苯甲酰胺类药物研究.doc

苯甲酰胺类抗精神病药物的归类和构效研究王庆功,郭君（潍坊市荣复军人医院,山东 潍坊 261011）【摘要】 目的:对苯甲酰胺类抗精神病药的结构、归类及构效关系进行研究。方法:通过对其化学结构进行比对研究，从分子层面寻找其结构与分类及构效关系。结果:苯甲酰胺类抗精神病药在临床作用、结构、递质作用方面与第一代抗精神病药多有不符；其结构上最具共性的结构是邻茴酰胺基；其苯环5位的磺酰基和N-乙基-2-氨甲基吡咯抗精神病活性作用较强。结论:这类药应归为第二代抗精神病药，称为邻茴酰胺类更能体现其结构共性。其苯环5位的磺酰基和N-乙基-2-氨甲基吡咯有较强的抗精神病活性作用。【关键词】 苯甲酰胺类抗精神病药 邻茴酰胺基 化学结构 doi：10.3969/j.issn.1672-0369.2011.17.000中图分类号： 文献标识码： 文章编号：1672-0369(2011)17-0000-00The studies for classification and QSAR on the benzamide antipsychoticsWANG Qing-gong, GUO Jun(Weifang disabled and demobilized soldier hospital of Shandong Province, 261011 , P . R . China)【Abstract】Objective: To study the structure, classification and QSAR on the benzamide antipsychotics. Methods: Comparative study through by its chemical structure, to find the relationship by between these structure, classification and structure-activity relationship From the molecular level. Results: There are many different between the benzamide antipsychotics and FGA on the clinical role, structure and the role of neurotransmitters, the structure of the most common characteristics is the o-anisamide in its structure, there are stronger role of antipsychotic activity that by 5-sulfonyl on the benzene ring and N-ethyl-2- aminomethyl pyrrolidine. Conclusion: These drugs should be classified as second-generation antipsychotics, called o-anisamide that better reflects the structure of common, there are stronger role of antipsychotic activity that by 5-sulfonyl on the benzene ring and N-ethyl-2- aminomethyl pyrrolidine.【Key words】Benzamide antipsychotics O-anisamide Chemical structure自从舒必利由止吐药而变身为抗精神病药以来，化学结构上与其相似的被称为苯甲酰胺类抗精神病药的一类抗精神病药如雨后春笋般涌现，现已有二十余种，成为抗精神病药中的一大类1。在临床上以其疗效确切、低毒、作用谱广而成为精神科医师最常用的药物之一。以往，这类药物被称为苯甲酰胺类、酰基苯胺类或苯酰胺类抗精神病药物，有研究将其归为第一代抗精神病药，亦有将其归于第二代，说法纷纭、莫衷一是。在研究方面多的是临床应用研究，而很少对其化学结构与临床关系进行研究。本文试图从药物的分子层面入手，对苯甲酰胺类抗精神病药的化学结构与归类及构效关系作尝试性研究。1对象与分族（组）1.1研究对象 从各种药物手册和精神病学书籍中收集到的被归类于苯甲酰胺类、酰基苯胺类或苯酰胺类的抗精神病药物16种作为研究对象（见表1）。1.2分族（组） 现用于临床的该类药物主要有两族，即苯环5位上有磺酰基的磺酰基族和苯环或其他结构上有卤基的卤基族；磺酰基族根据磺酰基（砜基）上附有甲基、乙基和氨基而分为甲砜基、乙砜基和氨砜基三组；而卤基族又因卤族元素的不同分为氟基、氯基、溴基和碘基四组。见表1.表1 苯甲酰胺类抗精神病药的分族（组）表类别族别组别药物名称苯甲酰胺（邻茴酰胺）类磺酰基族甲砜基组泰比利乙砜基组氨磺必利 舒托必利 碘舒必利氨砜基组舒必利 左旋舒必利 丙舒必利 氟拉必利卤基族氟基组莫沙必利（亦属氯基组）氯基组雷可必利 依替必利 奈莫必利 氯哌茴胺 甲氧普胺 莫沙必利溴基组利莫必利 溴莫必利碘基组碘舒必利（亦属乙砜基组）2.结果与讨论2.1.划代归类：以往，有研究将其归为第一代抗精神病药（典型抗精神病药）2，亦有将其归于第二代（非典型抗精神病药）3，尽管在其归于一代药还是二代药上仍有争论。但该类药实际上归于第二代更合适。因为一，在临床作用方面它们不同于第一代抗精神病药物，具有激活情感作用，无镇静催眠作用，用药后不影响正常活动。相对一代药其副作用较小，抗胆碱作用较轻，无明显镇静作用；二，在化学结构上它们没有一代药的典型结构即丙胺链结构；三，在脑内的作用部位及递质作用方面与一代药也不尽相同，能选择性阻断中脑边缘系统的D1、D2受体，对D3、D4受体也有一定拮抗作用1；四，该类药中的氨磺必利、瑞莫必利、舒托必利等自从出现就归于二代药中4。2.2化学结构特点和归类研究：因这一类药在结构上都同有一个苯环，苯环1位上连接一个甲酰胺基，因此这一类药物被称为苯甲酰胺类抗精神病药，其实这一称谓并不恰当。因为一，该类药物最具特征性的化学结构部分是即邻甲氧基苯酰胺（邻茴香酰胺）基，其英文名o-anisamide1，其中o-为邻；anise为茴香基；而amide为酰胺基5。邻茴香酰胺基与苯甲酰胺基区别是前者苯环二位上多了一个甲氧基，所以该类药应称为“邻茴香酰胺类”较为妥切，更能体现该类药物的化学结构共性。二，称苯甲酰胺类就没理由把吗氯贝胺排除出去，因二者都含苯甲酰胺基。如称邻茴酰胺，则结构上与吗氯贝胺有了明显区别，避免了分类困惑。2.3邻茴酰胺（苯甲酰胺）类药物的构效研究：以结构上同有二乙基乙胺的泰必利1,6和溴莫必利1以及甲氧普胺1比较，似乎显示苯环5位的磺酰基更能增强抗精神病作用；而溴莫必利与甲氧普胺比较，邻氯普鲁卡因胺结构部分抗精神病作用则不明显，而以溴基取代氯基后抗精神病作用得以加强。舒必利与舒托必利相比，只是苯环5位上的氨砜基换成了乙砜基，舒托必利镇静作用、抗幻觉妄想效果较舒必利强，而EPS发生率较舒必利高1，说明乙砜基可增强镇静作用和抗幻觉妄想效果。以利莫必利（瑞莫必利）7与溴莫必利比较，似乎乙基吡咯结构亦能增强抗精神病作用，有人认为“N-乙基-2-氨甲基吡咯是重要的医药中间体，在抗精神病药方面有着重要的应用” 8。再看临床，现广泛用于临床抗精神病治疗的邻茴酰胺类药物多为磺酰基邻茴酰胺族，尤以具磺酰基和乙基吡咯两种结构的药物抗精神病作用更突出。3结论以舒必利为代表的以邻茴香酰胺为基本结构骨架的一类抗精神病药以往被称为苯甲酰胺类抗精神病药。我们认为它们应属于第二代抗精神病药，分类名称应改为“邻茴香酰胺类抗精神病药”；在其结构对比中可发现其苯环5位的磺酰基和N-乙基-2-氨甲基吡咯有较强的抗精神病活性作用；乙砜基较氨砜基镇静作用和抗幻觉妄想效果更强。构效研究可有助于新药开发和临床研究。参考资料：陈彦方 顾牛范.新编临床精神药物手册M.济南：山东科学技术出版社.1998.7:52-58.喻东山，葛茂宏. 精神科合理用药手册M.（第二版）. 南京：江苏科学技术出版社. 2011.6:2.田维才.实用临床精神医学M.北京：光明日报出版社，2011.6:202.张石革 郝红兵.第二代抗精神病药的应用进展J.西部药学.2004,1（3）:171-174.英汉医学词汇编纂组. 英汉医学词汇M.北京：人民卫生出版社.1979.10：64-961GK Shaw, S Waller, SK Majumdar al. Tiapride in the prevention of relapse in recently detoxified alcoholicsJ. The British Journal of Psychiatry. 1994.OCT(165)：515-523.Lambert T,Keks N,McGrath J,et al. Remoxipride versus thioridazine in the treatment of first episodes of schizophrenia in drug-naive patients: A case for specific, low potency D2 antagonistsJ. Human Psychopharma