课件：肝切除术后伴高危因素联合索拉非尼治疗肝癌(中文图).ppt

,肝切除术后伴高危复发因素 联合索拉非尼治疗肝细胞癌,内容,肝癌切除术伴高危复发因素联合索拉非尼的必要性 肝癌切除术伴高危复发因素联合索拉非尼进入PAP的条件,肉眼观肿瘤切除干净，无明确残留 肿瘤有高危复发因素，术后可能发 生早期复发,肝癌切除术伴高危复发因素切除术的定义,姑息性手术减瘤手术,术后早期复发的影响因素,肿瘤个数（3个） 肿瘤大小（5cm） 分化程度 （、级别） 脉管侵犯（肉眼及镜下癌栓） AFP浓度 肿瘤破裂 手术方式（解剖性or非解剖性） 切缘距离（ 1cm）,肿瘤细胞残留可能为主要原因,BCLC分期,消融术,0期 PST 0, ChildPugh A级,极早期（0） 1 HCC 2cm 原位癌,早期 (A) 1个 HCC或3个结节 3cm，PST 0,晚期 (C) 门脉侵犯，N1, M1, PST 12,终末期 (D),肝移植,TACE,手术切除,根治疗法,姑息疗法,相关疾病,有,无,3 个结节 3cm,升高,正常,1个 HCC,门脉压力/ 胆红素,D期 PST 2, ChildPugh C级,HCC,中期 (B) 多结节，PST 0,AC期 PST 02, ChildPugh AB级,手术切除在肝癌治疗中的实际应用,多吉美,超指南手术在肝癌临床治疗中普遍应用,中晚期患者选择接受手术的比例,A期,B期,D期,我国中晚期肝癌患者多见,C期,比例（%）,BCLC分期,62.32%,33.61%,20.83%,中国肝癌特征和治疗现状调查,判别证据的主体不同 医生的技术水平不同 患者的需求不同,原因分析,我国国情不能照搬使用BCLC分期,我院BCLC分期B、C期患者手术切除结果,n=551，平均随访27.8月 1，3，5年OS: 69.9%，41.2%，30.5% 1，3，5年DFS: 48.2%，30.3%，24.0%,Surgical resection for advanced hepatocellular carcinoma according to Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staging Yang T,et al. J Cancer Res Clin Oncol 2012;138:1121-9,台湾长庚医院B、C患者手术切除结果,n=478，平均随访25.9个月 1，3，5年OS: 74.6% ，51.8%，40.7% 1，3，5年DFS: 46.3%，32.2%，26.0%,Chang WT ,et al. Hepatic resection can provide long-term survival of patients with nonearly-stage hepatocellular carcinoma: Extending the Indication for resection? Surgery.2012; 152:809-20,术后伴高危复发因素多为早期复发,我院资料 Stage B+C（n=551)， 平均随访27.8月 373例复发（73.0%），平均复发时间10.5个月 台湾长庚医院资料 Stage B+C（n=478)， 平均随访25.9个月 331例复发（69.2%）， 平均复发时间6个月,BCLC分期C期患者不同治疗手段结果,早期肝癌术后生存情况（ EHBH, n=2367,5cm）,术后5年复发率80% 早期复发：术后2年内 占2/3；肿瘤细胞残存 晚期复发：术后2年以上 肝炎病毒活动，肿瘤再发,术后复发仍是影响肝癌治疗效果的最大问题,早期复发 晚期复发,分子病理学研究,早期复发癌多为单克隆起源, 肿瘤转移; 晚期复发癌为常 为多克隆起源, 新生肿瘤可能。,哪些原因是造成复发率高？,肝癌非根治性手术存在隐忧术后复发率高,5. Buczkowski A K,et al. J Gastrointest Surg.2006;10(3):379-386. 6. Bong-Wan Kim,et al.World J Gastroenterol.2006;12(1): 99-104 7. NOBUOKA et al.ONCOLOGY REPORTS.2010;24(2):521-528.,1.Ronnie Tung-Ping Poon,et al.ANNALS OF SURGERY.2000;231(4):544-551. 2.Xin L,et al.Chinese Medical Sciences Journal.2008;30(4):415-420. 3. Kang Kook Choi,et al.Journal of Gastroenterology and Hepatology.2011;26(11):16461651. 4. Chao-Wei Lee,et al. ASIAN JOURNAL OF SURGERY.2011;34(2):53-62.,AFP异常,肿瘤数目 3,合并脉管 癌栓和/或 胆管癌栓,肝肿瘤 破裂,切缘 （+）,DSA造影 残存病灶,淋巴结 转移,生存期短,上述一系列问题导致姑息术后患者复发率高，生存期短,复发率高,切除术后伴高危复发因素抗复发治疗至关重要 多学科联合有助于提高治疗效果,目前根治性切除术后预防复发的措施,术前TACE 术后TACE 系统化疗 免疫调节 干扰素,效 果,？,肝癌的分子靶向治疗,索拉非尼,既往随机对照研究表明索拉非尼 在一定程度上延 长晚期肝癌病人 的生存时间，但 对肝癌术后抗复 发方面的作用尚待进一步证实,索拉非尼 中位OS: 10.7月,(周),安慰剂 中位OS: 7.9月,0,80,8,16,24,32,40,48,56,64,72,700,SHARP研究,风险比HR: 0.69 (95% CI: 0.55, 0.87) p=0.00058,生存率,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,(天),0,100,200,300,400,500,600,Oriental研究,索拉非尼 中位OS: 6.5月,安慰剂 中位OS: 4.2月,风险比 HR: 0.68 95% CI: 0.50-0.93 P=0.014,索拉非尼治疗晚期HCC的III期临床研究13,14,Llovet et al. NEJM 2008;359:378-390 Ann-Lii Cheng, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.,生存率,索拉非尼显著延长HCC患者总生存时间,索拉非尼治疗HCC临床获益显著,Llovet JM, et al. Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2008;359:37890. Cheng A-L, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacifi c region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009,10:25-34.,晚期HCC的标准治疗索拉非尼,多个国际性权威指南推荐索拉非尼为晚期HCC标准治疗,索拉非尼可作为晚期HCC患者的标准用药,推荐索拉非尼为不能手术和晚期HCC患者的标准治疗首选,推荐索拉非尼为BCLC C期HCC患者的标准治疗,索拉非尼是第一个被证实可改善晚期HCC患者生存的药物,亚太地区肝脏学会,手术切除、TACE、分子靶向药物等多手段联合已成为中晚期肝癌的重要治疗策略,病 例 2,治疗经过,2010年7月6日，行TACE治疗 2010年7月10日开始口服Sorafenib 此后一直未行其它治疗，肝内病灶稳定 14月后复查肝内病灶仍稳定，但右肺出现一直径1cm转移灶 总生存2年,治疗前CT表现,病 例 2,治疗10个月后CT表现,TACE+索拉非尼,治疗15个月后的CT表现,TACE+索拉非尼,病 例 3,术后3月双肺多发转移，肝内无明显病灶 服Sorafenib1月后，肺内病灶缩小、减少 目前仍在随访中,一月后,病 例 3,Xie B, et al.Dig Dis Sci.2012;57(5):1122-9.,一月后,抗复发治疗仍是目前肝癌治疗中的研究热点,PAP计划,探索姑息手术后早期应用索拉非尼 能否延缓肿瘤复发、提高生存率,理论依据： HCC术后复发机制,肿瘤的复发转移就像是种子播种于土壤 种子即残余肿瘤细胞，而肿瘤复发转移的器官/组织为土壤,Isaiah J. Fidler, et al . Nature Reviews Cancer.2003; 3:453-8.,姑息术仅能处理部分局部问题，却无法针对残余的“种子” 和“土壤”发挥作用,索拉非尼可弥补姑息性切除术的不足,索拉非尼,Li Liu, et al. Cancer Res. 2006;66:11851-58 .,抑制血管生成 VEGF PDGF,抑制肿瘤细胞增殖 （抑制种子生长）,处理残余肿瘤细胞 微小病灶 循环肿瘤细胞,抑制肿瘤血管生成 （使土壤贫瘠）,索拉非尼的双重抗肿瘤作用,HCC术后复发机制 肿瘤细胞增殖,研究发现肝癌部分切除后，再生肝脏中肝细胞生长因子 HGF、转化生长因子TGF-等表 达显著升高1 HGF、TGF-可激活残存肝癌细胞内Raf-MEK-ERK信 号通路导致细胞增殖 这是肿瘤细胞增殖的关键通路,1.Feng YX, et al.Hepatology.2011;53(2):483-92.,HCC术后复发机制 肿瘤血管生成,血管内皮生长因子VEGF、PDGF等可促 进肿瘤血管生成 高VEGF 水平与HCC疾病进展及不良预后相关 高基线血清VEGF 水平与较短的复发时间 DFS, 及OS呈相关性1 这是肿瘤血管生成的关键通路,1.World J Gastroenterol.2005;11(11):1705-8.,HGF,血管内皮细胞,肿瘤细胞,Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099109,索拉非尼：同时靶向抑制肿瘤细胞增殖及血管生成,索拉非尼抑制小鼠肝癌切除术后复发及转移,索拉非尼减少术后复发率： 索拉非尼组复发率低于对照组， 复发时间长于对照组,Feng YX, et al.Hepatology.2011;53(2):483-92.,索拉非尼显著抑制术后转移： 对照组术后转移率大于治疗组,腹部转移率,复发率,随访2年,n=30,一项双臂开放对照期研究： 索拉非尼对肝癌切除术后早期复发的作用,试验设计,入组标准： 分化不良单个肿瘤 微血管侵润卫星灶,对照组 （n=16）,对照组：75%患者合并乙肝，31%患者合并丙肝， 25%患者组织学分级3级，44%患者存在微血管侵润，75%患者存在卫星灶 索拉非尼组：71%患者合并乙肝，21%患者合并丙肝，21%患者组织学分级3级，79%患者存在微血管侵润，79%患者存在卫星灶 终点指标：无复发生存期；入组患者每2月评估一次疗效,The impact of sorafenib on early recurrence of HCC after hepatic surgery,索拉非尼组 （n=14）,手术后30天内,索拉非尼 400mg QD,终点指标： 无复发生存期,索拉非尼降低肝癌患者术后复发率,The impact of sorafenib on early recurrence of HCC after hepatic surgery,两组无复发生存时间对数秩检验显示： 索拉非尼组无复发累积生存率显著高于对照组,累积生存率,索拉非尼提高肝癌患者术后生存期,The impact of sorafenib on early recurrence of HCC after hepatic surgery,索拉非尼组患者复发率大幅降低,索拉非尼组患者生存率大幅上升,复发率 %,累积无复发生存率 %,索拉非尼有效抑制复发与转移,肝癌,肝再生,ERK信号过度激活,索拉非尼,抑制复发、转移,Feng YX, et al.Hepatology.2011;53(2):483-92.,索拉非尼双重作用：弥补姑息性切除术的不足,Xie B, et al.Dig Dis Sci.2012;57(5):1122-9.,小 结,非根治性（姑息）手术有一定疗效 肿瘤细胞残存导致术后早期复发率高 索拉非尼可抑制肝癌细胞增殖及新生血管生成 临床上治疗肝细胞癌已显示出良好效果 动物实验及临床