课件：心脏疾病用药和心脂调节药.ppt

心脏疾病用药和血脂调节药 内容 治疗充血性心力衰竭的药物 抗心律失常药物 抗心绞痛药物 血脂调节药 治疗充血性心力衰竭的药物 充血性心力衰竭(CHF)又称慢性心功能不全，是一种多 病因、多症状的慢性综合征。 CHF是指在有充分的静脉回流的前提下，心脏排出血 量绝对或相对减少，不能满足全身组织器官代谢需要 的一种病理状态。 临床上以组织血液灌流不足及体循环和（或）肺循环 淤血为主要特征。 随着心血管系统疾病发病率的增高及人口趋于老龄化 ，CHF的发病逐渐增多，致残率和病死率都较高。 目前，药物治疗是CHF主要的治疗手段。 治疗充血性心力衰竭的药物 一、CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类 1、CHF时心肌功能及结构变化 （1）心肌功能变化 CHF时由于心肌受损，心肌细胞对能量的利用发生障碍，导致 心肌收缩力减弱，心率加快，前、后负荷及心肌耗氧量增加 ，出现收缩和（或）舒张功能障碍，前者表现为心搏出量减 少，组织器官灌流不足；后者主要是心室的充盈异常，心室 舒张受限和不协调，心室顺应性降低，心室舒张末期压增高 ，体循环及（或）肺循环淤血。 （2）心脏结构变化 A、心肌细胞的变化：CHF时，心肌缺血、缺氧、心肌细胞能 量生成障碍，心肌过度牵张，心肌细胞内Ca2+超载等病理生 理改变引发心肌细胞凋亡。 治疗充血性心力衰竭的药物 B、心肌细胞外基质的变化：心肌细胞外基质（ECM）由胶原 、纤连蛋白等组成。CHF时，ECM堆积，胶原量增加，胶原 网受到破坏，心肌组织纤维化，导致心脏的收缩功能和舒张 功能障碍。引起ECM堆积的因素有很多，其中转化因子 1(TGF1)的基因表达上调是ECM堆积的始动因子。此外， 血管紧张素II，去甲肾上腺素，内皮素等也有促ECM堆积作用 。 C、心肌肥厚与重构：又称心脏构形重建，是指CHF发病过程 中，心肌处在长期的超负荷状态，在神经体液因素及其他促 生长物质影响下，出现心肌细胞肥大，细胞外基质增加，心 肌组织纤维化等形态学改变，心室形态结构改变的同时伴有 功能的减退，并最终发展为心力衰竭。 2、CHF时神经内分泌变化 治疗充血性心力衰竭的药物 心衰时全身性、局部性神经-体液调节发生一系列变化 ，主要表现为： （1）交感神经系统激活：CHF时，心肌收缩力减弱、心输出 量下降，交感神经系统活性会反射性增高。这些变化在心衰 早期可起到一定的代偿作用，但长期的交感神经系统的激活 可使心肌后负荷及耗氧量增加，促进心肌肥厚，诱发心律失 常甚至猝死。此外，高浓度的去甲肾上腺素尚可直接导致心 肌细胞凋亡、坏死，使病情恶化。 （2）肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活：CHF时，肾血流量 减少，RAAS被激活，RAAS的激活在心功能不全早期有一定 的代偿作用，长期的RAAS激活，使全身小动脉强烈收缩，促 进肾上腺皮质释放醛固酮而致水钠潴留、低钾，增加心脏的 负荷而加重CHF，RAAS的激活还有促进生长因子的产生，促 生长、促原癌基因表达及增加细胞外基质合成等作用， 治疗充血性心力衰竭的药物 从而引起心肌肥厚，心室重构。 （3）精氨酸加压素（AVP）增多：CHF时患者血中AVP含量 增加。AVP通过特异受体（V1）与G蛋白偶联，激活磷脂酶C （PLC），产生IP3和DAG，使血管平滑肌细胞内Ca2+增加而 收缩血管，增加心脏负荷。 （4）内皮素增加：CHF时，血液及心肌组织中ET含量增加， 多种刺激因素如低氧、氧自由基、血管紧张素II等都能促使心 内膜下心肌以自分泌、旁分泌方式产生ET，ET可通过G蛋白 激活PLC使IP3、DAG增加，细胞内钙增加，产生强烈收缩血 管作用和正性肌力作用。ET还有明显的促生长作用而引起心 室重构。 （5）肿瘤坏死因子：增多TNF-是一种由单核巨噬细胞及心 肌自分泌所产生的具有促进免疫与炎症反应的细胞因子。在 治疗充血性心力衰竭的药物 缺血、压力超负荷等应激刺激下心肌TNF- 表达增加，心衰 时外周TNF- 生成增加。 TNF- 除了引起发热 、恶液质外， 还有负性肌力作用，而加重左室功能衰竭。 （6）心房利钠肽 （ANP）和脑利钠肽 （BNP）分泌增多： ANP和BNP可由心脏分泌，具有舒血管、减少水钠潴留等作 用，因而对改善心衰的病理变化有益。 （7）血管内皮舒张因子减少：EDRF由L-精氨酸经一氧化氮 合酶催化而成。具有扩张 血管、抗细胞生长、逆转心肌重构 与抗血管平滑肌增生、抑制心肌收缩、抗血小板聚集等作用 。CHF时，体内EDRF释放不足，其扩血管作用降低，患者的 运动耐力下降。 （8）肾上腺髓质素增加：CHF患者血浆中AM浓度上升，且 与心衰严重程度有关。AM具有扩血管、降血压、抗生长、 抑制血管平滑肌细胞增殖以及排钠利尿等作用。还能抑制NE 、醛固酮，血管紧张 素II、内皮素的释放。 治疗充血性心力衰竭的药物 以上这些神经体液改变大多在心衰早期对维持动脉血压，保 证心、脑循环的正常灌注压有适应或代偿意义；但到后期适 应不良或代偿失效时反会使病情恶化。 3、CHF时心肌肾上腺素受体信号转导的变化 CHF时的变化是交感神经系统的激活，交感神经长期激活可致 心肌受体信号转导发生下列变化： （1） 受体下调：CHF时受体密度降低，数目减少，以减轻 去甲肾上腺素对心肌的损害。 （2） 1受体与兴奋形Gs蛋白脱偶联或减敏：CHF时Gs蛋白数 量减少，活性下降，而抑制性Gi蛋白数量增多或活性增高， Gs/Gi比值下降，使心脏对1受体激动药的反应性降低。同时 ，腺苷酸环化酶（AC）活性下降，cAMP生成减少，细胞内 Ca2+减少，心肌收缩功能障碍。 治疗充血性心力衰竭的药物 （3）G蛋白偶联受体激酶（GRKs）活性增加：GRKs是一受 体特异性激酶，它只能磷酸化已被激动剂占领并与G蛋白偶联 的受体。受体被GRKs磷酸化后形成磷酸化受体，后者又与另 一称为阻碍素的抑制蛋白结合而与G蛋白脱偶联，使受体脱敏 。已发现CHF时心肌中GRKs活性增加一倍。CHF时1受体下 调与GRKs和阻碍素调节有关。 4、治疗充血性心力衰竭药物的分类 根据药物的作用及作用机制，治疗CHF的药物可分为以 下几类： （1）强心苷类药：地高辛等。 （2）肾素血管紧张素醛固酮系统抑制药 A、血管紧张素I转化酶抑制药：卡托普利等； 治疗充血性心力衰竭的药物 B、血管紧张素II受体（AT1）拮抗药：氯沙坦等。 C、醛固酮拮抗药：螺内酯。 （3）利尿药：氢氯噻嗪、呋噻米等。 （4）受体阻断药：美托洛尔、卡维他洛等。 （5）其他治疗CHF的药物 A、扩血管药：硝普纳、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪 等。 B、钙通道阻滞药：氨氯地平等。 C、非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等。 治疗充血性心力衰竭的药物 1、强心苷类 临床上应用的强心苷类的种类较多，主要有紫花洋地黄强心 苷类、毛花洋地黄强心苷类、毒毛旋花子强心苷类等。其中 ，主要品种有洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷、毒毛花苷K以及 铃兰毒苷。 这类药物的作用性质基本相似，不同点在于起效速度，作用 强度和作用持续时间。其主要缺点是安全范围小、强度不够 大。另外，在吸收、消除途径及速度等方面也需要改进。 其作用机理：心肌细胞浆内的Ca2+是触发心肌兴奋收缩偶 联的关键物质，胞浆内的游离Ca2+能和心肌钙结合蛋白结合 ，解除原肌球蛋白对肌动蛋白和肌球蛋白相互作用的抑制， 从而使肌动蛋白在横桥间滑动，把化学能转化为机械能。 治疗充血性心力衰竭的药物 洋地黄毒苷 毛花苷C 毒毛花苷K 铃兰毒苷 治疗充血性心力衰竭的药物 强心苷能升高胞浆内游离的Ca2+浓度，对时相和动作电位的改 变与收缩张力的提高平行。这种作用被认为与强心苷抑制细 胞膜Na+-K+-ATP酶有关， Na+-K+-ATP酶又称为钠泵，对于维 持细胞内外的离子梯度有重要的作用，它能利用水解释放的 能量，使3个Na+逆浓度梯度主动转运出细胞外的同时2个K+主 动转运进入细胞内。 Na+-K+-ATP酶受到抑制时，细胞内Ca2+ 游离浓度升高，Na+/Ca2+交换加强，从而进入细胞内的Ca2+增 多，细胞浆内游离Ca2+的小量增多可触发Ca2+从内浆网释放。 所以强心苷药物对Na+-K+-ATP酶具有选择性的抑制作用。 强心苷类药物的结构：由糖苷基和配糖基两部分组成，其糖 苷基部分与其他甾体类药物有一定的差别，在强心苷类药物 分子中，环A-B和环C-D之间为顺式稠合，而环B-C之间为 治疗充血性心力衰竭的药物 治疗充血性心力衰竭的药物 反式稠合，这种稠合方式决定其分子形状的U型特征，分子中 位于C-10和C-13的两个甲基与3位羟基均为-构型，3位羟基通 常与糖相连接。而14位的-羟基通常为游离。在17位的内酯环 也是此类药物的特征之一，此类药物在植物体内通常为五元环 ，而在动物体内则为六元环。又将前者称为卡烯内酯，后者称 为蟾二烯羟酸内酯，C-17位上的内酯环的构型对其活性也有影 响，-构型活性降低，另外，若双键被饱和，则活性降低。 卡烯内酯蟾二烯羟酸内酯 治疗充血性心力衰竭的药物 强心苷的糖多连接在3位的羟基上，这些糖多为D-葡萄糖、D- 洋地黄毒糖、L-鼠李糖以及D-加拿大麻糖。 糖的连接方式多为-1,4苷键，有些糖会以乙酰化的形式出 现，由于改变了苷的脂溶性，所以对药物代谢动力学的影响 很大。 强心苷中的糖苷基并不具有强心作用，但它却可以影响配糖 基的作用强度，3位羟基上的糖越少，其强心作用越强。而糖 苷基与配糖基相连的键为-体或-体对活性并无影响。 构效关系：17位的,-不饱和内酯环和甾体环对于酶的抑 制是非常重要的，饱和的内酯环活性较低，此内酯环也可以 治疗充血性心力衰竭的药物 被立体、电性参数与内酯环相似的开链不饱和腈取代，其活 性还有所提高。研究表明：17位的羰基氧或腈基的氮对药物 与心肌上Na+-K+-ATP酶的相互作用是至关重要的。另外，强 心苷分子中的甾环部分对于其活性的贡献也是必不可少的， 单独的,-不饱和内酯环 是无强心作用的，甾核的四个环的 结合方式中，尤其以C-D环的顺式至关重要。 在甾核上的其他位置，如在C-1,C-5,C-11,C-12和C-16等位置 引入羟基，可以增加强心苷的极性，口服时吸收率降低，因 此强心作用持续较 短。若当羟基酯化后，口服生效速度较快 ，蓄积时间长 。但静脉注射的强心作用较游离的羟基化合物 弱。 C-19甲基被氧化为羟 甲基或醛基时活性增强，若再进一步氧 化为羧 基，则活性显著降低。以氢置换C-19甲基，活性也显 著降低。 治疗充血性心力衰竭的药物 将强心苷水解成苷元后，水溶性减少，正性肌力作用明显减 弱，苷元脂溶性增大，易进入中枢神经系统，产生严重的中 枢毒副作用，因此，苷元不能作为治疗药物。 体内过程： 强心苷类药物化学结构相似，作用性质相同，但由于侧链的 不同，导致它们药代动力学上的差异。洋地黄毒苷脂溶性高 ，吸收好，大多经肝代谢后经肾排出，也有相当一部分经胆 道排出而形成肝肠循环，t1/2长达5-7h，故作用维持时间也较 长，属长效强心苷。中效类的地高辛口服生物利用度个体差 异性大，不同厂家、不同批号的相同制剂也可有较大差异。 临床应用时应注意调整肌力。地高辛大部分以原形经肾脏排 出，t1/2 33-36h，肾功能不良者应适当减量。毛花苷丙及毒毛 花苷K口服吸收甚少，需静脉用药，绝大部分以原形经肾脏排 出，显效快，作用维持时间短，属短效类。 治疗充血性心力衰竭的药物 药理作用： （1）对心脏的作用： A、正性肌力作用：强心苷对心脏具有高度的选择性，能显著 加强衰竭心脏的收缩力，增加心输出量，从而解除心衰的症 状。强心苷的正性肌力作用有以下特点： 加快心肌纤维缩短速度，使心肌收缩敏捷； 加快衰竭心肌收缩力的同时，并不增加心肌耗氧量，甚至使心 肌耗氧量有所降低； 增加心输出量； 从心动周期上左心室压力与容积关系可看出，CHF患者心脏的 压力容积环明显向右上移位，说明其收缩末期及舒张末期容 积都增大，压力上升，心输出量减少，用地高辛后则见压力 容积环向左下移位，说明用药后舒张期压力与容积都下降， 心输出量增加。 治疗充血性心力衰竭的药物 正性肌力作用的机制：目前认为，强心苷与心肌细胞膜上的 强心苷受体Na+-K+-ATP酶结合并抑制其活性，导致钠泵失活 ，进而使心肌细胞内Ca2+增加，治疗量强心苷抑制Na+-K+- ATP酶活性约20%-40%，使细胞内Na+量增加约2-5mmol/L， 而K+离子减少。胞内Na+量增多后，又通过Na+-Ca2+双向交换 机制或使Na+内流减少，Ca2+外流减少或使Na+外流增加，Ca2+ 内流增加，最终导致细胞内Na+减少，Ca2+增多，肌浆网摄取 Ca2+也增加，储存Ca2+增多。另有研究证实，细胞内Ca2+增加 时，还可增强钙离子流，使动作电位2相内流的Ca2+增多，此 Ca2+又能促使肌浆网释放出Ca2+，即“以钙释钙”的过程。这样 ，在强心苷作用下，心肌细胞内可利用的Ca2+增加，心肌的收 缩加强。 （2）减慢心率作用（负性频率）治疗量的强心苷对正常心率 影响小，但对心率加快及伴有房颤的心功能不全者则可显著 减慢心率。心功能不全时由于反射性交感神经活性增强，使 强心苷作用机制 治疗充血性心力衰竭的药物 心率加快。应用强心苷后心输出量增加，反射性地兴奋迷走 神经，从而抑制窦房结引起心率减慢。强心苷减慢心率的另 一个机制是增加心肌对迷走神经的敏感性，故强心苷过量所 引起的心动过缓和传导阻滞可用阿托品对抗。 3、对传导组织和心肌电生理特性影响： 强心苷对传导组织和心肌电生理特性的影响比较复杂。在心 房，强心苷可因兴奋迷走神经，促进K+外流，使心房肌细胞 静息电位加大，提高0相除极速率而使心房的传导速度加快； 强心苷缩短心房的有效不应期则是其治疗房扑时转为房颤的 原因。 由于强心苷可增强迷走神经活性，促进K+外流，因此可降低 窦房结自律性、减少房室结Ca2+内流而减慢房室传导。另外， 强心苷可直接抑制Na+-K+-ATP酶，使细胞失钾，最大舒张电 位减少（负值减少），而减少阈电位，使自律性提高，K+ 治疗充血性心力衰竭的药物 治疗充血性心力衰竭的药物 治疗充血性心力衰竭的药物 治疗充血性心力衰竭的药物 治疗充血性心力衰竭的药物 治疗充血性心力衰竭的药物 治疗充血性心力衰竭的药物 治疗充血性心力衰竭的药物 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