课件：肿瘤化疗专升本课件-简化.ppt

恶性肿瘤的化学治疗,中山大学肿瘤医院内科 梁 颖,肿瘤化疗发展的成绩,A. 若干不治之症变为可治之症： 淋巴瘤、睾丸癌、急性淋巴细胞白血病、绒癌等,B.常见实体癌姑息化疗疗效仍不满意，但已有进步 乳腺癌、 非小细胞肺癌、胃癌、肠癌、鼻咽癌等,C.辅助化疗降低复发率，改善疗效 乳腺癌、大肠癌、NSCLC、骨肉瘤等,D. 新辅助化疗提高切除率，减少伤残 乳腺癌、直肠癌、喉癌等,50年来肿瘤化学治疗 不断进步的启示 不应持悲观、无所作为的消极态度,概 念,肿瘤化学治疗 应用抗癌药物杀伤肿瘤细胞，是一种全身性的治疗手段 与适于局限性肿瘤的肿瘤外科学和放射治疗学有本质的不同，是肿瘤综合治疗重要手段之一,人 肿瘤 药物之间的关系,肿 瘤 化 疗 总 论,肿瘤化疗的发展史 抗肿瘤药物的分类和作用机制 抗肿瘤药物的不良反应 肿瘤细胞周期动力学 肿瘤化学治疗的临床应用,化 疗 发 展 史,50年代 合成CTX及5-Fu 有效抗肿瘤药物的合成 第二个里程碑,60年代 肿瘤细胞动力学 药代动力学 大部分目前所用的抗癌药已发现 急淋、HD、睾丸癌等可化疗治愈,20世纪40年代 氮芥治疗淋巴瘤 近代肿瘤化疗的开端,70年代 DDP和ADM进入临床 肿瘤内科学形成；化疗方案日趋成熟 第三个里程碑,80年代 生物反应修饰剂；抗药性的探索； 5%肿瘤患者可治愈,90年代 新抗癌药进入临床；多药耐药基因发现； 生物治疗；基因治疗；疗效进一步提高,化 疗 发 展 史,抗肿瘤药物的分类和作用机制,烷化剂 抗代谢药 抗生素类 抗微管蛋白抑制剂 拓扑异构酶抑制剂 激素类 分子靶点类,氮芥类：氮芥、环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥（瘤可宁），苯丙氨酸氮芥（美法兰） 亚硝脲类：CCNU，BCNU，Me-CCNU 烷基磺酸钠：马利兰 三嗪类：氮烯咪胺 乙烯亚胺类：噻替派 金属盐类：顺铂，卡铂，草酸铂,1 烷 化 剂,l 机制：释放活泼烷化基团， 通过烷化作用与DNA分子形成交叉联接， 或在DNA分子和蛋白质间形成交联， 细胞死亡,1 烷 化 剂,l 种类：环磷酰胺（CTX）、氮芥、亚硝脲类、顺铂（DDP）、 卡铂、草酸铂 l 机制：释放活泼烷化基团，通过烷化作用与DNA分子形成交叉 联接，或在DNA分子和蛋白质间形成交联，细胞死亡,烷 化 剂,周期非特异性（对增殖和非增殖细胞都有很强的毒性）， 作用强，浓度依赖性 毒性：主要骨髓抑制、迟发性毒性不育、致癌、肾毒性、呕吐 适应症：淋巴瘤、肺癌、多发性骨髓瘤、肉瘤,叶酸拮抗剂：甲氨蝶呤 嘧啶类： 5-氟脲嘧啶，卡培他滨 胞苷类：阿糖胞苷，吉西他滨 ，氟达拉滨 嘌呤类：6-巯基嘌呤,2 抗代谢类,种类,2 抗代谢类,作用机制 - 化学结构与正常代谢物相似，竞争抑制核酸 代谢的主要酶，取代DNA或RNA合成所需的 前体物质，从而影响DNA合成 - 主要干扰核酸的合成， S期细胞作用最大周期 特异性，对非增殖细胞作用很小 - 剂量提高曲线变平，对干细胞无作用，骨髓抑制短而轻, 种 类：氨甲喋呤（MTX）、氟脲嘧啶（5Fu） 阿糖胞苷（Ara-C）、羟基脲（HU） 吉西他滨（GEM)、氟达拉滨（Fludarabin） 机 制：干扰核酸代谢而影响DNA合成 MTX 二氢叶酸还原酶（DHFR） 5Fu 胸苷酸合成酶 ( TS ) HU 核苷酸还原酶 Ara-C 抑制DNA多聚酶 周期特异性（S期）,作用较弱, 时间依赖性 毒 性：主要粘膜炎 适应症：血液肿瘤、消化道肿瘤,抗代谢类,3 抗 肿 瘤 抗 生 素,l种 类：阿霉素（ADM）、柔红霉素、表阿霉素、 博莱霉素（BLM）、更生霉素（Act-D）、 丝裂霉素（MMC） l机 制：蒽环类：嵌入DNA相邻碱基，影响模板功能，抑 制RNA 的生成,抗 肿 瘤 抗 生 素,l 种 类：阿霉素（ADM）、柔红霉素、表阿霉素、 博莱霉素（BLM）、更生霉素（Act-D）、 丝裂霉素（MMC） l 机 制：蒽环类：嵌入DNA相邻碱基，影响模板功能， 抑制RNA 的生成 BLM： 直接使DNA单链断裂 MMC： 与DNA交叉联结 l 周期非特异性，抗瘤谱广 l 毒 性：蒽环类心脏毒性，BLM肺纤维化，骨髓抑制 l 适应症：淋巴瘤、乳癌、胃癌、白血病,抗肿瘤药物的分类和作用机制,烷化剂 抗代谢药 抗生素类 抗微管蛋白抑制剂,微管蛋白抑制剂作用机理,干扰微管蛋白合成: 长春碱类 干扰微管蛋白解聚: 紫杉类,使有丝分裂停止,微管蛋白抑制剂,长春花碱类,抗有丝分裂与微管蛋白结合，阻止微管聚合和形成， 细胞分裂停止在中期，干扰细胞增殖 包括：长春花碱，长春新碱，长春酰胺、失碳长春花碱 常见毒性：神经毒性和骨髓毒性,紫杉类：,抗有丝分裂促进微管双聚体的装配并阻止其去多聚化， 抑制有丝分裂时纺锤体形成 包括：紫杉醇，紫杉特尔（泰素帝） 常见毒性：过敏、骨髓抑制，神经毒性、脱发等,抗肿瘤药物的分类和作用机制,烷化剂 抗代谢药 抗生素类 抗微管蛋白抑制剂 拓扑异构酶抑制剂,抗肿瘤药物拓扑异构酶抑制剂,拓扑异构酶I 抑制剂,包括：喜树碱类如CPT-11，Topotecan 作用机制：干扰DNA复制 副作用：恶心、呕吐、骨髓抑制、严重腹泻等 适应症：肠癌、小细胞肺癌、卵巢癌,拓扑异构酶II抑制剂,包括：鬼臼类如VP16，VM26 作用机制：干扰DNA复制 毒性：骨髓抑制 适应症：睾丸肿瘤、小细胞肺癌、非霍奇金氏淋巴瘤,抗肿瘤药物的分类和作用机制,烷化剂 抗代谢药 抗生素类 抗微管蛋白抑制剂 拓扑异构酶抑制剂 激素类,抗肿瘤药物激素类,雌激素、孕激素和雄激素等与细胞内相应受体结合，促进某些激素依赖性肿瘤细胞乳腺癌、前列腺癌生长 激素类抗肿瘤药物如： 雌激素受体抑制剂： 三苯氧胺 芳香化酶抑制剂：来曲唑 LH-RH类似物：抑制FSH和LH，负反馈使卵巢功能衰 竭，人工绝经，诺雷德,抗肿瘤药物的分类和作用机制,烷化剂 抗代谢药 抗生素类 抗微管蛋白抑制剂 拓扑异构酶抑制剂 激素类 分子靶点类,抗肿瘤药物分子靶点类,癌症发生、发展过程中关键作用的靶点： 细胞膜分化相关抗原（CD20、CD22、CD52、CD117） 表皮生长因子（EGF)及其受体（EGFR) 血管内皮生长因子及其受体 法尼基转移酶 目前临床广泛应用的分子靶点药物： 美罗华、易瑞沙、Erlotinib、C225、AVSTIN、Hercepin等,目前临床广泛应用的分子靶点药物,美罗华：CD20表达的滤泡性非霍奇金氏淋巴瘤 ， 弥漫大B细胞性淋巴瘤 赫赛汀：HER2过表达的乳腺癌 格列卫：慢粒白血病（BCR/ABL)， 胃肠间质瘤(C-kit) 易瑞沙：EGFR TKI，非小细胞肺癌 Erlotinib：EGFR TKI，非小细胞肺癌 C225： EGFR 抗体， 头颈癌，肠癌 AVASTIN ：VEGF抗体 ，肠癌，乳腺癌，肺癌,九十年代以后新药,Paclitaxel(Taxol)， 紫杉醇 Docetaxel(Taxotere) ，多西紫杉醇，泰素帝 Gemcitabine(Gemzar)，吉西他滨 Vinorelbine(Navelbine)，失碳长春花碱 CPT-11， 依立替康 Topotecan ，拓扑替康,肿 瘤 化 疗 总 论,肿瘤化疗的发展史 抗肿瘤药物的分类和作用机制 抗肿瘤药物的不良反应 肿瘤细胞周期动力学 肿瘤化学治疗的临床应用,抗肿瘤药物毒副作用,近期,化疗药物的不良反应及防治,骨髓抑制 血WBC的下降：感染（抗菌治疗和G-CSF的应用） 血RBC的下降：贫血（输注RBC和Epo的应用） 血小板下降：出血（输注血小板和Tpo的应用）,BLM，L-ASP,化疗药物的不良反应及防治,胃肠反应 1. 恶心呕吐 ： 急性 延迟性 先期性 顺铂，阿霉素,预防及处理：化疗前给予5-HT3受体抑制剂 皮质激素 非药物治疗,化疗药物的不良反应及防治,胃肠反应 2. 腹泻与便秘 -Fu、MTX、CPT11,处理：止泻剂、缓泻剂 对症支持、纠正水电解质紊乱，易蒙停 预防感染,化疗药物的不良反应及防治,胃肠反应 3. 粘膜炎 抗代谢类药(MTX、5-Fu、Ara-C）， 抗生素类（ADM、ACTD、MMC）， 植物碱类（VCR、VDS、VP-16）及大剂量烷化药,预防：保持口腔卫生和营养 处理：清洁（生理盐水、碳酸氢钠） 润滑（水或油性润滑剂） 镇痛（粘膜覆盖剂、抗酸剂、利多卡因等） 继发感染者抗炎治疗,化疗药物的不良反应及防治,肝脏毒性 大剂量MTX、CTX、亚硝脲类、长春碱类等 多以ALT升高为主，可逆,处理：停药、调整药物及剂量 保肝对症支持治疗 定期查肝功能,化疗药物的不良反应及防治,肾及膀胱毒性 DDP、MTX、CTX、IFO,预防： 全面评价，选择合适药物 处理： DDP 水化、利尿 大剂量MTX 予CF解救 IFO mesna预防膀胱出血,化疗药物的不良反应及防治,心脏毒性 蒽环类（ADM 、柔红霉素DNR），赫赛汀，紫杉醇 ADM单药累积量450mg/m2 ,联合用药累积量550mg/m2 气促、心悸、心律紊乱或充血性心衰,处理：调整化疗方案、停药 对症治疗 检测心功能，心脏彩超，心电图检查,化疗药物的不良反应及防治,肺毒性 BLM、MTX、BCNU、CTX，易瑞沙 弥漫性肺间质浸润和片状浸润、肺纤维化,预防：控制药物总剂量 BLM300mg 密切观察、X线、肺功能检查 处理：及时停药 皮质激素、抗感染、对症支持,化疗药物的不良反应及防治,神经毒性 长春碱类、紫杉醇，DDP、草酸铂,处理：密切观察、及时调整药物剂量 及时停药 草酸铂避免冷接触,化疗药物的不良反应及防治,过敏反应 L-ASP、BLM、TAXOL 型变态反应，给药后一小时内发生。 荨麻疹、支气管痉挛、焦虑、心衰、休克,处理：用药前做皮试（ L-ASP） 预先给予皮质类激素，苯海拉明，西咪替丁（TAXOL） 备有急救设备(氧气、气管插管人工气囊、 苯海拉明 、 肾上腺素）,化疗药物的不良反应及防治,皮肤毒性 皮肤色素沉着 ACD、MTX、5-FU、BLM等 皮肤增厚、角化 BLM 手足综合征：希罗达,处理：避免日晒、摩擦，停药后可恢复,化疗药物的不良反应及防治,药物外渗 ADM、MMC、HN2、VCR等,预防： 注射点选择 （前臂近心侧静脉） 深静脉插管化疗,处理： 停止化疗 抽吸残留药物 相应的解毒药,硫代硫酸钠（ HN2） 局部止痛消炎（激素），冰敷或热敷， 抬高患肢， 理疗，外科治疗。,化疗药物的不良反应及防治,脱发 TAXOL、ADM、CTX,化疗药物的不良反应及防治,远期毒性 1. 性腺机能障碍 不育、闭经，发育迟缓 烷化剂（HN2、CTX、亚硝脲类、马利兰、马法兰等） 2. 第二肿瘤 停止治疗后2-10年，高峰在5年左右 烷化剂、亚硝脲类,处理 正确掌握化疗适应症，儿童避免过度治疗 避免不适当长期维持治疗 合理制定和选择化疗方案,肿 瘤 化 疗 总 论,肿瘤化疗的发展史 抗肿瘤药物的分类和作用机制 抗肿瘤药物的不良反应 肿瘤细胞周期动力学 肿瘤化学治疗的临床应用,细胞周期动力学,细胞增值周期,无增殖力细胞,G0（静止期细胞）,死亡,细胞经过生长和分裂而 完成增值的全过程,G1 DNA合成前期 S DNA合成期 G2 DNA合成后期 M 有丝分裂期,M,G1,S,G2,肿瘤生长动力学,非增殖群 增殖群,无增殖力细胞 生长部分,G0（静止期细胞）,增殖比率（GF）: 处于活跃增殖期细胞，占总体细胞的百分数,肿瘤细胞动力学,倍增时间(DT):肿瘤细胞总数或体积增加一倍所需时间,抗癌药物,按细胞周期分类： 1.细胞周期非特异性（CCNSA) 杀灭休眠期和增殖期细胞 2.细胞周期特异性 （CCSA) 杀灭增殖细胞比静止期细胞多 时相特异性，时相非特异性,肿 瘤 化 疗 总 论,肿瘤化疗的发展史 抗肿瘤药物的分类和作用机制 抗肿瘤药物的不良反应 肿瘤细胞周期动力学 肿瘤化学治疗的临床应用,肿瘤化学治疗的临床应用,确定治疗目的 用药的合理选择 加强支持治疗 克服抗药性,化学治疗的临床应用 （一）确定治疗目标 1. 根治性化疗（Curative chemotherapy）,适用于化疗可能治愈的肿瘤 选用公认的标准联合化疗方案 争取完全杀灭体内肿瘤细胞 足疗程，足剂量 不要随意延长化疗间隔 加强支持治疗，积极防治化疗合并症,化学治疗的临床应用 （一）确定治疗目标 1. 根治性化疗（Curative chemotherapy）,适用于化疗可能治愈的肿瘤 化疗敏感肿瘤：儿童急性白血病 淋巴瘤 何杰金氏病 睾丸癌 小细胞肺癌 绒癌 肾母细胞瘤,化学治疗的临床应用 （一）确定治疗目标 1. 根治性化疗（Curative chemotherapy）,适用于化疗可能治愈的肿瘤 选用公认的标准联合化疗方案 组方原则： 单药治疗有效 作用机制不同 作用时相不同 毒性反应不同 临床证实有效,化学治疗的临床应用 （一）确定治疗目标 1. 根治性化疗（Curative chemotherapy）,适用于化疗可能治愈的肿瘤 选用公认的标准联合化疗方案 争取完全杀灭体内肿瘤细胞,肿瘤细胞负荷,抗肿瘤药物的杀伤动力学,每次只能杀伤一定比例而不是一定数量的肿瘤细胞 (一级动力学，所以需要多程治疗才能杀灭肿瘤 临床上的完全缓解不等于治愈,化学治疗的临床应用 （一）确定治疗目标 1. 根治性化疗（Curative chemotherapy）,适用于化疗可能治愈的肿瘤 选用公认的标准联合化疗方案 争取完全杀灭体内肿瘤细胞 足疗程，足剂量 不要随意延长化疗间隔,化学治疗的临床应用 （一）确定治疗目标 1. 根治性化疗（Curative chemotherapy）,适用于化疗可能治愈的肿瘤 选用公认的标准联合化疗方案 争取完全杀灭体内肿瘤细胞 足疗程，足剂量 不要随意延长化疗间隔 积极防治化疗合并症近期、远期毒性,化学治疗的临床应用 （一）确定治疗目标 2. 辅助性化疗（adjuvant chemotherapy）,根治手术后用于消灭亚临床微小转移灶，是根治性治疗的一部分 不少实体肿瘤在局部治疗时，已有亚临床转移 II期乳腺癌10年内转移率达5080 骨肉瘤截肢后一年内肺转移率85,化学治疗的临床应用 （一）确定治疗目标 2. 辅助性化疗（adjuvant chemotherapy）,根治手术后用于消灭亚临床微小转移灶，是根治性治疗的一部分。 术后尽早开始化疗 应用标准方案 适于乳腺癌，结直肠癌，NSCLC、骨肉瘤等,Incidence of Colorectal Cancer U.S. 2003 N=152,000,Stage I 24%,Stage II 26%,Stage III 29%,Stage IV 22%,Eligible for Adjuvant Chemotherapy N=83,000 (55%),83,000 x3年x5%=12540,化学治疗的临床应用 （一）确定治疗目标 2. 辅助性化疗（adjuvant chemotherapy）,根治手术后用于消灭亚临床微小转移灶，是根治性治疗的一部分 术后尽早开始化疗 应用标准方案 适于乳腺癌，结直肠癌，非小细胞肺癌、成骨肉瘤，儿童实体瘤等 安全性,化学治疗的临床应用 （一）确定治疗目标 3. 新辅助性化疗（Neoadjuvant chemotherapy）,指在局部治疗（手术、放疗）前先用化疗，一般2 3疗程 目 的：（1） 化疗使局部肿瘤缩小，减少手术或放疗的范围，减少手 术损伤，使不可手术变成可手术 （2） 清除远处微小转移灶，改善预后 优 点： 1. 肿瘤脉管系统比较畅通 2 . 病人全身情况好，易耐受强烈化疗 3 . 肿瘤小，生长比率高，化疗比较敏感 4 . 使手术时肿瘤活力低，不易血行播散 5 . 可从切除标本中了解化疗的敏感性（ 60坏死有效） 适应症：头颈癌、乳腺癌、骨肉瘤、肛管癌、膀胱癌,化学治疗的临床应用 （一）确定治疗目标 4. 姑息性化疗（palliactive chemotherapy）,化疗不十分敏感肿瘤，晚期癌症病人 减轻症状，延长生存，提高生存质量 非根治性治疗，注意权衡化疗利弊，避免过分强烈的化疗 适于晚期非小细胞肺癌，胃癌，肝癌，结直肠癌，鼻咽癌，胰腺癌等多数实体肿瘤,化学治疗的临床应用 （一）确定治疗目标 5. 研究性化疗（Investigative Chemotherapy）,是指探索性的新药或新化疗方案的临床试验，是推动肿瘤化学治疗进步的必由之路 必须遵循： （1）符合公认的医疗道德准则，受试者同意， 伦理委员会批准 （2）严密、科学的试验设计（GCP，Good Clinical Practice）,肿瘤化学治疗的临床应用,确定治疗目的 用药的合理选择 加强支持治疗 克服抗药性,静脉注射：（滴注，连续静脉灌注）常用于全身化疗 口服；方便，可用年老病例 腔内化疗：恶性胸腹水，心包积液（顺铂、卡铂、丝裂霉素,氮芥); 双途径化疗 鞘内化疗：白血病，淋巴瘤 局部动脉内化疗；即介入治疗，治疗肝癌、头颈癌,用药的合理选择,