课件：降尿酸治疗新选择.ppt

降尿酸治疗新选择,定义,痛风是人体内嘌呤类物质的新陈代谢发生紊乱，尿酸的合成增加或排出减少，造成高尿酸血症，血尿酸浓度过高时，尿酸以钠盐的形式沉积在关节、软骨和肾脏中，引起组织异物炎性反应，即痛风 。,2,痛风的发病特点,痛风可发生于任何年龄，以40岁以上中年人居多 男女之比为20：1 40岁+中老年男性（95%） 女性绝经期后 家族史,疼痛,时间,痛风的诊断,无症状高尿酸血症,无痛间歇期,疼痛间歇期,急性痛风发作,痛风的演进,结晶沉积,慢性炎症,痛风发作的持续时间和严重程度可以不同 痛风间歇期慢性疼痛可能持续 间歇期结晶沉积和慢性炎症可能持续,Edwards NL. Gout. A. Clinical features. In: Klippel JH, Stone JH, Crofford LJ, White PH, eds. Primer on the Rheumatic Diseases.13th ed. New York, NY: Springer Science+Business Media, LLC; 2008:241-249.,痛风的演进过程： 间歇期结晶沉积与慢性炎症持续存在,痛风的临床表现,痛风患者常伴有冠心病、脑血管和高血压等疾病 约25的痛风患者死于心脏和血管意外,痛风发病机制,尿酸生成过多,尿酸排泄障碍,外源性嘌呤,内源性嘌呤,肾衰,肾小管,尿酸,加入血清尿酸,无症状高尿酸血症期,很多病人在首次痛风发作前很多年就会出现血尿酸水平增高，但无症状 尿酸在血清中的溶解度为7mg/dl 尿酸水平越高，痛风发作的危险越大 有些病人痛风发作时血尿酸水平却“正常” 还有病人虽然血尿酸水平很高，但从未发作过痛风 约5%-12%高尿酸血症病人出现痛风症状,血尿酸水平与痛风发病率的关系,最常见的首发症状 痛风第一次发作通常在40岁左右 诱因：受寒、劳累、酗酒、高嘌呤饮食、感染、创伤等,急性痛风性关节炎,急性痛风性关节炎典型发病特点,第一趾跖关节：最易受累部位 跗跖关节 足跟 踝关节 膝关节 肘关节 腕关节 指关节,急性痛风性关节炎常发痛风的关节,痛风发作通常会持续数天 大多自限性，可自行缓解 多数病人以后再次反复发作,急性痛风性关节炎发作持续时间,急性发作处理原则,尽最大可能、快速、高效控制发作,药物越早治疗效果越好,正在进行的降尿酸治疗不应中断,加强患者健康教育，开始自我治疗,降尿酸治疗才有望“根治”痛风,不用药物等待其自限以及局部外用NSAIDs不足取,在发作24小时内开始，秋水仙碱初始治疗应争取在36小时以内,即急性发作时继续已有的降尿酸药物，不要停止降尿酸治疗,指导患者自我治疗，以免丧失最佳治疗时机和最好疗效,最为重要的是明确痛风发作的根本原因是体内尿酸过多,治疗,急性发作的治疗,选择NSAIDs无需考虑哪一种更有效 -FDA批准的萘普生、吲哚美辛和舒林酸以及其他NSAIDs都有效,关键是尽快治疗，足量药物和适当疗程（7-10d） -如大剂量塞来昔布（开始800mg，第1天再加400mg，接下来400 mg，每日2次，持续1周）,依托考昔有循证医学证据,初始一次剂量1.2 mg 或1.0mg,1小时后单次附加0.6mg或0.5mg,12小时后继续使用（最大0.5mg，每日3次）,强调服药12小时后，因此时血浆秋水仙碱药物浓度已显著下降,疗程7-10天,可采用口服、肌注、静脉或关节内注射,方法1：口服泼尼松开始0.5mg/kg，用5-10天，停药,方法2：开始0.5mg/kg，用2-5天，在7-10天内逐渐减量并停药,急性发作的治疗-单药治疗,14,三类药物指南无优先推荐，根据患者偏好、以前治疗反应、合并症综合考虑,急性发作的治疗-联合治疗,急性发作的新药治疗,IL-1阻断剂 TNF-阻断剂 ACTH类似物,适于NSAIDs、秋水仙碱或激素无效的难治性急性痛风或者有使用NSAIDs和秋水仙碱的禁忌,1.Ghosh P, etal. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013;65(8):1381-4. 2.Schlesinger N, et al. Ann Rheum Dis. 2011;70(7):1264-71 3.Lyseng-Williamson KA. BioDrugs. 2013;27(4):401-6. 4.Terkeltaub RA, et al. Arthritis Res Ther. 2013;15(1):R25.,急性发作的新药治疗- IL-1阻断剂,利纳西普4（rilonacept）,1.Tausche AK, et al. Ann Rheum Dis. 2004;63(10):1351-2. 2. LaDuca JR, et al. Dermatol Clin. 2001;19(4):617-35. 3. Perez-Ruiz F, et al. Joint Bone Spine. 2013;80(3):236-7.,急性发作的新药治疗,痛风发作间歇期,6个月2年（510年） 此期通常无明显症状，仅表现为血尿酸水平增高,痛风发作间歇期特点,如间歇期不降低血尿酸浓度至5-6mg/dl，随着时间的推移，痛风发作会愈加频繁，且持续时间更长，症状更重。,第一次发作与二次发作的间隔,痛风石形成（慢性痛风性关节炎）,如果痛风不进行治疗，将会失去行动能力 现在大多数病人因早期的诊断和治疗而幸免于此 多关节受累，发作频繁，间歇期缩短，疼痛日见加剧 对软骨、骨和周围组织造成破坏 长期或经常关节痛,约半数病人在发病中会形成一种坚硬如石的结节，称为痛风石（黄白色赘生物，又名痛风结节） 关节周围、耳轮 是本期最常见的特征性改变 是尿酸盐结晶沉积于软组织引起慢性炎症及纤维组织增生 关节畸形：炎症反复发作，尿酸盐在关节内沉积造成。,痛风石形成特点,痛风石部位,好发于耳轮,其次手指，足趾等关节,严重病人可出现骨质破坏和畸形,间歇期和慢性期的治疗,苯溴马隆（benzbromarone） 促尿酸排泄药：抑制肾小管重吸收，增加尿酸排泄，用于尿酸排泄减少型，对别嘌醇过敏或疗效不佳者。肾功能异常影响其疗效。慎用于尿路结石或慢性尿酸盐肾病的患者，急性尿酸性肾病禁用。用药数周内应碱化尿液并保持尿量 初始剂量25mg/d，渐增至50-100mg每日1次 可用于轻、中度肾功能不全，不良反应较少，包括胃肠道症状如腹泻、皮疹、肾绞痛、粒细胞减少等，罕见严重的肝毒性作用,氯沙坦 阻断尿酸重吸收的阴离子交换途径，从而阻断尿酸在近曲小管的重吸收比例达40，促进尿酸排泄增加，对伴有高尿酸血症的高血压患者的治疗具有重要的作用。 非诺贝特 临床上常用的调脂药物，它可以促进尿酸排泄和降低血尿酸，可用于伴有高尿酸血症的高脂血症（甘油三酯）患者的治疗。,间歇期和慢性期的治疗,尿酸酶 人体内缺乏尿酸氧化酶，不能将嘌呤代谢产生的尿酸氧化分解为极易溶于水的尿囊素随尿排出体外。 目前主要有重组黄曲霉菌氧化酶、聚乙二醇(PEG)化重组尿酸氧化酶。具有快速、强大的降尿酸作用，主要用于重度高尿酸血症、难治性痛风、有痛风石并可能逐渐溶解的患者。,间歇期和慢性期的治疗,间歇期和慢性期的治疗,尿酸酶因降尿酸作用快，易诱发痛风急性发作，这类药具抗原性，易引起超敏反应和耐药。 Savient制药公司开发的生物制剂普瑞凯希（pegloticase, Krystexxa）是一种聚乙二醇化重组尿酸酶降尿酸药物，美国FDA已受理该药的新药申请。 给药途径为静脉注射，有效剂量为每2周静脉注射8mg，最常见的不良反应为输液反应。,间歇期和慢性期的治疗,药用炭（爱西特）：是一种微颗粒化的活性炭，口服后可通过吸附肠道内的非蛋白氮及尿酸，从肠道排出，药物不吸收入血，对肝肾无毒性，安全性好，可辅助用于肾功能不全者； IL-1受体抑制剂：IL-1受体抑制剂是一类新的抗急性痛风的药物； IL-6受体抑制剂：IL-6受体抑制剂是一类新的抗急性炎症的生物制剂。,高尿酸血症与痛风的关系,痛风可并发肾脏病变，重者可出现肾功能受损、关节破坏，也常伴发代谢综合征如高血压、高血脂、糖尿病、以及心血管疾病,高尿酸血症是痛风发病的最重要生化基础,30,高尿酸血症的潜在风险,*Multifarious Articles,高尿酸,糖尿病 一项持续10年针对4536例患者的研究发现，25%的糖尿病是由于高尿酸导致,代谢综合征 72.9%的男性HUA患者同时具有一个以上代谢综合征因素，支持将HUA纳入代谢综合征(P0.05),高血压 Framingham研究表明，血尿酸(SUA)每增加77mol/L，发生高血压的危险比为1.17(P=0.02),脑卒中 HUA是脑卒中独立危险因素，并加重患者预后不良,冠心病 HUA是冠心病的独立危险因素，加重冠心病不良预后,心肌梗死 HUA是心梗的风险因素，SUA 381mol/L，患者死亡率风险比为1.87(P0.05),肾脏损害 HUA明显增加终末肾病的风险，男SUA7mg/dL，女6mg/dL时，终末肾病发生危险：男性增加4倍；女性增加9倍,31,高尿酸血症与肾功能的关系,全国流行病学调查发现 高尿酸血症是CKD的重要危险因素（OR值9.30）,Zhang L, Wang F, Wang L, et al. lancet, 2012, 379(9818): 815-822,入选49295例无心血管疾病的患者，发现血尿酸越高，CKD发生风险越大 血尿酸男性7.1mg/dL与5.4mg/dL相比，女性5.5mg/dL与3.8mg/dL相比，发生CKD的风险比均增加4.67倍（P0.0001）,32,高尿酸血症是CKD的危险因素,Nephrol Dial Transplant (2010) 25: 35933599,入选267例痛风患者，发现降尿酸治疗能够有效改善患者内生肌酐清除率和血清肌酐。,33,降低血尿酸水平改善痛风患者肾功能,Journal of Rheumatic Diseases.2011:18(1):26-31,高尿酸血症，肾病的隐形杀手,34,高尿酸血症引起肾脏损伤的机制,Kang DH, et al J Am Soc Nephrol ,2002,13:2888-2897. Mazzal M, et al. Hypertension, 2001, 38:1101-1106 .,35,痛风、肾功能损害只是HUA危害的冰山一角,HUA与多个靶器官的损害密切相关,36,商品名：瑞扬 通用名：非布司他(Febuxostat) 化学式：C16H16N2O3S 适应症：高尿酸血症和痛风患者的长期治疗。 作用特点：非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂,规格：40mg*10片/盒 用法用量：推荐起始剂量40mg，每日一次，2周后血尿酸水平仍不低于360mol/L，建议剂量增至80mg，每日一次。,新型降尿酸药-非布司他（瑞扬）,非布司他-选择性抑制作用,37,非布司他,疗效显著，优于别嘌呤醇,38,不同于别嘌呤醇的非嘌呤类XOR酶抑制剂,非布司他：针对双位点，作用更强劲,还原型XO,钼蝶呤中心自氧化,氧化型XO,(-),别嘌醇,(-),(-),非布司他,同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO) 高效抑制，具有强力降低尿酸的作用； 小剂量即可发挥较高活性，相对安全。,100-300mg,40-80mg,临床试验,39,The urate-lowering efficacy and safety of febuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout: the CONFIRMS trial,Michael A Becker.Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R63,参与机构： 美国324家医疗机构,试验设计： 为期6个月的多中心，随机，双盲对照试验，对比非布司他和别嘌呤醇有效性和安全性。 最终入组2269例病例，非布司他40mg组757例，80mg组756例，别嘌醇200/300mg组756例。,入组病人情况,40,中度肾功能损伤： eCLcr 30-59 ml/min 轻度肾功能损伤： eCLcr 60-89 ml/min 心血管疾病包含高血压,疗效对比,41,最终拜访血尿酸水平小于6.0 mg/dL(360 mol /L)的病例数以及比例,非布司他用于轻中度肾功能不全的患者,42,轻中度肾功能损伤以及正常的患者6个月后最终拜访血尿酸水平达到6.0 mg/dL(360 mol /L)的病例数以及比例,非布司他对65岁老年患者的疗效优于别嘌醇,43,43,aP 0.001相对于别嘌醇组 bP 0.001相对于非布司他40mg组 cp 0.027相对于别嘌醇组。,6个月的随机、双盲、对照研究，入选的2269例受试者，三组分别每天给药非布司他80 mg或非布司他40 mg或别嘌醇200/300mg一次，例数比为1：1：1。结果表明：在374例老年患者中， 非布司他80 mg或40 mg的疗效均优于别嘌醇组。,13.Jackson RL, et al. BMC Geriatr. 2012 Mar 21;12:11.,非布司他对肝肾功能影响较小，对于有痛风石患者 长期服用，可有效溶解痛风石,44,膝关节双能CT图 A:横向 B:径向,绿色部分为痛风石,2019/3/14,别嘌呤醇不能耐受痛风患者首选 轻中度肾功能不良患者首选 降尿酸疗效优于别嘌呤醇的治疗选择,2019/3/14,45,2019/3/14,谢 谢,