课件：肿瘤内分泌治疗.ppt

肿瘤内分泌治疗总论 Cancer endocrine therapy,Medical Department of oncology 杨 谨 YangJin 2011-05-24,肿瘤内分泌治疗 Cancer endocrine therapy,1.总论及基础知识回顾 2.乳腺癌内分泌治疗（重点） 3.前列腺癌内分泌治疗 4.子宫内膜癌内分泌治疗 5.其他肿瘤内分泌治疗 6.展望,乳房的基本解剖结构,乳腺癌治疗选择,Surgery 手术治疗 Radiotherapy 放疗 Chemotherapy 化疗 Hormonal Therapy 激素治疗 Immunotherapy 免疫疗法 Supportive Care 支持治疗,什么是肿瘤的内分泌治疗 endocrine therapy,内分泌治疗 endocrine therapy (ET) /hormonal Therapy(HT): 激素是由机体内分泌细胞产生的一类化学物 质，其随血液循环到全身，可对特定的组织或称 为靶组织或靶细胞发挥特有的效用。,总论：人体的主要内分泌腺,内分泌治疗适用于： 乳腺癌 子宫内膜癌 前列腺癌 卵巢癌 睾丸癌 甲状腺癌 黑色素瘤 造血系统肿瘤 其他,什么是肿瘤的内分泌治疗 Endocrine Therapy(ET),在临床上内分泌治疗又分为 外科治疗 手术切除卵巢、肾上腺、脑垂体等内分泌 腺体或器官 放射治疗 用放射线照射破坏内分泌腺体或器官 药物治疗 激素替代治疗 激素拮抗治疗,肿瘤内分泌治疗 Cancer endocrine therapy,1896年Beaton报告2例晚期乳腺癌患者切除卵巢后症状缓解 1941年Huggins和Hodges通过切除睾丸对前列腺癌的治疗取得良好效果。,肿瘤内分泌治疗的应用 Cancer endocrine therapy,什么是激素依赖性肿瘤： 激素靶器官：如乳腺、子宫、前列腺等，来源于这些器官的肿瘤组织表达相应的激素受体hormone receptor，其生长和细胞分裂受激素环境的影响，给予激素治疗或抗激素治疗（内分泌治疗），可产生抗肿瘤作用。 非激素靶器官：在一些胃癌、肝癌、大肠癌、黑色素瘤等肿瘤组织中也检测到激素受体hormone receptor，这些肿瘤对内分泌治疗有一定的疗效，亦属激素依赖性肿瘤。,肿瘤内分泌治疗的地位 Cancer endocrine therapy,内分泌治疗在肿瘤的综合治疗中占有重要地 位,尤其是对激素依赖性肿瘤,治疗的效果有时大于 化疗和放疗。,肿瘤内分泌治疗理论基础,内分泌疗法的作用机理,内分泌治疗,减少卵巢或外周组织 生成雌激素,阻断雌激素与肿瘤 细胞的结合,雌激素,肿瘤细胞增殖,内分泌治疗通过去除雌激素对肿瘤细胞的刺激而发挥作用,芳香化酶抑制剂 LH-RH类似物 孕激素,雌激素受体拮抗剂,内分泌药物临床应用的原则（一）,应该单独应用内分泌药物 不需要与化疗或多种内分泌药物合用 12月起效，并不缓慢 每个周期都要认真评价疗效 有效不更方，无效必改，不会延误病人治疗 病变进展，序贯改用其他治疗，但同时间 里不联合应用。,乳腺癌内分泌治疗 breast cancer endocrine therapy,内分泌治疗是乳腺癌主要治疗手段之一。 早在19世纪末，人们已经开始应用双侧卵巢切除来治疗绝经前晚期乳腺癌。 20世纪70年代，三苯氧胺tamoxifen问世成为乳腺癌内分泌药物治疗的里程碑。 90年代第三代芳香化酶抑制剂aromatase inhibitors的问世又进入了一个新时代。,乳腺癌内分泌治疗发展里程,乳腺癌内分泌治疗分类：,1.选择性雌激素受体estrogen receptors调变剂及雌激素拮抗剂 A 雌激素衍生物：如三苯氧胺Tamoxifen、托瑞米芬toremifene B 非甾体复合物：如 雷洛昔芬raloxifene C 甾体类复合物：具有极高抗雌激素作用 如氟维司群fulvestrant D孕酮类药物 2.芳香化酶抑制剂aromatase inhibitors(AI) 第一代:氨鲁米特 第二代: 第三代：甾体类、非甾体类； 可逆性、非可逆性。 3.卵巢去势：手术、放疗、药物（LHRH类似物去势和化疗去势）,为雌激素的衍生物，结构与雌激素相似，能和雌激素竞争结合雌激素受体。 三苯氧胺与ER结合发挥了抗雌激素作用，阻断雌激素相关基因的表达，使癌细胞维持在G1 期，从而影响癌细胞分裂和生长。,1.选择性雌激素受体调变剂 雌激素衍生物：三苯氧胺Tamoxifen,三苯氧胺适应证发展历程 （美国FDA批准的使用适应证）,1.选择性雌激素受体调变剂 A 雌激素衍生物：三苯氧胺Tamoxifen,所有期别的绝经前或绝经后激素受体阳性的乳腺癌治疗。 不良反应： 乏力、颜面潮红、皮疹、阴道干燥、流血，少见的不良反应有食欲下降、恶心、腹泻、出汗、体重增加、静脉血栓等。,1.选择性雌激素受体调变剂 A 雌激素衍生物：三苯氧胺PR Tamoxifen,小结 1.决定因素:激素受体estrogen receptor （ER) 、 progesterone receptor(PR)阳性效果最好。 2. 5年 3.绝经前后均可使用 4.能显著降低ER(+)乳腺癌对侧乳腺癌的发生 5.长期服用会增加子宫内膜癌发生的风险 6.ER(+)患者化疗后加三苯氧胺比单用化疗或单用三苯氧胺疗效好,1.选择性雌激素受体调变剂 雌激素衍生物：托瑞米芬toremifene:,与TAM有相似的作用 提高血浆高密度脂蛋白 有利于高血脂、高血压、 心血管病变的乳腺癌患者。 目前研究主要在绝经后患者。,1.选择性雌激素受体调变剂 雌激素衍生物：氟维司群fulvestrant：,是一种新型甾体类雌激素受体拮抗剂，与ER有较高的亲和力 绝经后晚期乳腺癌的二线内分泌治疗。目前还在开展 、期乳腺癌内分泌治疗研究 肌肉注射，每月一次 不良反应:胃肠道功能紊乱 对于三苯氧胺耐药的乳腺癌患者有效，还能抑制芳香化酶的作用,雌激素拮抗剂-孕酮类药物,常用有甲地孕酮（宜利治）和甲孕酮（倍恩）。 拮抗雌激素；抑制垂体前叶分泌的催乳素。 促进蛋白质合成、改善食欲，适用于晚期特别是有恶液质的病人。 一般绝经年限越长疗效越好。 常作二线内分泌治疗药物。 一般认为可达到与三苯氧胺等效，但毒副作用较多，临床上主要作为进行性及复发、转移性乳腺癌的治疗用药。,2.芳香化酶抑制剂 Aromatase Inhibitors,作用机制 芳香化酶是雌激素合成通道中最后一个关键酶。能把雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇。 绝经前:体内雌激素主要卵巢直接合成，部分脂 肪、肌肉、皮肤 绝经后:主要外周组织中芳香化酶把肾上腺合成 释放的雄激素转化为雌激素,LHRH (下丘脑),绝经前 绝经后,绝经前,促性腺激素 (FSH + LH),肾上腺皮质激素 (ACTH),肾上腺,脑垂体,雌激素,雄激素 雌激素,外周转换,卵巢,诺雷德 下调LHRH 受体,（芳香化),芳香化酶抑制剂,ER阻断剂,ER降解调节剂,芳香化酶抑制剂的作用机制,2.芳香化酶抑制剂 aromatase inhibitors,分类 甾体类： 依西美坦（阿诺新）-非可逆性 非甾体类： 阿那曲唑（瑞宁得）-可逆性 来曲唑（弗隆） -可逆性,不同芳香化酶抑制剂的结构,雄烯二酮,甾体类灭活剂,雄激素底物,非甾体类抑制剂,O,CH2,O,依西美坦,O,O,C,CH3,CH3,H3C,H3C,C,N,C,N,N,N,N,N,N,N,N,C,N,来曲唑,阿那曲唑,Aromasin package insert. 1999; Brueggemeier . Breast Cancer Res Treat. 2002;72:177-185.; Femara package insert 2001; Arimidex package insert 2000.,作用机理: 抑制剂 VS 灭活剂,雄激素,芳香化酶抑制剂 (eg, anastrozole, letrozole),芳香化酶,芳香化酶灭活剂 (eg, exemestane),Geisler et al. Clin Cancer Res. 1998;4:2089-93.,2.芳香化酶抑制剂,适应症 绝经后激素受体阳性的乳腺癌。 5年阿那曲唑/来曲唑 三苯氧胺治疗2-3年后换用依西美坦。 阿那曲唑5年 三苯氧胺5年后继续来曲唑治疗。 不良反应 主要是骨折、肌肉不良反应（疼痛）等,1.芳香化酶抑制剂VS三苯氧胺,ATAC、BIG 1-98等实验显示： 初始使用AI能够较TAM提高DFS，但是不能提高OS 对于AI 与TAM(2009JCO)建议三种情况下AI可以使用： TAM禁忌症者，如有血栓史； TAM序贯AI方式（IES显示有生存率获益）； CYP2D6基因多态性与TAM关系，选择部分TAM反应差 的患者使用AI。 对绝经后Her-2阳性病人（高危者）一般选用AI。,2.三种芳香化酶抑制剂间比较,相关研究及报道较多，意见不一，目前认为：三种芳香化酶抑制剂（依西美坦、 阿那曲唑、来曲唑）本质没有差别，其抗肿瘤作用及毒性反应基本相似。 （2008NCCN BINV-I）,3.卵巢去势,卵巢去势 手术（双侧卵巢切除术ovarian ablation） 放疗 药物:LHRH类似物去势 :化疗去势,卵巢去势-手术（双侧卵巢切除术）,19世纪，苏格兰一位外科医生.于1896年首次报道切除双侧卵巢治疗3例晚期乳腺癌。其中2例肿瘤出现了萎缩 优点：经济，确切，预防卵巢癌发生 缺点：需住院；手术有风险；造成不可逆的绝经，增加骨 质疏松、动脉硬化等风险；永远失去生育能力。 是目前最经济的卵巢去势治疗方式。,卵巢去势-放疗,可避免手术 疗效不如手术去势：雌激素水平下降慢且不完全 放疗的不良反应：血液系统、皮肤及周围组织放射性损伤 不再常规应用(我国仍较常用),卵巢去势-药物去势,LHRH类似物： 戈舍瑞林Goserelin（诺雷德Zoladex） 绝经前乳腺癌的内分泌治疗 3.6mg每月一次皮下注射 去势肯定操作方便 停药后可恢复月经。 通过负反馈作用下丘脑，抑制下丘脑产生促性腺激素释放激素（GnRH /LH-RH）；同时还能竞争性地与垂体细胞膜上的GnRH受体或LHRH受体结合，阻止垂体产生FSH和LH，从而减少卵巢分泌雌激素。,LH-RH类似物Zoladex (诺雷德),不良反应: 绝经后症状，注射部位疼痛、骨质疏松等 治疗2-3周后，雌激素水平才会降到绝经后水平 可以代替卵巢切除术:治疗绝经前复发转移乳癌。,卵巢去势-药物去势 关于药物去势的几点问题,卵巢去势与三苯氧胺比较，目前缺乏直接的比较相关资料。 绝经前：卵巢去势与AI联合治疗（双德治疗）是否优于与TAM联合？ 是否优于单用TAM? 药物去势的最佳治疗时间，缺乏观测指标。 我国乳腺癌绝经前比例高 卵巢去势在内分泌治疗的作用：无论是否有淋巴结转移，绝经前妇女卵巢去势可提高疗效。 年轻乳腺癌术后单纯辅助化疗加上卵巢去势疗效会更好:药物卵巢去势具有手术去势同样的疗效，且安全有效克服了手术、放疗去势的缺点,几个重要概念,内分泌治疗敏感 内分泌治疗不敏感 HER-2过表达 绝经menopause,几个重要概念,内分泌治疗敏感： 1.既往内分泌治疗有效； 2.激素受体阳性hormone receptor-positive； 3.老年； 4.术后无病生存期长 HER-2过表达：指FISH或CISH检测阳性，或IHC检测 HER-2（+），免疫组化HER-2（+）的患者应有FISH或CISH证实。,几个重要概念 绝经判定定义：,1 双侧卵巢切除术后； 2 年龄60岁以上； 3 年龄60岁以下，没有接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬和抑制卵巢功能治疗，自然停经12个月以上，且血E2、FSH达到绝经后水平； 4 年龄60岁以下，接受三苯氧胺、托瑞米芬治疗，血E2、FSH达到绝经后水平； 5 正在接受LH- RH类似物或激动剂治疗的患者无法判定是否绝经； 6 正在接受辅助化疗的绝经前妇女，停经不能作为判断绝经的依据。 7. 对于化疗引起停经的妇女，如果考虑以芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗，则需要进行卵巢切除或连续多次监测FSH和/或雌二醇水平以确保患者处于绝经后状态。,乳腺癌内分泌治疗的方式,a.乳腺癌的辅助内分泌治疗 adjuvant endocrine therapy b.乳腺癌的新辅助内分泌治疗 neoadjuvant endocrine therapy , NAET c. 复发转移乳腺癌内分泌治疗,乳腺癌的辅助内分泌治疗（1）,1.术后辅助内分泌治疗 激素受体阳性的浸润性乳腺癌 2.化疗及内分泌治疗进行辅助治疗时，先化疗，后内分泌治疗（不可同时应用）,内分泌治疗可致肿瘤细胞处于生殖不活跃期，降低了化疗的疗效,乳腺癌的辅助内分泌治疗（3）,3.可序贯或同时应用内分泌治疗和放疗 4.除绝经前患者LH-Rha联合AI以外，目前不主张不同类别内分泌药物之间联合应用 5.对于激素受体阳性、T35岁（指南认为最好60岁）、无远处转移、淋巴结（-）、无不良预后因素者，可单用内分泌治疗。 不符合以上要求者，应+化疗和/或放疗。,辅助内分泌治疗观点小结（1）,绝经后： 1、术后5年阿那曲唑或来曲唑； 2、三苯氧胺2-3年后，再序贯使用2-3年依西美坦或阿那曲唑； 3、三苯氧胺5年后，再强化使用来曲唑5年； 4、各种原因不能承受芳香化酶抑制剂的患者仍可用三苯氧胺5年。,辅助内分泌治疗观点小结（2）,绝经前： 先用三苯氧胺2-3年，如进入绝经后改用芳香化酶抑制剂； 如三苯氧胺2-3年后未绝经，可继续使用三苯氧胺至5 年，如5年后进入绝经后再用5年来曲唑强化治疗，若未绝经，不进行进一步治疗； 对不适合三苯氧胺治疗的患者，或有高危复发转移的绝经前患者，可卵巢去势后再使用芳香化酶抑制剂。,NCCN 治疗指南 （ 晚期乳腺癌 ）,晚期乳腺癌（ IV期、转移复发）,受体阳性 仅有软组织、骨转移，或没有症状的内脏转移,一年内曾用TAM,非甾体类AI,一年以上未使用TAM,绝经后,绝经前,非甾体类AI 或TAM,LHRH TAM or AI,恶化,连续使用3种内分泌治疗均失败或出现有症状的内脏转移,化疗,受体阴性 或有症状的内脏转移 或激素治疗无反应,早期乳腺癌的治疗策略,早期乳腺癌的治疗目标是治愈 手术是首选的治疗手段 放疗是重要的局部治疗手段 辅助全身治疗，目的是杀死已播散的肿瘤细胞，预防手术后的复发 化疗 内分泌治疗 靶向治疗,0,0.1,0.2,0.3,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,Recurrence hazard rate,Years,ER-negative (n=1305),ER-positive (n=2257),Saphner et al. J Clin Oncol. 1996;14:2738.,ER+患者的远期复发风险更高,P 0.0002,Hortobagyi G. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:23(abstract 585); Oxford Overview 2005,ER- PR -,p 0.001,Proportion disease-free,Years post diagnosis,20,15,10,5,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,N+ and N- patients,受体阳性的患者远期复发更显著,Late recurrences (5 years) in ER+ and/or PgR+ tumors 15 year mortality equivalent in ER+ and ER- disease,ER and/or PR +,乳腺癌的新辅助内分泌治疗 neoadjuvant endocrine therapy ( NAET),对乳腺癌患者在应用局部治疗前进行的系统性内分泌治疗 降期,提供保乳机会 抑 制 体 内 已 经 存 在 的 微 小 转 移灶 是绝经后激素受体阳性术前治疗的另一选择，尤其是那些不适合化疗的老年患者 术前有效，术后同样的药物作为术后辅助内分泌治疗,P024临床研究 新辅助内分泌治疗重要研究,激素受体阳性、绝经后的年老患者 激素受体阳性、局部晚期乳腺癌( LABC ) 患者 国际性随机双盲对比试验 P024临床研究结果: 来曲唑组 RR: 5 5 %,起效时间要早 TAM 组 RR:3 6 % P 0. 05 ER阳性伴癌基因 erbB-1 和 (或 )erbB-2 阳性的患者 来曲唑组 RR:8 8 % TAM 组 RR:2 l %。,新辅助内分泌治疗NAET治疗时间,时间尚不确定 : 3 个月 肿瘤缩小的患者3 4 个月手术 未缩小者4 6 个月后再手术。 pCR 低 :肿瘤缩小后如无手术禁忌症应适时手术 否则 ,可能出现肿瘤因耐药而复发,新辅助内分泌治疗NAET,术前新辅助内分泌治疗的理念已越来越多被接受，但目前较大困难 受体阳性的绝经前患者也可选择化疗 老龄化和医患双方治疗理念更新,新辅助内分泌治疗NAET 目前研究热点,相比于术后辅助化疗 , NAET 是否更具有优 越 性 NAET 是否能改善患者的长期存活率 作 为 保 乳 或 降 期 目 的NAET是否可以采用联合用药 局部晚期乳腺癌进行 NAET 后保乳手术的局部控制率 NAET 的最佳疗程 疗效、预测的生物学标记及如何合理的选择药物等,疾病进展迅速的复发转移首选化疗 激素依赖性乳腺癌:首选内分泌治疗 若既往未行过内分泌治疗，则可行内分泌治疗 激素依赖性乳腺癌(进展缓慢的复发转移乳腺癌) ： 1. 激素受体（ER和/或PR）阳性； 2. 术后无病生存期较长； 3. 仅有软组织和骨转移, 4.或无明显症状的内脏转移:如非弥散性的肺转移和肝转 移，肿瘤负荷不大，不危及生命的其他内脏转移,原则：,复发转移乳腺癌的内分泌治疗,若既往内分泌治疗结束1年以上，可考虑内分泌治疗 （方案基本同辅助治疗，但更倾向考虑芳香化酶抑制剂） 若既往内分泌治疗结束1年以内，则转为内分泌治疗的二线治疗。,对于复发或转移乳腺癌患者，若既往进行过内分泌治疗，原则：,内分泌治疗的二线治疗,不选择一线治疗用过的药物 TAM治疗失败者首选AI AI失败可选孕激素或氟维司群； ER阳性的绝经前患者采取卵巢手切除或功能抑制治疗，随后改为遵循绝经后妇女的内分泌治疗 在晚期乳腺癌的治疗中，AI优于甲地孕酮。,乳腺癌内分泌治疗新观点 -ER、PR阴性者的内分泌治疗,ER、PR阴性者的内分泌治疗,1. 未经选择的转移性乳腺癌RR: 20%30% 2. ER阳性者RR: 50%60% 3. ER和PR均阳性者内分泌治疗RR: 75%以上 4. ER、PR阴性者 RR: 10%左右。,ER、PR阴性者的内分泌治疗,可能的原因 1.检测问题：部分患者检测显示ER、PR阴性，实际体内ER、PR表达为阳性 2.其他原因 未知的机制,ER、PR阴性者的内分泌治疗,2008NCCN指出: 复发或转移乳腺癌，HER-2表达情况及淋巴结 情况，ER、PR阴性者 若是仅有骨或软组织转移或无症状的内脏转移试用 若是有症状的内脏转移，应先化疗；化疗后连续3个化疗方案无效者，或ECOG评分3分，行姑息治疗。,2006NCCN治疗指南 （ 辅助内分泌治疗）,辅助内分泌治疗,绝经前,他莫昔芬2-3年卵巢抑制或切除,绝经,完成5年TAM,来曲唑5年,未绝经,换依西美坦或阿那曲唑直至5年,完成5年TAM,绝经,来曲唑5年,未绝经,无进一步治疗,绝经后,阿那曲唑或来曲唑5年,TAM 2-3年,换依西美坦或阿那曲唑直至5年,TAM 4.5-6年,来曲唑5年,患者对AI禁忌，或拒绝接受AI治疗，或对AI治疗不耐受，则仍然推荐TAM5年,典 型 病 例,阿诺新前,阿诺新后2个月,阿诺新后8个月,New paradigm: Hormone-Refractory Metastatic Breast Cancer as a Chronic Disease,2003:,2013:,前列腺癌内分泌治疗 Prostatic carcinoma endocrine therapy,1941年 Huggins和Hodges 报道去势治疗晚期前列腺癌 1966年 获得 Nobel Prize,前列腺癌内分泌治疗的生物学基础： 绝大多数前列腺癌细胞需在雄激素刺激下生长和增殖。 雄激素水平下降，癌变的前列腺上皮细胞则调亡。,前列腺癌内分泌治疗的方式,a.缓解治疗 去势治疗 最大雄激素阻断(MAB) 间歇性内分泌治疗(I HT) b.辅助内分泌治疗(AHT) c.新辅助内分泌治疗(NHT),1.缓解治疗-手术去势与药物去势,药物去势与手术去势等效。 手术去势： 切除睾丸直接去除睾丸来源的雄激素。 药物去势： LHRHa诺雷德 (戈舍瑞林)通过抑制垂体LH而抑制睾丸产生睾酮。,药物去势： 优点：无手术危险, 无潜在精神创伤, 可间歇治疗。 缺点：费用高，需每月去医院注射。 睾丸切除： 优点：单次治疗，费用低。 缺点：手术风险，潜在精神创伤，不能间歇治疗。,缓解治疗-最大雄激素阻断MAB机制,睾丸产生睾酮：9095% 肾上腺产生的睾酮：510% LHRHa和手术去势阻断睾丸来源雄激素 抗雄药阻断肾上腺来源睾酮 去势联合抗雄药康士德等使雄激素阻断更完全（双德治疗：诺雷得+康士德）,缓解治疗-间歇性内分泌治疗 IHT的提出,指 CaP 行 内 分 泌 治 疗 一 段 时 间 后 P SA 0.2ng/ ml，维持数月后可停止内分泌 治疗一段时间，待P SA回升至一定界值后重 新开始内分泌治疗，如此循环往复。,间歇性内分泌治疗 IHT,适应症：T3-T4； 切缘阳性； 根治术或放疗后复发 IHT的治疗模式：多用MAB，也可单用LHRHa 停药标准：PSA 0.02ng/ml，维持3-6月 重新开始治疗的标准：PSA4ng/ml 优点：生活质量提高；可能延长雄激素依赖时间；可能有 生存优势；治疗成本下降,2.辅助内分泌治疗AHT适