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2013-ASCO：乳腺癌靶向治疗研究进展 分子靶向治疗在乳腺癌各期治疗中的地位 新辅助治疗辅助治疗 早期或部分局部晚期 (可手术) 姑息/挽救性治疗 放疗 内分泌治疗 化疗+靶向治疗 放疗 内分泌治疗 化疗+靶向治疗 晚 期 (复发或转移) 手术 放疗 内分泌治疗 化疗+靶向治疗 一线/二线/三线 乳腺癌治疗及研究的热门分子靶点 Cell growth, proliferation, survival, metastasis, angiogenesis Akt/PKB mTOR S6K1 PI3K 拉帕替尼 依维莫司 EGFR HER2 4E-BP1 elF-4E Protein Synthesis 帕妥珠单抗 PTEN VEGFR 贝伐单抗(撤市)VEGF p p p p p p p p 曲妥珠单抗 Cyclin D CDK4/6 MAPK Cell Cycle PARP DNA damage Apoptosis p p IGFR T-DM1 CONTENT l 抗Her-2靶向治疗临床研究进展 l PI3K-Akt-mTor 信号通路抑制剂临床研究进展 l CDK4/6 抑制剂的临床研究进展 l PARP抑制剂的临床研究进展 l VEGFR抗血管生成信号通路的临床研究进展 l IGFR及EGFR抑制剂的临床研究进展 CALGB 40601：紫杉醇和曲妥珠单抗拉帕替尼 新辅助治疗HER2+乳腺癌III期研究临床及转化研究结果 wT= 紫杉醇 q1w，H=曲妥珠单抗，L=拉帕替尼 Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500. 临床II-III期 HER2+ R wT+H+L x 16周 wT+H x 16周 wT+L x 16周 手 术 建议： 密集剂量 AC H x 34周 组织学研究组织学研究 除T4外 主要终点：验证THL方案的乳腺pCR率是否比TH方案高20% 次要终点：乳腺+腋窝pCR，毒性，RFS，OS，biomarker研究 CALGB 40601：乳腺pCR 100% 80% 60% 40% 20% 0% 56% 46% 37% THLTHTL (n=116)(n=118)(n=62) THL vs. TH: P=0.12 TH vs. TL: P=0.12 pCR Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500. CALGB 40601：HR状态与乳腺pCR 100% 80% 60% 40% 20% 0% 42% THL (69) TH (69) TL (35) HR+ (n=173) HR- (n=123) 39% 31% 77% 55% 37% THL (47) TH (49) TL (35) pCR Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500. CALGB 40601：HR状态与乳腺/腋窝pCR 70% 60% 50% 40% 30% 0% 52% THL THTL 总体 (n=296) 43% 29% 20% 10% HR+ (n=173) HR- (n=123) THL THTLTHL THTL 42% 38% 29% 66% 51% 30% pCR Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500. CALGB 40601与其他研究比较：乳腺pCR N化疗HER2 Rx持续时间pCR C40601117wPH1646% 118wPHL56% NeoSPHERE107DH1229% 107DHP46%* 107无HP17% B-41176AC-wPH1653% 165AC-wPHL62% NeoALTTO149wPH1830% 152wPHL(化疗12例)51%* * 统计显著性 AC=多柔比星/环磷酰胺；wP=紫杉醇 q1w， D=多西他赛；H=曲妥珠单抗， L=拉帕替尼， P=帕妥珠单抗 Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500. CALGB 40601：不同治疗组不同固有亚型的pCR Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500. 100% 80% 60% 40% 20% 0% 50% THL (6) TH (4) Basal-like (n=11) 25% 89% THL (19) TH (15) HER2-E (n=52) 80% TH (18) 56% 40% THL (20) TH (25) Lum A (n=51) 32% 35% THL (17) TH (12) Lum B (n=35) 25% pCR C40601研究结论 l 在16周TH的基础上增加拉帕替尼没有达到预设显著提高 pCR的主要终点 -HR阴性人群的pCR率高于HR阳性人群 l 对乳腺癌固有亚型进行的探索性分析显示： -HER2阳性乳腺癌在分子学上存在异质性 -不同固有亚型对抗HER2药物的敏感程度不同，HER2富集型的 pCR率最高 Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500. HERA：8年长期随访评估曲妥珠治疗相关心脏事件 l HERA试验(HERceptin Adjuvant)，是一个由由国际乳腺组织(BIG)实 施进行的国际性多中心随机开放对照临床试验，比较HER2阳性早期 乳腺癌患者在接受标准辅助/新辅助化疗或以上两种方法联合治疗后 ，使用曲妥珠单抗治疗1和2年与观察组的效果 l 有效性结果表明，化疗后辅助曲妥珠单抗治疗1年与观察组相比，在 DFS及OS终点指标均有获益 l 安全性数据表明，心功能不全不良事件是曲妥珠治疗的主要不良事件 ，大部分事件似乎可逆 l 缺乏曲妥珠单抗辅助治疗对心脏功能长期影响的评价数据 De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525. 背景: HERA：8年长期随访评估曲妥珠治疗相关心脏事件 小结1年 (n=1682)2年 (n=1673)观察 (n=1744) 心脏事件导致曲妥珠治疗中止5.2%9.4% 心脏事件相关死亡0(0%)3(0.2%)2(0.1%) 严重充血性心力衰竭(CHF)114(0.8%)13(0.8%)0(0%) 确诊的LVEF下降269(4.1%)120(7.2%)15(0.9%) 严重CHF恢复371.4% 中位至CHF恢复时间9.7m 确认LVEF降低的恢复381.2%87.5% 中位至确认LVEF降低恢复时间6.3m8.3m 1. 美国纽约心脏病学会分级(NYHA) III或IV级；2. LVEF至少50%；* 观察组心脏事件仅记录了选择性交叉至曲妥珠单抗组前报告的心脏事件 De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525. HERA：不同组别的任何累积心脏事件发生概率 03672108 0.00 0.05 0.10 0.15 时间 (月) 概率 观察 (n=1744) 曲妥珠单抗1年 (n=1682) 曲妥珠单抗2年 (n=1673) De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525. HERA：研究结论 l 中位随访8年的长期评估结果显示放化疗后给予曲妥珠单抗治疗后的 心脏事件发生概率相对较低 l 曲妥珠单抗治疗后患者的大多数心脏事件可逆 l 对于心脏功能储备良好的患者，只要符合用药指证，应尽可能让患者 接受曲妥珠单抗辅助治疗 l 在曲妥珠单抗治疗期间，应监测心脏功能 De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525. HER2+乳腺癌完成常规(新)辅助抗HER2治疗后 曲妥珠单抗再治疗的疗效评估 背景： l 抗HER2的靶向治疗已经显著改变了HER2+乳腺癌患者的预后 l 曲妥珠单抗是HER2+ EBC和MBC的标准治疗 l 曲妥珠单抗的抗HER2再治疗是复发/转移性乳腺癌的治疗选择，但在 日常临床实践中再次给予曲妥珠单抗的数据很有限 l 本研究的主要目的是评估既往已经接受过(新)辅助抗HER2治疗的局 部复发和/或转移性乳腺癌患者再次接受曲妥珠单抗治疗的疗效情况 Hanker LC, et al. 2013 ASCO Abstract 602. 研究方案 初诊 手术治疗 原发肿瘤 首次复发 /远处转移 的诊断 随访 曲妥珠单抗 再次治疗 (新)辅助 抗HER2治疗 患者入组 病史随访记录治疗记录 详细记录复治直至 治疗中止、肿瘤进展， 或最长1年 记录最多4年的 每6个月的随访 信息，包括 进一步姑息治疗 Hanker LC, et al. 2013 ASCO Abstract 602. 基线特征 总数TT+CTT+HT T+CT+HT 总数 (n)174201042624 中位年龄 岁 (范围) 56.0 (22-85) 59.7 (40-85) 57.7 (33-83) 48.8 (31-75) 52.6 (22-77) 年龄65岁 (%)27.6%30.0%30.8%26.9%12.5% 激素受体状态 (n)172191042524 ER+和/或PR+ (%)53.5%31.6%38.5%96%91.7% ER和PR阴性 (%) 46.5%68.4%61.5%4%8.3% Hanker LC, et al. 2013 ASCO Abstract 602. 研究结果 l 中位随访21.3个月 l 再次给药后的中位PFS：10.1个月 (N=141) -局部复发 vs. 转移性：23.7 vs. 8.3个月 -内脏转移 vs. 无内脏转移：8.0 vs. 10.1个月 -HR+ vs. HR-：10.9 vs. 9.4个月 l HR+亚组的PFS -T单药：8.3个月 -CT/HT+T：9.0个月 -HT+T：13.1个月 -CT+HT+T：17.6个月 Hanker LC, et al. 2013 ASCO Abstract 602. T=曲妥珠单抗；CT=化疗；HT=内分泌治疗 结论： l研究证明在临床实践中，对于MBC和/或局部复发乳腺癌患者，继续使用曲妥 珠单抗联合化疗、内分泌治疗或单药仍然有效 l曲妥珠单抗联合化疗(内分泌治疗)是再次治疗时最常用的方案(73.6%) -最常联合的化疗是：紫杉类40.6%长春瑞滨18.0%卡培他滨15.6% -局部复发乳腺癌患者再次曲妥珠单抗联合治疗后的预后最好(n=33) lHR+患者接受化疗联合内分泌治疗和曲妥珠单抗时的PFS最长 l全组ORR达到37.4%*，仅局部晚期疾病患者的缓解率最高(45.5%) l一线曲妥珠单抗联合紫杉类的关键性研究中，近期公布的数据表明，曲妥珠 单抗再治疗的获益与本研究结果相似(总体PFS 10.1个月) Hanker LC, et al. 2013 ASCO Abstract 602. *16.1%的患者缺少疗效评价数据 HER2+乳腺癌完成常规(新)辅助抗HER2治疗后 曲妥珠单抗再治疗的疗效评估 HER2+ MBC的二线治疗：曲妥珠单抗持续治疗 还是拉帕替尼？一项回顾性的数据研究 背景： l 曲妥珠单抗一线治疗进展后的HER2+ MBC可通过继续接受曲妥珠单 抗或换用拉帕替尼来达到抑制HER2信号传导通路的作用 l 自2010年1月起，两个药物都进入了以色列国家医保目录，然而二线 治疗时持续曲妥珠单抗与换用拉帕替尼的疗效孰优孰劣尚未可知 目的： l 对真实临床实践中持续曲妥珠单抗与换用拉帕替尼二线治疗HER2+ MBC的疗效进行回顾性分析 Yerushalmi R, et al. 2013 ASCO Abstract 639. 基线特征 二线治疗 拉帕替尼 (n=30)曲妥珠单抗 (n=46)P值 患者年龄 (岁)60.8313.1563.9112.670.311 Charlsons合并疾病评分4.83.594.853.200.952 目前IV期10 (33.3%)22 (47.8%)0.211 全身治疗 辅助曲妥珠单抗10 (33.3%)6 (13.0%)12 vs. 12个月或初始为晚期疾病) l主要终点：PFS -统计学：期望得到中位PFS从9个月延长到13.5个月 Finn RS, et al. 2012 SABCS Abstract S1-6. *细胞周期蛋白依赖型激酶(CDK)4/6抑制剂 ER+, HER2- CCND 1扩增 和/或p16 缺失 乳腺癌 (N=99) PD 0332991 125 mg qd +来曲唑2.5mg qd 来曲唑 2.5mg qd R ER+, HER2- 乳腺癌 (N=66) PD 0332991 125 mg qd +来曲唑2.5mg qd 来曲唑 2.5mg qd R 第一部分第二部分 TRIO-18：主要终点PFS 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0481216202428 PD991+来曲唑 (n=84)：中位26.1个月 来曲唑 (n=81)：中位7.5个月 HR=0.37 95%CI=0.21-0.63 P12个月) 既往抗肿瘤治疗 (内分泌 vs. 无内分泌治疗) Palbociclib (125mg QD 21天服药，7天休息) + 来曲唑 (2.5mg/天) 安慰剂 (21天服药，7天休息) + 来曲唑 (2.5mg/天) 疾病评价每12周7天，从随机之日开始；重复骨扫描每24周7天，从随机之日开始 Fin RS, et al. 2013 ASCO Abstract TPS652. l 主要终点：PFS l 次要终点：OS，ORR，DOR，DCR，安全性 l 额外评估 -Palbociclib的药代动力学和药效学特点 -可能与治疗耐药/敏感相关的生物标志物 -治疗对健康相关生活质量的影响 (患者的感受) Fin RS, et al. 2013 ASCO Abstract TPS652. 比较Palbociclib(PD-0332991)联合来曲唑与 来曲唑联合安慰剂治疗既往未接受任何针对晚期疾病的 绝经后ER+/HER2- ABC的多中心随机双盲III期研究 CONTENT l 抗Her-2靶向治疗临床研究进展 l PI3K-Akt-mTor 信号通路抑制剂临床研究进展 l CDK4/6 抑制剂的临床研究进展 l PARP抑制剂的临床研究进展 l VEGFR抗血管生成信号通路的临床研究进展 l IGFR及EGFR抑制剂的临床研究进展 Combination of platinum with PARP agents Bipar science. Telli ML, et al. 2013 ASCO Abstract 1003. 1003：PrECOG 0105吉西他滨/卡铂+Iniparib新辅助治疗 TNBC与BRCA1/2突变BC II期研究最终结果 l主要终点：pCR (乳腺+腋窝无残留) -主要分析包括接受6周期治疗的ITT人群 -如果pCRD 90%CI下限超过25%则认为研究成功 l次要终点：影像学缓解(MRI)、保乳率、安全性、疗效与基因表达和基因拷贝数的相关性 Iniparib是一种PARP1抑制剂 新诊断I-IIIA期 (T1cm MRI) TN (ER/PR5%) 或 BRCA1/2突变 卡铂 AUC 2 d1,8 卡培他滨 1000mg/m2 d1,8 Iniparib 5.6mg/kg d1,4,8,11 q21d6 (n=80) 根治性手术 评估病理学缓解 1003：PrECOG 0105pCR Telli ML, et al. 2013 ASCO Abstract 1003. 病理学缓解 (N=80) 所有患者 N=80 BRCA1/2 野生型 N=61 BRCA1/2 突变型 N=19 TN n(%) 29(36%)20(33%)9(47%)9(56%) 90% CI27-4623-4427-6833-77 RCB 0/1 ; n(%) 45(56%)31(51%)14(74%)12(75%) 90%CI46-6640-6252-8952-91 *1例BRCA1携带者为双侧TNBC并在双侧乳腺都获得pCR l结论：研究达到ITT人群中pCR 36%(90%CI 27%-46%)的主要终点 -基于本研究中非随机的属性，无法评估Iniparib治疗的相对贡献 Somlo G, et al. 2013 ASCO Abstract 1024. ABT-888+卡铂治疗BRCA相关BC的疗效 ABT-888 (IVeliparib)是一种PARP1抑制剂 研究人群 IV期可评估/可测量疾病BC BRCA1或BRCA2突变携带者 既往未接受铂类治疗 允许入组控制良好的CNS转移 KPS70% 肌酐清除率 70mL/分 既往存在周围神经毒性1级 给药方案 卡铂 d1 ABT-888 bid d1 q21d 剂量水平的I期临床获益 剂量水平(L)L1L2L3L4L5 Carb AUC 65555 ABT-888 mg 50 BID 50 BID 100 BID 150 BID 200 BID 治疗患者 7 (1人不合适) 6366 DLTs21003 ABT-888+卡铂治疗BRCA相关BC的疗效 Somlo G, et al. 2013 ASCO Abstract 1024. MTD定义为6例接受治疗的患者中在低于产生2例DLT的剂量水平下出现=1个DLT事件的剂量 DLT (N:特异性DLT数)L12L21L30L40L53 脱水/胸腔积液/低钠血症G3 (1) 血小板减少(PLT)G4 (1)G4 (1) G3 (1) G4 (1) 粒细胞减少(ANC)和PLT G4 ANC 与G3 PLT(1) 可评估毒性事件76366 可评估治疗疗效66365 前三周期减量/延迟 (%)10050678367 完全缓解CR 部分缓解PR 缓解率RR 临床获益CB(%) 1(17) 3(50) 4(67) 4(67) 1(17) 3(50) 4(67) 5(83) 0(0) 1(33) 1(33) 3(100) 1(17) 3(50) 4(67) 6(83) 1(17) 2(33) 3(50) 3(50) 周期数/TTP9(1-15)10(1-12)12(9-15)9.5+(4-12+)7.5(1-16) 1024：Veliparib+卡铂治疗BRCA相关BC的疗效 结论： l 该联合方案的MTD为卡铂AUC 5与ABT-888 150mg/d bid，取得令人 鼓舞的疗效 -全组RR：57% (16/28) -可评估患者中确认的缓解：54%(14/26) l 尽管对血细胞减少存有顾虑，中位9个周期(1-16)的治疗提示该联合方 案耐受性良好，71%的临床获益率提示值得进一步研究该联合方案 l 在比较卡铂联合ABT-888与ABT-888单药前，一项评估ABT-888单药 治疗BRCA1和BRCA2携带者的平行II期研究正在进行之中 Somlo G, et al. 2013 ASCO Abstract 1024. 大型TNBC登记前瞻性评估BRCA突变 l 186例I-III期TNBC Sharma P, et al. 2013 ASCO Abstract 1026. 总体：14.3%特征N=186 诊断时中位年龄 (范围) (岁)54(24-84) 诊断时绝经状态 绝经前/围绝经期 绝经后 77(42%) 108(58%) 种族 高加索裔 非洲美裔 亚裔 其他 151(81%) 26(14%) 2(1.1%) 6(3.2%) 德系犹太人 西班牙裔 2(1.1%) 5(2.7%) 淋巴结状态：阴性/阳性124(66%)/53(28%) 分期：I/IIIII68(36%)/98(52%)/18(10%) 任何BC/OC家族史：是/否112(60%)/74(40%) 任何明确BC/OC家族史：是/否65(35%)/121(65%) 大型TNBC登记前瞻性评估BRCA突变 Sharma P, et al. 2013 ASCO Abstract 1026. *1例有害BRCA2突变患者诊断为TNBC时为62岁，但是之前60岁时的诊断为ER+ 特征N=185有害突变患者 有害突变发生率 %, (95% CI) 诊断时年龄 (岁) 50 51-60 61 75(40%) 69(37%) 42(23%) 17 8 1* 23%(13%-32%) 12%(4%-20%) 2.0%(0%-8%) 任何BC/OC家族史 是 否 112(60%) 74(40%) 23 3 20.5%(13%-29%) 4.1%(0%-9%) 明显家族史 是 否 65(35%) 121(65%) 20 6 30.8%(20%-43%) 5.0%(1%-9%) 满足NCCN指南的HBOC检测 是 否 160(86%) 26(14%) 26 0 17%(11%-22%) 0 诊断时年龄和家族史与BRCA突变发生率的关系 Sharma P, et al. 2013 ASCO Abstract 1026. 100 80 60 40 20 304060507020 0 无明显家族史 有明显家族史 未对明显家族史进行调整 诊断年龄 发生率 (%) 11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的 晚期肿瘤：一项开放性II期研究研究方法 Olaparib 400mg bid 连续给药 主要入组标准： l18岁 l晚期/转移性恶性实体瘤 l标准治疗难治性 l确认或疑似gBRCA1/2突变 l肿瘤类型包括但不限于卵巢癌、 乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌 主要终点： l肿瘤缓解情况 (RECIST v1.1) Kaufman B, et al. 2013 ASCO Abstract 11024. 卵巢癌 明确进展或复发疾病 不适合接受更多含铂治疗 乳腺癌 既往至少3次化疗失败(不包括内分泌治疗) HR+患者既往内分泌治疗失败 HER2+患者既往曲妥珠单抗治疗失败 胰腺癌 晚期疾病吉西他滨治疗失败或 不适合接受吉西他滨治疗 前列腺癌 晚期疾病吉西他滨治疗失败或 不适合接受吉西他滨治疗 次要终点： ORR、OS、缓解持续时间、 DCR、安全性与耐受性 患者接受Olaparib治疗直至PD 11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的 晚期肿瘤：一项开放性II期研究研究方法 Kaufman B, et al. 2013 ASCO Abstract 11024. 肿瘤类型总计 (n=298) 特征卵巢癌 (n=193) 乳腺癌 (n=62)胰腺癌 (n=23) 前列腺癌 (n=8) 其他 (n=12) 中位年龄 (范围)，岁57 (29-79)48 (29-73)58 (43-73)71 (51-77)56 (36-74) 56 (29-79) 女性 n (%)193 (100)61 (98.4)10 (43.5)0 (0)8 (66.7)272 (91.3) ECOG 状态，n (%) 0113 (58.5)32 (51.6)11 (47.8)1 (12.5)6 (50.0)163 (54.7) 169 (35.8)27 (43.5)9 (39.1)4 (50.0)6 (50.0)115 (38.6) 210 (5.2)3 (4.8)3 (13.0)3 (37.5)019 (6.4) BRCA 状态，n (%) BRCA1突变148 (76.7)37 (59.7)5 (21.7)1 (12.5)7 (58.3)198 (66.4) BRCA2突变44 (22.8)25 (40.3)17 (73.9)7 (87.5)5 (41.7)98 (32.9) BRCA1和BRCA2突变1 (0.5)01 (4.3)002 (0.7) 中位既往针对晚期 肿瘤的治疗数 (SD) 4.7 (2.5)5.9 (2.5)2.0 (1.7)3.7 (2.7)3.2 (1.6)4.6 (2.6) 基线时病灶可测量 n （%) 167 (86.5)58 (93.5)23 (100)7 (87.5)11 (91.7) 266 (89.3) 11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的 晚期肿瘤：一项开放性II期研究研究结果 (1) Kaufman B, et al. 2013 ASCO Abstract 11024. 疗效状态肿瘤类型总计 (n=298) n(%)卵巢癌 (n=193)乳腺癌 (n=62)胰腺癌 (n=23)前列腺癌 (n=8)其他 (n=12) 肿瘤缓解率60 (31.1)8 (12.9)5 (21.7)4 (50.0)1 (8.3)78 (26.2) CR6 (3.1)01 (4.3)007 (2.3) PR54 (28)8 (13)4 (17)4 (50)1 (8.3)71 (23.6) SD8周78 (40)29 (47)8 (35)2 (25)7 (58)124 (42) SD64 (33)22 (36)5 (22)2 (25)6 (50)99 (33) 未证实的PR12 (6)7 (11)3 (13)01 (8.3)23 (8) PD41 (21)23 (37)9 (39)2 (25)3 (25)78 (26) RECIST进展33 (17)16 (26)6 (26)1 (13)3 (25)59 (20) 早期死亡8 (4)7 (11)3 (13)1 (13)019 (6) 不可评估14 (7)2 (3)1 (4)01 (8.3)18 (6) 未随访评估12 (6)2 (3)1 (4)0015 (5) SD8周2 (1)0001 (8.3)3 (1) 16周DCR (%)5837.147.862.5NR- 中位缓解持续 (天)225204134327NR208 中位至缓解出现 (天)56.554.5113.054.5NR56.0 全组ORR：29.3% (78/266) 11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的 晚期肿瘤：一项开放性II期研究研究结果 (2) Kaufman B, et al. 2013 ASCO Abstract 11024. 肿瘤类型 总计 突变缓解状态卵巢癌 乳腺癌 胰腺癌 前列腺癌 其他 BRCA1缓解 (%)44 (29.7)5 (13.5)1 (20.0)1 (100)1 (14.3)52 (26.3) 未缓解 (%)104 (70.3)32 (86.5)4 (80.0)06 (85.7)146 (73.7) BRCA 2缓解 (%)16 (36.4)3 (12.0)4 (23.5)3 (42.9)026 (26.5) 未缓解 (%)28 (63.6)22 (88.0)13 (76.5)4 (57.1)5 (100)72 (73.5) BRCA1 和BRCA2 缓解 (%)000000 未缓解 (%)1 (100)01 (100)002 (100) 11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的 晚期肿瘤：一项开放性II期研究PFS Kaufman B, et al. 2013 ASCO Abstract 11024. 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0369121518212427 卵巢癌 中位PFS：7.0个月 6个月PFS：54.6% 乳腺癌 中位PFS：3.7个月 6个月PFS：29.0% 胰腺癌 中位PFS：4.6个月 6个月PFS：36.4% 前列腺癌 中位PFS：7.2个月 6个月PFS：62.5% 时间 (月) PFS 11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的 晚期肿瘤：一项开放性II期研究OS Kaufman B, et al. 2013 ASCO Abstract 11024. Olaparib平均治疗持续时间166.5天 在数据截止时仍然有33例患者接受治疗 卵巢癌 中位OS：16.6个月 12个月OS：64.4% 乳腺癌 中位OS：11.0个月 12个月OS：44.7% 胰腺癌 中位OS：9.8个月 12个月OS：40.9% 前列腺癌 中位OS：18.4个月 12个月OS：50.0% 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0369121518212427 时间 (月) OS 11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的 晚期肿瘤：一项开放性II期研究不良事件 Kaufman B, et al. 2013 ASCO Abstract 11024. 肿瘤类型 不良事件 卵巢癌 (n=193) 乳腺癌 (n=62)胰腺癌 (n=23)前列腺癌 (n=8)其他 (n=12)总计 (n=298) (%)任何3级任何3级任何3级任何3级任何3级任何3级 乏力60.16.248.44.873.913.073.913.012.5059.16.4 恶心61.7053.2047.8047.8037.5059.10 呕吐 38.92.633.91.639.11.639.14.30037.22.3 贫血 32.118.725.814.539.114.539.117.462.512.532.917.4 腹泻 29.01.617.71.630.41.630.4037.5027.21.3 腹部疼痛30.17.38.11.630.41.630.44.30025.85.7 食欲减退 18.7027.4017.4017.4025.0020.80 消化不良 19.7014.508.708.700017.40 头痛 16.6022.604.304.300016.10 味觉障碍 20.206.504.304.300015.80 SAE 30.125.830.450.0NRNR 11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的 晚期肿瘤：一项开放性II期研究不良事件小结 l 总体上，119例(40%)的患者需要减量 l 3级不良事件发生率：54.4%(162/298) -92例(30.9%) 3级不良事件被认为与Olaparib治疗相关 -最常见为贫血与乏力 l 9例患者因不良事件而死亡，其中仅1例考虑为与Olaparib治疗相关 l Olaparib连续治疗出现的绝大部分不良事件可管理 -平均治疗依从性93.7% -剂量调整(包括中断和/或减量)：40.3% (120/298) -减量：11.4% (34/298) Kaufman B, et al. 2013 ASCO Abstract 11024. 11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的 晚期肿瘤：一项开放性II期研究结论 (1) l 在这项开放性II期研究中，Olaparib单药(400mg bid)对既往标准治疗 难治性BRCA1/2突变的晚期肿瘤患者具有明显的抗肿瘤活性 -在卵巢癌和乳腺癌中报告的结果与既往相关研究结果一致 -在前列腺癌和胰腺癌中也观察到肿瘤缓解 -在该组既往接受多次标准治疗的患者人群中，42%的疾病缓解率标志着 额外的临床获益 l 在所有肿瘤类型中都观察到延长的缓解持续时间，支持了“直接作用 于基因学定义的靶点具有活性并且与肿瘤发生的解剖学器官无关”的 假设 Kaufman B, et al. 2013 ASCO Abstract 11024. 11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的 晚期肿瘤：一项开放性II期研究结论 (2) l 在该组既往接受过多次治疗的人群中，Olaparib的毒性与既往单药研 究报告一致，只有贫血发生率略高 -增加的贫血发生率可能与研究人群更长的肿瘤病史、更多的既往接受化 疗次数、更多的医疗记录和更多的癌症相关合并疾病数相关 l 在Olaparib单药治疗BRCA1/2突变肿瘤患者研究中观察到的数据令人 鼓舞，值得进一步在III期研究中予以评估 Kaufman B, et al. 2013 ASCO Abstract 1