课件：肿瘤知识.ppt

肿瘤基础知识,目录,1、肿瘤学基本概念 2、肿瘤的发生、生长和扩散 3、肿瘤的分类及命名 4、肿瘤的细胞生物学基础 5、肿瘤的生物标志物 6、肿瘤的诊断 7、肿瘤的治疗及评估,人类认识癌症的历史,Carcino-（螃蟹样的） oma（肿瘤） 希波克拉底 古希腊,肿瘤学基本概念,肿瘤：在各种致瘤因素的作用下，机体细胞异常增生。肿瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能。 恶性肿瘤是一组疾病，其特征为异常细胞的失控生长，并由原发部位向其它部位播散，这种播散常无法控制，侵犯要害器官和引起衰竭，最后导致死亡。 癌症与心脑血管疾病和意外事故一起，构成当今世界所有国家三大死亡原因。,Rebecca Siegel, et al. CA Cancer J Clin, 2012;00:000000,Ten Leading Cancer Types for the Estimated New Cancer Cases and Deaths, by Sex, United States, 2010,Trends in Cancer Incidence and Mortality Rates by Sex, United States, 1975 to 2008.,Rebecca Siegel, et al. CA Cancer J Clin, 2012;00:000000,Trends in Incidence Rates for Selected Cancers by Sex, United States, 1975 to 2008.,Rebecca Siegel, et al. CA Cancer J Clin, 2012;00:000000,Trends in Death Rates Among Males for Selected Cancers, United States, 1930 to 2008,Rebecca Siegel, et al. CA Cancer J Clin, 2012;00:000000,Trends in Death Rates Among Females for Selected Cancers, United States, 1930 to 2008.,Rebecca Siegel, et al. CA Cancer J Clin, 2012;00:000000,肿瘤的发生,外因：环境致癌因素,离子辐射，包括X射线，r射线，紫外线等。,化学致癌因素,物理致癌因素,病毒和细菌,更多因素仍然在不断地被发现,多环芳烃，芳香氨与氨基偶氮染料，亚硝胺类，真菌毒素，烷化剂与酰化剂等。,RNA致瘤病毒，包括急性与慢性转化病毒； DNA致瘤病毒，如HPV，EBV与HBV等。,原癌基因被激活 抑癌基因被抑制,内因：分子遗传机制,肿瘤的发生及生长特点,细胞分裂 1248163264128256 1mg=106个肿瘤细胞 1g=109个肿瘤细胞1cm直径的肿块 10g=1010个肿瘤细胞 不同肿瘤的倍增时间差异很大，倍增时间越短发展越快 Burkitt 淋巴瘤 66h Ewing肉瘤 17天 小细胞肺癌 81天 肺腺癌 120天 结肠癌 96天,一、直接蔓延 肿瘤细胞连续的沿着组织间隙、淋巴管、血管或神经束衣侵袭，破坏邻近正常组织并继续生长。,肿瘤的扩散,二、转移（Metastasis）： 瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙他处而继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤的过程称为转移。,肿瘤的扩散,肿瘤的血道转移,肿瘤细胞增生和 血管生成,肿瘤的分类及命名,- 根据肿瘤的危害程度可分成两大类： 良性肿瘤：例如子宫肌瘤 恶性肿瘤：例如子宫内膜癌，宫颈癌。 - 根据组织来源分： 来源于上皮组织的恶性肿瘤叫“癌”，如：肺癌； 来源于间叶组织的恶性肿瘤叫“肉瘤”，如：骨肉瘤； 其他如：神经母细胞瘤、精原细胞瘤、白血病。 - 通常的“癌症”指所有恶性肿瘤，包括“癌”与“肉瘤”等。,肿瘤相关的细胞生物学,染色体、基因和DNA,染色体 由DNA、组蛋白、非组蛋白和少量RNA组成的纤维状复合物。是真核细胞间期细胞核内遗传物质存在形式。 在体细胞中成对存在 基因 基因是特定染色体上特定位置的一段核苷酸片段，能够编码特定功能的蛋白质。 是遗传的基本结构和功能单位。 人类约有两万至两万五千个基因。 并不是每个细胞中的每个基因所携带的遗传信息都会被表达出来。能表达的基因被称为“外显子(exon)”。 DNA（脱氧核糖核酸） 是记录遗传信息的最小单位 有4种不同分子（A腺嘌呤/T胸腺嘧啶/G鸟嘌呤/C胞嘧啶） 嘌呤和嘧啶相互配对,ONC-1201-IR-0175,基因的变异,指细胞中的DNA发生永久的改变 单个碱基改变（点突变）/多个碱基 改变的形式：缺失、重复和插入。,细胞信号传导的模式图,ONC-1201-IR-0175,信号传导与生长因子,信号传导 细胞外因子通过受体(膜受体或核受体)结合引发细胞内的一系列生物化学反应，直至细胞生理反应所需基因表达开始的过程。即:信号从细胞外，通过膜到细胞核的过程。,生长因子(growth factor) 一大类种类繁多，以刺激细胞生长为其特征的多肽，因生理作用而命名，例如： 表皮生长因子 EGF 毛细血管内皮生长因子 VEGF 胰岛素样生长因子 IGF,受体和配体,受体 一种蛋白质 存在于细胞膜或细胞核内，能接受外界信号并将信号转化为细胞内的一系列生物化学反应，对细胞的结构或功能产生影响 所有生长因子必须通过一种特殊受体起作用 受体本质是酪氨酸磷酸化激酶,配体 受体接受的外界信号统称为配体 包括神经递质、激素、生长因子、光子、某些化学物质及其细胞外信号,表皮生长因子(HER) 家族,erb-b1 EGFR HER1,表皮生长因子受体,属于一个生长因子受体家族 生长因子受体家族成员 表皮生长因子受体 (HER1或erbB1) erbB2 (HER2-neu) erbB3 (HER3) erbB4 (HER4) 横跨细胞膜的大分子蛋白质 主要见于上皮细胞的细胞膜上 每个受体的组成: 一个细胞外的配体结合区 一个横跨细胞膜的跨膜区 一个主要由酪氨酸激酶（TK）组成的细胞内区,表皮生长因子受体,EGFR信号通路正常时 介导细胞生长和繁殖 对胚胎发育、维持正常上皮组织功能、修复受损上皮具有重要生理功能。,EGFR信号通路异常时 过度表达 细胞无限制生长繁殖 形成恶性肿瘤,阻断EGFR信号通路能抑制肿瘤,表皮生长因子受体激活模式图,EGFR受到配体刺激，形成二聚体，活化TK，使底物磷酸化，激活下游通路。这是个消耗能量（ATP）的过程。,增殖,侵袭,转移,血管形成,抵抗凋亡,配体: EGF, TGF-a, 等,细胞核,基因转录 细胞周期进程进展,ATP,ATP,PI3K,Akt,STAT,MEK,EGFR-TK,RAF,RAS,P,HER家族共有4种受体， 此处以EGFR为例,PTEN,促进增殖,凋亡逃逸 （永生化）,EGFR下游的信号通路,mTOR,ERK,阻断EGFR的方式,抗体结合,EGFR通路旁的关键调节者：RAS,肿瘤的生物标志物,定义： 某种可进行客观地测量和评估的特征，它可作为正常生理过程、病理过程或对干预性治疗的药理反应的指示计。,1Biomarker Definitions Working Group. Clin Pharm Ther 2001,从DNA到蛋白,编码EGFR的基因,位于7号染色体p12条带 长度: 188,329bp（碱基对） 激酶功能域位于外显子 1824 其中外显子19和21编码的蛋白质正好是吉非替尼的结合部位，因此与吉非替尼疗效有密切关系,吉非替尼与ATP竞争，可逆地结合于TK的ATP结合部位,吉非替尼与EGFR-TK的结合,1. Dacic S. Adv Anat Pathol 2008; 15(4):241-247. 2. Riely GJ, et al. Clin Cancer Res 2006; 12(24):7232-7241. 3. Murray S, et al. J Thorac Oncol 2008; 3:832-839.,EGFR 突变,三种主要突变类型 外显子18和21错义突变 G719X (4%) L858R、L861X (40%) 外显子19缺失突变 E746A750 (50%) 以上这两种突变占所有突变类型90以上,EGFR敏感突变与临床疗效,有外显子19缺失突变或21换位突变的非小细胞肺癌患者使用吉非替尼治疗后可见疗效显著 在初治患者中 肿瘤缩小（缓解率70%左右，IPASS研究1） 生存延长 （无进展时间9.2个月，中位生存期20.8个月，iTARGET研究2）,1：Annals of Oncology 19 (Supplement 8): viii1viii4, 2008 2：J Clin Oncol 26:2442-2449.,突变与吉非替尼疗效的机制 1,有外显子19-21突变则TK的结构域发生改变， 吉非替尼对TK的结合更强,增殖,侵袭,转移,血管形成,抵抗凋亡,配体: EGF, TGF-a, 等,细胞核,基因转录 细胞周期进程进展,ATP,ATP,PI3K,Akt,STAT,MEK,EGFR-TK,RAF,RAS,P,PTEN,促进增殖,凋亡逃逸 （永生化）,突变与吉非替尼疗效的机制 2,mTOR,ERK,有EGFR突变的细胞更依赖这条通路,无EGFR突变的细胞更依赖这条通路,增殖,侵袭,转移,血管形成,抵抗凋亡,配体: EGF, TGF-a, 等,细胞核,基因转录 细胞周期进程进展,ATP,ATP,PI3K,Akt,STAT,MEK,EGFR-TK,RAF,RAS,P,PTEN,促进增殖,凋亡逃逸 （永生化）,突变与吉非替尼疗效的机制 2,mTOR,ERK,有EGFR突变的细胞被抑制后，更多见细胞死亡，表现为肿瘤缩小,无EGFR突变的细胞被抑制后，更多见细胞增殖的抑制，少见肿瘤缩小,肿瘤的诊断,诊断的主要步骤,从临床症状体征中取得线索 影像学和特殊检查 为病理检查做准备 明确肿瘤的扩散范围（分期） 取人体标本作病理学检查以求确诊 明确细胞性质、分化的程度（分级） 评估肿瘤对病人健康和日常活动的影响：体力状况评分 （PS） 寻找生物标志物,临床评估,全面检查： 病史 体格检查 影像学检查 实验室检查,肿瘤的症状和体征,无症状 - 常规体检和检查发现（乳腺自我检查） - 筛选（宫颈涂片） 局部症状 - 乳房肿块，声音嘶哑，便血 转移病灶并发症 - 上腔静脉综合症，骨痛 一般症状 - 乏力、体重下降、厌食、发热,肿瘤的大体和特殊检查,体格检查 影像学检查 实验室检查,影像学检查,X线 B超 CT (Computerized tomography) MRI (Magnetic resonance imaging 磁共振) ECT PET 其他,肺癌 胸片,ONC-1201-IR-0175,肺癌 CT 扫描,ONC-1201-IR-0175,肺癌 MRI,MRI,ONC-1201-IR-0175,乳腺癌 MRI,ONC-1201-IR-0175,肺癌 骨骼同位素检查,ONC-1201-IR-0175,实验室检查,肿瘤标志物,前列腺癌 PSA EAP,睾丸癌 AFP, hCG,胰腺癌 CA 199,乳房癌 CA 153,卵巢癌 CA 125,Tretter C. Current Cancer Therapeutics. 1998;224-237. Rosenbaum EH. Everyones Guide to Cancer Therapy, 3rd ed. 1997;616-622. Haskell CM. Cancer Treatment, 4th ed. 1995;322-337. Berek JS. Cancer Treatment, 4th ed. 1995;628-634.,肝癌 AFP,肝癌 AFP,病理学检查,确诊的金标准 标本来源： 涂片、针吸活检 组织活检 手术,肺癌 纤支镜检查,ONC-1201-IR-0175,恶性肿瘤的TNM分期,肿瘤的描述,分期：描述肿瘤侵犯程度 国际抗癌联盟（UICC）TNM分期： 根据原发肿瘤的大小及范围（T, tumor） 局部淋巴结（N, lymph node）受累情况 肿瘤转移情况（M, metastasis） 分化：肿瘤细胞与正常细胞的差异程度 通常分为高、中、低分化 分化越高，即肿瘤组织越接近正常组织 分化越低预后常常越差,体力状态评估（ Performance Status , PS评分）,等级 标准（简化） % 功能状态 0 正常活动 100 能正常活动，无不适及症状 90 可正常活动，有轻微症状 1 有症状，活动轻微受限 80 可正常活动，有一些症状与体征 70 能自理，但不能工作及进行正常活动 2 能自理但不能工作 50% 60 能自理，偶尔需要帮助 50 需要一定的帮助和经常性的治疗 3 部分自理，清醒卧床时间 50% 40 需要特殊照顾 30 不能自理，需要住院 4 不能自理，完全卧床 20 必须住院，需要积极治疗 10 濒死 5 死亡 0 死亡,ECOG /WHO Karnofsky （KPS）,有重要的判断预后的价值,完整诊断,肿瘤部位 病理类型，分期，分化 临床分期 病人体力状况 生物标志物（对于有充分证据的肿瘤）,恶性肿瘤的治疗及评估,肿瘤治疗方法的分类,肿瘤治疗方法的分类,手术治疗 放射治疗 化学治疗 内分泌治疗 靶向治疗,根据治疗目的划分的肿瘤治疗,根治性治疗 以治愈肿瘤为目的的治疗（通常指手术） 辅助治疗 根治性治疗后为预防肿瘤复发而进行的治疗 新辅助治疗 根治性治疗前的治疗 目的：创造手术条件；减少术后复发；保留功能，提高生活质量 姑息性治疗 对无法根治的肿瘤 目的：减轻症状；改善生活质量；延长生命,手术治疗,手术治疗的目标,手术类型 目标 根治性切除 切除所有肿瘤，包括原发灶和转 移灶 肿瘤细胞减灭手术 减小肿瘤块，以使今后的治疗发挥 更多作用 姑息性外科治疗 减轻症状和提高进展期癌症患者的 生活质量,放射治疗,放疗,原理：使用放射线杀死肿瘤细胞 放疗可以单独使用，也可以联合化疗使用 治疗目的： 某些不宜手术癌症病人的根治 局部肿瘤的姑息治疗,放疗的毒副作用,浅表局部 皮肤反应 内脏 放射性肺炎等 全身 乏力 骨髓抑制,化疗 （细胞毒药物）,肿瘤化疗的历史和发展,1946年 Gilman和Philis 氮芥治疗淋巴瘤 1948年 Farber 甲氨蝶呤 治疗急性白血病 1950年 MTX 绒癌 1955年 长春花碱类 1957年 合成CTX和5-FU 仍为临床常用药 1967年 ADM，扩大了抗肿瘤适应证 1971年 CDDP 对多种肿瘤取得较好疗效 1970年代 NVB 紫杉醇 1980年代后期用于临床 1980年代后期 5-HT3拮抗剂 粒细胞集落刺激因子（G-CSF） 生物反应调 节剂和多药耐药性的研究 1990年代后期 吉西他宾 多西他赛 奥沙利铂 依利替康 等新型抗癌药物 分子靶向药物（HER-2抑制剂，CD20拮抗剂， EGFR-TK 抑制 剂，EGFR受体拮抗剂，VEGF受体拮抗剂.）,肿瘤的化学治疗,化疗的发展 从早期针对血液系统肿瘤到治疗实体瘤 从单药治疗到多药联合治疗 从一种治疗手段到多学科综合治疗 化疗的作用 对少数肿瘤可达治愈:恶性淋巴瘤,绒癌等 对大多数肿瘤：延长生存期；减轻症状；减少术后复发；创造手术机会,肿瘤化疗给药方法,1全身性给药 静脉（最多见） 口服 2局部给药 动脉/肝门静脉插管（介入） 体腔内(腹膜腔，胸膜腔，鞘内.),联合化疗,基本原理 应用多种作用机制不同的化疗药物能够增加对肿瘤细胞的杀伤力 需要兼顾疗效和安全性 理想的联合化疗方案中的各个药物： 作用机制不同 包含细胞周期特异性和非特异性药物 抗瘤谱重叠：单药应用时对同一个肿瘤有效 毒性不同 可包含起增效作用的非细胞毒药物（例如5FU方案中含LV） 适用 联合化疗适用于大多数类型的癌症治疗，特别是初治患者的治疗,化疗的实施,周期性给药 按照一定顺序给予不同药物 剂量 多数按照体表面积计算给药剂量 卡铂按照AUC（曲线下面积）计算剂量 AUC与肌酐清除率有关，根据公式代入参数计算 预防性对症处理 止吐药 激素 少数方案血液毒性大，需预防性给予G-CSF,体表面积计算,身高 cm,体表面积,体重 kg,化疗的注意事项,需要充分考虑患者的耐受性 化疗前后的对症处理 大多数化疗药物不能通过血脑屏障，对颅内病灶无效,化疗毒副反应,化疗的毒副作用及其描述方法,细胞毒药物治疗的特点： 有效必有毒：非选择性，对正常组织也有影响 剂量限制性毒性（DLT）：药物开发中的重要指标 顺铂：肾毒性 长春碱，紫杉醇：血液毒性 近期毒副反应评价（肿瘤研究专用,不仅限于细胞毒药物） WHO标准分级 NCI-CTC分级 （越来越常用）,（举例）毒性分级（血液学）,WHO分级 严重毒性 0级 1级 2级 3级 4级 白细胞/毫升 4800 3000-3900 2000-2900 1000-1900 1000 血小板/毫升 10万 7.5-9.9万 5.0-7.4万 2.5-4.9 2.5万,内分泌治疗,基本原理 拮抗激素依赖性肿瘤细胞所需要的激素。 通常以较少的毒副作用，减少肿瘤的大小（抑制肿瘤生长） 主要用于 乳腺癌 前列腺癌 子宫内膜癌,靶向治疗,原理： 寻找肿瘤组织特有的靶点（受体、酶）进行针对性打击 为了与传统的细胞毒药物(cytotoxic drugs)区别，这类药物被称为细胞增殖抑制药(cytostatic drugs) 优势 针对肿瘤，减少毒性 提高疗效 可单用也可与现有的治疗手段联合使用,已商品化的靶向治疗药物,注射剂（蛋白质，与受体结合） CD20利妥昔单抗【美罗华，罗氏】，淋巴瘤 Her-2曲妥珠单抗【赫赛汀，罗氏】，Her-2阳性的乳腺癌 EGFR西妥昔单抗【爱必妥，默克】，结直肠癌，头颈部癌 VEGF贝伐珠单抗【Avastin, 罗氏】，结直肠癌，NSCLC VEGF重组人血管内皮抑制素【恩度，先声药业】，NSCLC，晚期胃肠癌 Vectibix 【panitumumab, Amgen】，单药用于K-ras突变野生型，EGFR表达阳性的化疗失败的mCRC (08-Feb),已商品化的靶向治疗药物,口服剂（口服剂，小分子，酪氨酸酶抑制剂，TKI） 伊马替尼【格列卫，诺华】 CML, GIST 吉非替尼【易瑞沙,AZ】, NSCLC 厄洛替尼【特罗凯,Tarceva,罗氏】,NSCLC 拉帕替尼【Tyker,GSK】乳腺癌 达沙替尼【Sprycel, BMS】对伊马替尼耐药的CML 多靶点激酶抑制剂 （口服剂，小分子） 索拉非尼【多吉美，拜耳】，肾癌,原发性肝癌 舒尼替尼【Sutent,辉瑞】，肾癌，GIST,肿瘤治疗的疗效评价,抗肿瘤药物疗效评价指标,肿瘤大小变化及这种变化持续的时间 缓解率 (Response rate， RR) 无病生存期 (Disease-free survival，DFS) 无进展生存期 (Progression Free Survival，PFS) 至疾病进展时间 (Time to disease progression，TTP) 缓解持续时间 (Duration of response) 生存期 (Over Survival, OS) 生活质量 (Quality of life, QoL) 药物经济学 (Pha