非风湿性房颤主要血管事件二级预防中吲哚布芬与华法林对比.doc

非风湿性房颤主要血管事件二级预防中吲哚布芬与华法林对比Cristoforo Morocutti, MD; Giuseppe Amabile, MD; Francesco Fattapposta, MD; Alfredo Nicolosi, MD, PhD; Sergio Matteoli, MD; Massimo Trappolini, MD; Gabriella Cataldo, MD; Geremia Milanesi, MD; Maurizio Lavezzari, MS; Franco Pamparana, MD; Sergio Coccheri, MD; for the SIFA (Studio Italiano Fibrillazione Atriale) Investigators From Istituto Malattie Nervose e Mentali, Universit di Roma and IRCCS NeuroMed Pozzilli Isernia (C.M.); Istituto Malattie Nervose e Mentali, Universit di Roma (G.A., F.F.); Istituto di Tecnologie Biomediche Avanzate Consiglio Nazionale delle Ricerche, Milano (A.N.); II Clinica Medica Policlinico Umberto I, Roma (S.M., M.T.); Dipartimento Cardiologico De Gasperis, Ospedale C Granda-Niguarda, Milano (G.C.); Divisione di Cardiologia, Ospedale di Crema (G.M.); Direzione Medica Pharmacia & Upjohn, Milano (M.L., F.P.); and Cattedra e Divisione di Angiologia, Universit di Bologna (S.C.) (Italy); for the SIFA Investigators. 通信联系：教授兼医学博士 Cristoforo Morocutti, Istituto di Malattie Nervose e Mentali, Universit La Sapienza, Viale dellUniversit 30, 00185罗马，意大利摘要背景和目的：大型前瞻性随机试验的结果，已表明非风湿性房颤（NRAF）患者主要血管事件二级预防时口服抗凝血剂的疗效，但抗血小板药物的作用还不够清楚。这种情况下，本研究比较作为血小板环氧合酶可逆抑制剂的吲哚布芬和华法林的疗效。方法：共有916例NRAF患者（且近期（15天内）出现脑缺血发作）进入这次多中心随机研究，在此期间，他们服用吲哚布芬（100或200毫克，每日二次）或华法林（获得国际标准化比率为2.0至3.5）12个月。这两个组（462名服用吲哚布芬和454名服用华法林）在主要基准特性上具有良好的平衡。该研究的主要后果为非致命性中风（包括脑出血）、肺或全身性栓塞、非致死性心肌梗塞和血管性死亡的混合出现。随访结束时的结果：在吲哚布芬组中，初级结果事件发生率是10.6（95置信区间7.7至13.5），在华法林组中为9.0（95置信区间6.3至11.8），无统计学显著差异。主要的非脑出血并发症频率较低：只发现4例（0.9）消化道出血，全部发生在华法林组中。结论：我们的结论是，在其设计的范围内，这项研究可以有助于医学界为NRAF患者制定合适的抗血栓策略，而这些患者不能口服抗凝血剂或还没有可行的治疗方法。关键词：抗血小板治疗，房颤，血栓栓塞，华法林介绍15%左右的患者中，缺血性中风是由心源性栓塞引起1，NRAF是最常见的心脏疾病并和脑栓塞2相关。有报道说，NRAF患者在首次缺血性发作后的1年内，中风复发率为10%-20，另有些报道说，在第1个月内复发率高达153,4。在这类患者中，已通过安慰剂对照研究在血栓栓塞二级预防时抗血栓治疗的价值5，其中，口服抗凝血剂治疗（INR, 2.5至4.0）可分别降低中风和严重血管事件的风险约70和50。然而，这种确切的作用与更多风险的重大出血事件有关。在同一项研究，阿司匹林（300毫克/天）可降低重要血管事件的风险20（降幅不太显著）5，表明抗血小板预防可能不像口服抗凝那样有效。因此，更安全和有效的口服抗凝血剂替代方法的研究仍在进行。吲哚布芬是1种血小板环氧合酶活性的可逆抑制剂6,7,8，已被证实作为抗血栓剂可以有效预防冠状动脉旁路手术后出现栓塞9,10,11，也可以有效预防具有栓塞风险的心脏病患者出现栓塞12。本研究旨在比较吲哚布芬和华法林在NRAF患者重要血管病预防中的疗效和安全性，这些患者最近刚出现脑缺血发作事件。对象和方法患者选择SIFA是一项前瞻性、随机和开放性研究，涉及80个意大利研究中心。符合条件的患者不分性别，30岁以上，有慢性或阵发性NRAF，在过去2周经历了1次短暂性脑缺血发作或缺血性中风。在研究开始前，在3周内要求至少有两个心电图，记录稳定AF以诊断慢性AF情况；间歇性AF须进行心电图或/Holter监测记录，以表明以前12个月内至少两次发作之间的窦性心律情况。 进入研究的合格性条件，是在研究开始前不超过15天内出现脑血管缺血性发作（带无出血的CT证据），其分类如下：（1）非失能性中风，例如，局灶性神经障碍超过24小时并在改良Rankin量表上导致伤残等级3或更低，或（2）短暂性脑缺血发作且非发展性持续少于24小时。 若在合格性事件前2周内有风湿性房颤或经历了心律转变，则这样的患者应被排除。其他被排除的心脏原因为超声心动图证明的心内血栓形成或肿瘤、左室壁瘤、严重充血性心力衰竭（纽约心脏协会功能3类以上）或存在人工心脏瓣膜；在以前1个月内急性心肌梗死或不稳定心绞痛；在以前6个月内行动脉内膜切除术或冠状动脉或外周血管重建；药物控制不佳的严重肺动脉高压；获得性或先天性心脏瓣膜病（二尖瓣脱垂或二尖瓣环钙化除外）。神经性排除标准包括脑CT扫描证实的脑出血、已证实的动静脉畸形或肿瘤、严重Involutive脑血管疾病或需要手术干预的颈动脉病变。排除的其他原因包括慢性抗凝血剂治疗的需要、研究药物不适宜性、严重肾或肝功能不全、期望寿命少于12个月（由于其他医疗条件）或患者拒绝参与。 在充分告知有关随机意义、目标治疗和估计的利弊性信息后，要求取得每个患者的知情同意。此外，为了改善在家里继续治疗的顺应性，每个患者的主治医生应被告知在随访期间提供的治疗类型、持续时间和进行的检查。研究方案由参与研究中心的伦理委员会批准。治疗 患者通过中心分层区组随机化进行分派，四个患者一组（每个治疗用二组），这样，即使在参与患者人数较少的中心，也可以确保治疗之间的良好平衡。通过米兰的随机服务电话，集中安排治疗（吲哚布芬或华法林）。吲哚布芬口服建议剂量为200毫克，每日二次，在肾功能不全患者中，可降到100毫克（每日二次），肌酐清除小于80毫升/分钟。调整华法林抗凝治疗，以确保INR值在2.0至3.5范围内。在整个研究期间，所用药物不影响血小板聚集和血液凝固或不干扰研究药物的作用。治疗的计划时间为12个月。在出现严重不良事件或因伴发疾病需要时，每个中心的负责医生可以自行停止治疗。评估基准开始时，查看每位患者的病历，并进行身体检查。记录合格性脑疾病临床特点（类型、位置、症状持续时间和涉及的血管区域），同时记录患者人口资料、血管危险因素、心脏病史和现状以及神经系统的病史。也进行下面的诊断程序：血常规化验、基准12导联心电图、M型和二维超声心动图、主动脉干双工超声图、CT脑扫描和胸部X光。随访每3个月内，每个患者进行临床检查、心电图、实验室检查（INR），记录结果事件的发生、伤残程度、药物不良反应和患者的药物顺应性。记录所有死亡及其原因；院外的死亡病例，应取得死亡证明。确定所有患者退出的次数和原因。当出现终点（end point）或患者重大出血时，应停服研究药物。结果事件这项研究计划测试在主要血管事件的预防中二种治疗的效果，而不论病因如何，因为我们认为这种做法在日常临床实践上具有更大价值。因此，下列式血管事件的组合发生被认为是研究的主要结果：非致命性中风（包括颅内出血）、非致死性心肌梗死、全身或肺部栓塞和血管性死亡。电脑断层记录的缺血性或出血性中风被定义为突然发生的且持续时间超过24小时的局灶性神经障碍。如急性发作后4周患者Rankin分类残疾评分大于3的，则中风被列为主要者。心肌梗死的诊断至少需要以下两个标准：胸部不适的病史，心电图监测病理性Q波加深，特定心脏酵素超过正常上限值两倍。全身栓塞被定义为肢体或内脏器官的急性缺血；它和动脉闭塞临床或放射学证据有关，但没有严重的动脉粥样硬化血管疾病。在肺动脉栓塞情况下，要求肺灌注显像。血管性死亡包括致死性中风、致死性心肌梗死、猝死（在症状发生1小时内出现）、心脏衰竭死亡、全身或肺动脉栓塞、非脑部出血性事件或其他血管原因。如患者在重大事件出现4周内死亡，则记录为致命性。所有的结果事件由指导委员三个成员独立分类，且他们不了解治疗情况。最后选择应建立在至少两名成员同意的基础上，且他们在不知情情况下审查医疗记录的。如果没有达成共识，案例将提交给指导委员会。. 出血事件非脑部及非致命性出血事件被列为主要，如果它们是严重的话，也就是说，它们导致有需要患者住院、输血治疗或进行手术。所有其他出血事件属于轻微。统计方法样本大小SIFA是一项前瞻性、随机和开放性临床试验。它计划测试抗凝集和抗凝血的疗效等效性。由于两种治疗的绝对等效性无法被证明，我们选择了一个预先设定的差异指标。低于该指标时，这二种治疗可定义具有同等性。13 在以前研究成果的基础上，假设华法林组的成功比例（即第1年随访期间而不出现主要终点事件的剩余概率）是0.86。样本大小计算时，应排除这种可能性，即华法林组和吲哚布芬组之间成功率的差异超过0.06。功效（1 ）设为90，水平为0.10。在治疗等效性的研究中，可以安全地设置在一个较高的水平（10或20），因为这个不存在时，发现差异的错误结论时不会是一个严重的错误，其临床意义是使患者进行标准治疗。样本大小计算适用于单侧测试，这是在目的旨在确保新药不差于标准治疗情况下的惯例。在这些假设的基础上，所需的样本大小为880例（每组440例）。分析在单因素分析中，使用的统计方法包括平均值之间差异t检验、比例比较和危险比（相对风险）2检验，以衡量结果和变量之间的关联性14。不发生事件的剩余概率用Kaplan - Meier法估计15。比较对数秩检验治疗之间累积的无事件存活率。采用Cox比例风险模型进行多因素分析，以控制潜在的干扰及预后因素.16 17在上述假设的基础上，通过适当2检验法检测治疗的等效性18 19 。进行所有统计评估，同时采用意向性治疗和治疗分析。治疗分析包括服药期间或停药后15天内出现的所有主要终点（end point）。结果基准患者特性此项研究中，总共有916例患者：吲哚布芬组462例，华法林组454例。患者的基线特征如表1。大约有三分之二的患者年龄大于70岁，女性发病率稍高。两组在以下方面具有可比性，即合格脑缺血事件、房颤类型、血管危险因素、心力衰竭程度、超声心动图参数流行、CT扫描和主动脉主干超声检查结果。随访出院后有9位患者（华法林组7位而吲哚布芬组2位）在不久后的随访时失去联系。不良反应导致30位患者停药（华法林组21位而吲 哚布芬组9位）。另有51位患者（吲哚布芬组31位而华法林组20位）因其它原因（拒绝继续、发生伴发病或主治医生决定）退出。8位患者暂时退出治疗，时间30天或更少。患者抗凝治疗依从性相当令人满意：在2560INR确定数中，83.5在预先设定的范围内；14.1低于2.0和2.4%高于3.5。在吲哚布芬组中，75的患者服用200毫克，每日二次；25服用100毫克，每日二次。结果事件如表2所示，随访期间总共记录了90个结果事件，49个发生在随机服用吲哚布芬的患者（10.6；95CI，7.7至13.5）中，41个发生在随机服用华法林组（9.0；95CI，6.3至11.8）中。意向性治疗分析表明，在二个治疗组上，发展成主要结果事件的患者比例没有显著差异：所观察到的差异为0.016（95CI，-0.016至0.048），远低于预先设定最大许可差异值0.06。这进一步证实了这两种治疗之间的等价性测试时2 检测结果（2=5.02，P.05）；事件类型和严重程度见表3。两个治疗组之间差异并不显著，因为吲哚布芬组的轻微缺血性中风较多，这样部分抵消了华法林组稍微过多的脑出血。事件出现时测得的INR值低于2.0（10位缺血性中风患者中的2位中）以及在预期的范围内（在4例出血性中风患者中）。重大或致命性中风的数量，在随机服用吲哚布芬患者中为17位，而在随机服用华法林组中为15位。表3 两个疗程中的脑结果事件在研究期间，总共观察到7例非血管性死亡：吲哚布芬组4例，华法林组3例。为了研究预后因素的影响，在表1中的所有变量被添加到单因素Cox回归系列分析上，被证明与中风或复发性血管事件的风险增加有关的那些（在统计意义水平P.10上）也被列入，一起在两个多元模式（一个用于中风和另一个用于组合的主要事件）下进行治疗。结果列于表4。以前的心肌梗死和中风作为合格事件，保留作为复发性中风和血管事件的独立风险因素，而女性性别只作为中风复发的预示性因素。这种多变量分析证实，即使我们控制预后因素的影响之后，治疗组之间仍然不存在明显的统计学意义。表4 组合主要事件和单个中风的多变量Cox回归系列分析（包括治疗和风险因素）不良反应在随访期间，记录了54例不良反应：吲哚布芬治疗组21例（主要是肚子痛、恶心和呕吐），华法林治疗组33例（主要是出血并发症）。这些不良反应导致吲哚布芬组9位和华法林组21位患者停药。在研究期间，出现26例非脑部出血事件：吲哚布芬组3例（0.6）和华法林组23例（5.1），包括4例主要消化道出血（见表5）。这种差异具有统计学意义（P 3.5，1例2.0）。View this table:in this windowin a new window表5 二种治疗中非脑部出血事件记录 讨论在NRAF和近期缺血性脑血管病发作的患者，后续重要血管事件的风险比较高。20 21 在这些患者中，通过大型的二级预防研究（EAFT），已经确定降低血管性复发风险的抗凝治疗的价值，5其中，阿司匹林方案的治疗效果被认为较低。然而，由于与口服抗凝有关的问题，所有更方便和更安全有效的治疗之研究仍在进行中。最近公布的SPAF III期临床试验22，用于评价低强度固定剂量的华法林和阿司匹组合（325毫克/天）情况，但没有发现更方便的可以替代传统高风险NRAF患者抗凝治疗的方法。然而，对于年龄高达75岁低风险NRAF患者，阿司匹林是终生抗凝的有效替代方法，如SPAFI23和II24研究表明的那样。在本研究中，在华法林治疗组上观察到的主要事件频率（9）以及复发中风发病率（4），类似抗凝治疗患者EAFT研究组的结果，在统计学上也相似于吲哚布芬组的结果（分别为10.6和5）。但应该承认，我们研究的患者人数相对较少，从而不允许我们排除吲哚布芬和华法林之间具有临床疗效意义上的小差异。吲哚布芬治疗组具有稍高一点的结果事件发生率（多出17.8），主要是非失缺血性中风导致。在调整预后因素影响后，也不存在治疗之间的统计学差异，其中，多变量分析考虑了入院时中风、女性性别和心肌梗死的病史。观察到的吲哚布芬结果和以前报告的安慰剂对照试验12所得数据一致。此安慰剂对照试验涉及到心脏病患者（其栓塞风险增加），其中吲哚布芬显著降低了栓塞事件风险（约三分之二）。在这种背景下吲哚布芬取得的良好结果，可能是由于它有力地抑制了构成性和诱导性前列腺素内过氧化物环氧合酶活性25 26，这很可能涉及到急性脑缺血期间对增强型血栓素A2生物合成的维持27。此外，应该指出的是，NRAF中大约20的缺血性中风被认为具有动脉粥样硬化的机制28，其中抗血小板治疗已被证实有效。29在安全性方面，非脑部出血事件发生率在治疗组之间存在显著的统计学差异：华法林治疗组位5.1%（包括4位需要住院），吲哚布芬治疗组只有0.6。然而，在我们的华法林治疗组中，严重出血事件发生率低于其他随机研究报告的结果30，可能和随访期间密切监测情况较佳的剩余患者（最佳范围内）有关。31 在我们的研究设计中，尚未能证实脑出血事件（15天）后早期进行的抗血栓预防是否可以更有效地预防栓塞事件再次发生。但我们知道在最初的几个星期里，复发性脑缺血32风险比较高，早期治疗和我们研究中出血风险增加不存在相关性的事实表明，尽早开始进行二级预防是明智的。此外，作为时间较短的随访结果，这项研究没有提供二组治疗时长期利益风险平衡的信息。这项研究另外的限制和它的开放性有关，我们未能排除非盲观察者主观偏见对结果影响的可能性。虽然大多数这些情况属于致命或致残型，并由不知道治疗情况的三位指导委员会成员进行分类，但在这些限制内，假定试验数据有限的情况下，我们认为该研究结果在确定NRAF患者中抗血小板药物位置可能具有较好的价值。我们的结论是，SIFA可以有助于医学界为NRAF患者制定合适的抗血栓策略，而这些患者不能口服抗凝血剂或还没有可行的治疗方法。选定的缩略语AF= 房颤CI= 置信区间EAFT= 欧洲房颤试验ECG= 心电图INR= 国际标准化比值NRAF=非风湿性房颤SIFA= 意大利心房颤动研究SPAF=心颤的中风预防致谢SIFA研究可能由意大利米兰Farmitalia Carlo Erba赞助。脚注此项研究参与人员的完整名单载于本文章的末尾。附录1SIFA研究组人员名单指导委员会：C. Morocutti, MD (Chairman), G. Amabile, MD, F. Fattapposta, MD, Cattedra di Clinica Neurologica e Istituto Malattie Nervose e Mentali, Universit La Sapienza, Roma; G. Bono, MD, Clinica Neurologica, Universit, Pavia; G. Cataldo, MD, Dipartimento Cardiologico De Gasperis, Ospedale C Granda-Niguarda, Milano; S. Coccheri, MD, G. Palareti, MD, Cattedra e Divisione di Angiologia, Universit di Bologna; S. Matteoli, MD, II Clinica Medica, Policlinico Umberto I, Roma; G. Milanesi, MD, Divisione di Cardiologia, Ospedale Crema; P. Rizzon, MD, Cattedra di Cardiologia, Universit di Bari. 统计协调中心：A. Nicolosi, MD, PhD, Istituto di Tecnologie Biomediche Avanzate, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Milano, and GH Sergievsky Center School of Public Health, Columbia University, New York, NY; F. Heiman, MS, E. Oggioni, Data Management and Statistical Analysis, Pharmacia & Upjohn, Milano. 数据监测委员会： B. Magnani, MD, Istituto Malattie Apparato Cardiovascolare, Universit di Bologna; R. Paoletti, MD, Istituto di Scienze Farmacologiche, Universit di Milano. 临床协调中心：G. Guazzaloca, MD, Cattedra e Divisione di Angiologia, Universit di Bologna; M. Trappolini, MD, Unit Coronarica, Policlinico Umberto I, Roma; S. Iliceto, MD, Cattedra di Cardiologia Universit di Bari; M. Lavezzari, MS, F. Pamparana, MD, Direzione Medica, Pharmacia & Upjohn, Milano; L. Provinciali, MD, Clinica Neurologica, Universit di Ancona. 研究人员： D. Consoli, G. Grillo, C. Colistra, P. David, Ospedale Civile, Vibo Valentia; G. Filocamo, F. Stirparo, Presidio Ospedaliero, Locri; G. Pulitan, Policlinico, Reggio Calabria; L. Vigna, M. Sprovieri, Ospedale Civile, Cosenza; M. Brogi, A. Capezzuto, Ospedale Generale Provinciale, Viterbo; C. Cordova, G. Pettirossi, S. Basili, M. Pergolini, Policlinico Umberto I, Rome; F. Ferri, S. Sessa, Ospedale S. Pietro, Rome; A. Papa, E. Cerafogli, Ospedale Generale Provinciale, Rieti; F. Proietti, M. Azzarito, Aurelia Hospital, Rome; G. Rosati, A. Pirisi, M. Zuddas, G. Casu, M. Spanu, F. Bandiera, Universit, Sassari; A. Spissu, M. Melis, A. Molari, M.L. Putzu, Ospedale S. Michele, Cagliari; L. Battistin, L. De Zanche, Universit, Padua; G. Maccarrone, Ospedale Civile, Castelfranco Veneto; G. Cazzato, R.M. Antonello, F. Iaiza, T. Mesiano, Ospedale Cattinara, Trieste; A. Cesari, N. Simione, Ospedale Civile, Cittadella; F. Chiodo Grandi, L. Antonutti, G. Nider, N. Koscicca, Ospedale Maggiore, Trieste; G. Ferrari, P. Bovi, Ospedale Civile Borgo Trento, Verona; F. Ferro Milone, P. Dudine, Ospedale Civile, Vicenza; V. Pengo, Casa di Cura Villa Maria, Padua; P. Pinelli, M. Cavallo, Ospedale Villa Salus, Mestre; C. Ravenna, G. Pistollato, Ospedale Civile, Mestre; G.C. Berni, A.A. Brancato, Ospedale Florence Careggi; C. Cappelletti, L. Maggi, A. Leopardi, S. Spolveri, Ospedale S. Giovanni di Dio, Florence; L. De Magistris, L. Giglioli, Ospedale, Florence Careggi; C. Giraldi, M. Mazzoni, Ospedale Campo di Marte, Lucca; P. Goretti, Ospedale S. Lorenzo, Colle Val DElsa; A. Lagi, A.M. Buccheri, Ospedale S. Maria Nuova, Florence; L. Mazzanti, M. Zocchi, Ospedale Misericordia, Grosseto; A. Muratorio, L. Landucci Pellegrini, Ospedale S. Chiara, Pisa; E. Pieragnoli, F. Manetti, G. Landini, Ospedale S. Maria Annunziata, Antella, Florence; D. Vanni, P. Zolo, Ospedale Civile, Arezzo; A. Colombo, A. Cheldi, G. Catt, Ospedale Civile, Desio, Milan; G. Finardi, E. Marchesi, G. Perani, V. Ravetta, Policlinico S. Matteo, Pavia; M. Riva, R. Marazzi, C. De Vita, A. Alberti, Ospedale C Granda-Niguarda, Milan; S. Ambrosoli, S. Aimi, Ospedale Civile, Fidenza; M. Carreras, Arcispedale S. Anna, Ferrara; D. De Grandis, L. Caniatti, Arcispedale S. Anna, Ferrara; G. Di Biase, A. Balboni, R. Cantore, Policlinico S. Orsola, Bologna; L. Marani, A. Navazio, G. Pinelli, Ospedale Generale, Montecchio, Reggio Emilia; G. Mattioli, A.V. Mattioli, E. Tarabini, Universit, Modena; P. Pasini, G. Gobbi, Ospedale Civile, Riccione; V. Pedone, Ospedale Pierantoni, Forl; O. Ponari, A. Catamo, A. Mombelloni, Ospedali Riuniti, Parma; G. Renzi, A. Grossi, Ospedale Infermi, Rimini; G. Re, C. Lanzarini, Policlinico S. Orsola, Bologna; S. Signorelli, Ospedale Civile, Correggio; F. Solim, M. Baratti, Ospedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia; C. Aramini, C. Strocchi, Ospedale per gli Infermi, Faenza; C. Ciappina, F. Lo Presti, G.F. Scimone, Ospedale Regina Margherita, Messina; A. Galassi, F. Ventura, R. Coco, F. Liberti, Ospedale Cannizzaro, Catania; A.A.M. Grasso, S. Licciardi, Policlinico, Catania; G. Modica, I. Monte, F. Nicoletti, F. Patti, Universit, Catania; D. Scuderi, M.R. Di Pasquale, F.G. Picciolo, R. Girasella, Ospedale Piemonte, Messina; C. Bargnani, E. Donati, Presidio Ospedaliero, Rovato; C.A. De Fanti, P. Tiraboschi, Spedali Riuniti, Bergamo; V. Avenia, Ospedale S. Elia, Caltanissetta; A. Pardo, M. Russotto, I. Nardi, M. Sapienza, Ospedale Villa Sofia, Palermo; S. Remirez, Ospedale Provinciale, Trapani; E. Bologna, D. Monno, P.M. Rossini, G. Martino, Ospedale Fatebenefratelli, Rome; P. Giacomini, C. Moroni, Universit La Sapienza, Rome; G. Neri, P. Collicelli, Ospedale S. Giovanni Battista, Rome; L. Coli, G. Arcelli, Ospedale Civile, Citt di Castello; O. Bacchi, A.M. Panzetta, S. Pocciati, A. Pagliacci, M. Timio, Ospedale Generale, Foligno; G. Benemio, Ospedale Civile, Citt della Pieve; N. Miele, Ospedale Generale, Spoleto; R. Paris, Ospedale Civile, Gubbio; C. Valori, Ospedale S. Maria, Terni; M. Paciello, G. Coniglio, W. Serino, Ospedale Generale, Potenza; R. Badino, M. Trucco, Ospedale S. Corona, Pietra Ligure; A. Cognazzo, A. Gagliano, D. Seliak, P. Costa, Ospedale Civile, Savigliano; N. Dagnino, R. Vecchia, M.G. Pini, L. Pizzorno, Presidio Ospedaliero, Sestri Ponente; G. Sacco, S. Cammarata, C. Vecchio, M. Falcidieno, Ospedale Galliera, Genoa; F. Angeleri, L. Provinciali, Ospedale Torrette, Ancona; M. Cuzzupoli, Ospedale Civile, Fano; D. Gambi, S. Viola, E. De Leonardis, M.G. Tenaglia, Universit, Chieti; C. Sconocchini, R. Palermo, Ospedale Civile, Jesi; G. Marcheggiani, M. Lambo, Ospedale Civile, Tolentino; E. Paciaroni, S. Raffaeli, Ospedale INRCA, Ancona; M. Prencipe, R. Totaro, Universit, LAquila; L. Venturoni, P. Campanaro, L. Ramoni, Ospedale Civile, Giulianova; F. Rossi, F. Pompeo, Istituto Sanatrix, Pozzilli. 本论文收到日期：1996年12月6日；修改日期：1997年2月21日；接受日期：1997年2月27日。参考文献1. Wolf PA, Dawber TR, Thomas E Jr, Kannel WB.慢性房颤和中风的风险流行病学评估：Framingham的研究。Neurology 1978;28:973-977 2. 脑栓塞工作小组，心源性脑栓塞。Arch Neurol. 1986;43:71-84 3. 脑栓塞的研究小组，栓塞中风快速抗凝：一项随机试验。Stroke 1983;14:668-6764. 脑栓塞工作小组，心源性脑栓塞，第二次报告。Arch Neurol 1989;46:727-7435. EAFT研究小组，短暂性脑缺血发作或小中风后非风湿性房颤二级预防。Lancet 1993;342:1255-1262 6. Mannucci L, Maderna W, Colli S, Lavezzari M, Sirtori CR, Tremoli E. 吲哚布芬是高风险动脉粥样硬化患者全血有效抑制剂量。Thromb Res. 1987;48:417-4267. Cattaneo M, Bevilacqua C, Lecchi A, Mannucci PM. 吲哚布芬在人体血小板聚集、释放反应和血栓素B2产生中的体外和体内影响。Haemostasis 1990;17:293-3008. 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