课件：常见风湿病治疗药物及误区.ppt

常见风湿病药物治疗误区,免疫抑制治疗,药物治疗 化学类药物 糖皮质激素 细胞毒类(CTX,Aza,MTX,VCR.) 抗病原微生物类(SASP,HCQ,Minocycline.) 新型免疫抑制剂(CyA, MMF, FK506, Leflunomide, Rapamycin. 其他（雷公藤，反应停.） 生物制剂,细胞治疗 HSC MSC DC . 免疫吸附 血浆置换,生物制剂 已进入临床使用 TNF抑制剂（Enbrel, Humira Remicade) IL1抑制剂(Anakinra) T细胞共激活调节剂 (Abatacept) B细胞清除剂(Rituximab) 其他 Certolizumab (Cimzia)聚乙二醇化人源抗TNF抗体，无Fc段 Tocilizumab (Atlizumab)人源化抗人IL-6单克隆抗体,糖皮质激素,糖皮质激素,作用 多靶点抑制 多种AD治疗 常规治疗 冲击治疗 现在用量是有过之 而无不及！,问题 诱导缓解用量大时间长（40-60/mg,1-2月） 长期维持治疗剂量过大（15-20mg/d) 严重骨质疏松 柯兴症 股骨头坏死 感染，肌病,MTX,RA治疗金标准 SLE PsA PM/DM 血管炎 问题： 国内用量不足 严重过敏反应 肝功能损害，WBC,CTX,SLE 血管炎 PM/DM间质性肺炎 BD SSc IBD ,LN 清髓治疗 非清髓治疗 性腺抑制 胃肠道反应 WBC（剂量大时）,10-year follow-up data of the Euro-Lupus Nephritis Trial comparing low-dose and high-dose intravenous cyclophosphamide,end-stage renal disease (ESRD) sustained doubling of serum creatinine (SDSC),Houssiu FA,Ann Rheum Dis,2010,欧洲狼疮方案：低剂量CTXAZA维持缓解，长期疗效与美国NIH方案相当 。,AZA,SLE（LN维持治疗） 血管炎 BD 复发性多软骨炎 ,WBC （粒缺） 肝损 （Aza-S甲基转移酶基因表达缺陷） 胎儿肝脏中没有能把硫唑嘌呤代谢为活化形式的酶对胎儿毒性小 超过上述剂量，个案报道胎儿发育异常,抗疟药-氯喹(羟基氯喹 HCQ),免疫调节： 阻止抗原（细胞内PH) IL-1 IL-6 TNF 免疫复合物溶解 抑制自然杀伤细胞活性 抗炎作用:抑制磷脂酸A2和C 拮抗前列腺素,抗炎作用： 稳定溶酶体膜 减少纤维连接蛋白 阻止超氧化物释放 UV吸收 激素作用 雌激素 甘油三酯 血糖,HCQ作用,抗增殖活性 GVHD DNA结合 抑制血小板聚集 降胆固醇和LDL（15%20%) 抗胆碱酯酶和拟交感神经作用,HCQ治疗,其他,促进细胞凋亡,延缓SLE进展,减少血栓形成,改善SS腺体损害,HCQ,*P0.05 *P0.01(羟氯喹 vs 对照) *P0.05 *P0.01(青蒿琥酯 vs 对照),羟氯喹降低24小时尿蛋白,Sun LY，et al. Cell Mol Immunol,2009,羟氯喹降低血清抗ds-DNA抗体水平,*P0.05 (羟氯喹 vs 对照) *P0.05 (青蒿琥酯 vs 对照),PAS 1030,对照组 羟氯喹组 青蒿琥酯组,PAS 1060,羟氯喹减轻肾脏病理损伤,羟氯喹减少IgG、IgM在肾脏内的沉积,c,对照组 羟氯喹组 青蒿琥酯组,免疫荧光 10 20,免疫荧光 10 20,IgG,IgM,对照组 羟氯喹组 青蒿琥酯组,肾小球 肾间质,对照组 羟氯喹组 青蒿琥酯组,电镜 8000,电镜 8000,羟氯喹减轻肾脏病理损伤,多变量分析 HCQ血药浓度是SLE加重的唯一预测指标(OR=0.4,95%CI:0.18-0.85,P=0.01) HCQ血药浓度每升高1个标准差(-500ng/ml),HCQ血药浓度是SLE病情是否加重的唯一、独立预测指标,SLE 加重风险下降60,Arthritis 54:32843290,联用HCQ显著提高MLN完全缓解率,对抗-ds-DNA抗体进行校正后，服用HCQ组的完 全缓解率仍显著高于未服用组(P = 0.026),P = 0.036,MLN完全缓解率%,64%,22%,0,10,20,30,40,50,60,70,服用HCQ(n=11),未服用HCQ(n=18),Lupus. 2006;15(6):366-70,沙利度胺-反应停,抗炎特性 抑制TNF-的表达，呈剂量依赖性 抑制中性粒细胞产生反应性氧化物(ROS) 阻断白细胞趋化与吞噬 抑制炎症细胞表达MHC-II类分子及淋巴细胞增殖,直接抑制血管内皮生长因子（VEGF）的分泌 抑制成纤维细胞生长因子（FGF 免疫调节作用 刺激CD8+T细胞增殖，抑制CD4+T细胞 调节IL-1,IL-2,IL-4,IL-5,IL-6,IL-12,IFN等的表达,反应停治疗狼疮皮损的临床研究,研究资料,疗效判定 完全缓解 皮肤粘膜损害消失无色素沉着，无瘢痕形成 部分缓解 皮肤粘膜损害未完全消失，但缓解达50%以上 无效 皮肤粘膜损害无变化或加重,疗效评价,23%,68%,9%,52%,45%,3%,70%,30%,0,2 W n=31,4 W n=31,8 W n=10,反应停起效剂量及维持剂量,全性评估,反应停改善SLE皮疹(一),治疗前,治疗后 2 w,治疗后 4 w,改善SLE皮疹(二),治疗前,治疗后 1 w,治疗后 2 w,治疗前,治疗后 2 w,改善SLE皮疹(三),治疗前,治疗后 1 w,治疗后 2 w,治疗前,治疗后 6 w,治疗后 2 w,CsA和FK506,SLE 免疫性血细胞减少 血管炎 PM/DM并肺间质病变 RA PsA BD FK506局部用于狼疮皮疹,FK506 CTX，MMF failed LN（IV） 1m 起效 病理改善,Lupus,2010 Clin Exp Rheumatol,2010,CsA治疗DM并间质性肺炎,国内推荐： 1、环孢菌素A对皮肌炎合并间质性肺炎疗效较好，在早期阶段应用效果更佳； 2、治疗45 mg(kgd)，维持量1.5-2.5mg(kgd)，36月，毒副作用较少； 3、治疗时需参照其血浓度减量，有效血浓度200450 ngmL； 4、显疗效后，皮质类固醇激素即可减至维持剂量。,陈洁，唐琳 环孢菌素A治疗皮肌炎合并问质性肺炎1例 中国皮肤性病学杂志2006年9月第2O卷第9期,Group A：强的松1mg/kg/d 间质性肺炎进展时加用CsA 4mg/kg/d Group B：最初强的松1mg/kg/d 加用CsA 4mg/kg/d Group B生存率较Group A佳（疾病早期使用效果更好）,MMF,SLE（LN）诱导维持，诱导缓解率与IVCTX相似（MMF：CTX=56.2%：53%），9 deaths in MMF, 5 in CXT 维持治疗缓解率与Aza相似，MMF组复发率较CTX低 血管炎，AIH，难治性血细胞减少,J Am Soc Nephrol,2009,Fig.5. KaplanMeier Estimates of Relapse-free Survival,N E J Med，2004,LEF,RA, 疗效与MTX相当 LN诱导缓解和维持治疗 PsA，Ps 血管炎 MCTD SS 未见致死性过敏反应,LEF治疗LN,110例增殖型LN前瞻性多中心观察研究。激素的基础上分 别口服LEF（70例）或静点CTX（40例），结果显示LEF治疗组部分有效率 达52，完全缓解率为21；CTX治疗组部分有效率达55，完全缓解率 为18；两组间无统计学意义。LEF联合激素用于活动性增殖型LN的诱导 缓解治疗有较明显的疗效，且耐受性尚好。,Lupus (2008) 17, 638644,LEF 治疗LN有效,Rheumatol Int (2009) 29:13311335,31例狼疮性肾炎（LN）患者，经LEF1年治疗后在生化指标， SLEDAI，AI均明显改善，肾活检有13例（41.9%）从复杂病理类型转为简单类型，无复发和加重的病例。说明LEF治疗能有效控制狼疮肾炎的活动。,LEF联合MTX治疗RA优于单用MTX,Ann Intern Med 2002; 137 (9): 726-33,一个多中心随机对照试验，共入组263位RA患者，平均病程11.6年，所有患者在服用常规剂量或最大耐受剂量MTX6个月以上仍未有所缓解。患者随机分入来氟米特联合治疗组（10mg/天）和安慰剂联合治疗组，疗程24周，部分服用来氟米特症状改善不明显者，来氟米特剂量加倍（20mg/天）。结果显示，同安慰剂联合治疗组相比，来氟米特联合治疗组患者ACR20缓解率明显提高，分别为31.5%和46.2%（P0.001）,TNF抑制剂特点,起效较快 对RA和AS疗效相当 可抑制RA骨破坏进展 三种抑制剂间可相互转换仍有效 联合MTX或其他DMARD对RA效果更好 生物制剂不联合使用 疗程较长部分患者可缓解停药,既往有抗TNF治疗史和既往无抗TNF治疗史的患者，在各时间点的ACR反应率,ACR20,ACR70,ACR50,Burmester GR TU1681,反应率（%）,时间（月）,既往无抗TNF治疗史,既往有抗TNF治疗史,抗TNF抑制剂间互换有效,Years,0,0.5,1.0,1.5,2.0,0,0.25,0.50,0.75,1.00,First TNF inhibitor,Second TNF inhibitor,Third TNF inhibitor,Gomez-Reino JJ, et al. Arthritis Res Ther 2006; 8: R29,Retention Rates After Switching TNF Inhibitors,ACR50 Responses in Patients Who Had Prior TNF-Inhibitors and Received Biological Plus MTX,Smolen et al, EULAR 2008 Genovese et al, NEJM 2005 Cohen et al, Arthritis Rheum 2006 Emery et al, Annals Rheumn Dis 2008,% Responders,Approximate ACR20/50/70 response rates in anti-TNF-IR: 50 : 25 : 10 (vs 60:40:20),20,16,22,25,Rituximab治疗TNF拮抗剂无效的患者,Ann Rheum Dis,2010,Rituximab 治疗SLE,Rituximab 治疗SLE (II-III期）,RCT研究（EXPLORER) Negative results,Merrill JT，et al. Arthritis Rheum， 2010;62:222-33,Abatacept治疗TNF拮抗剂无效的RA患者,SLE治疗,朱XX，男，农民，1995确诊SLE，长期多家医院治疗，病情反复发作，激素维持量20mg/d一年。2002年因下肢浮肿、头晕而住院。查体：面部浮肿，T正常，BP170/105mmHg, 心肺（-）,腹水（+），肝脾(-),下肢重度可凹性水肿。辅助检查：A 21.5g, Cr246umol/L,BUN11.3umol/L,ANA(+), 抗dsDNA（+），尿蛋白（+），24小时尿蛋白8.75g，GFR 右21.2L/min, 左15.6l/min,如何治疗（激素？免疫抑制剂？） 诱导缓解方案? 1.P+CTX(NIH) 2.P+CTX(EULAR) 3.P+MMF 4.P+LEF 5.P+美罗华,SLE治疗,伲福达20mgBid+代文80mg qd 血浆 P20mg/d+CTX0.4/2w HCQ 0.2Bid VitD,Asp P逐渐减量(2.5mg/m) 3月后P12.5mg, CTX0.6/m X 3 6月后P5mg,CTX0.6/2m, 后CTX0.6/3m BP150-160/90-100mmHg, 尿蛋白（+), 3-6月随访一次 24h尿白1.5-2.3g, 血Cr170-210umol/L，CRF R18.6L/min，L13.3L/min。,启 示,P用量不需很大，维持量不是剂量越多越好 CTX不是剂量越大越好 诱导治疗不必一定要达到完全缓解 长期小剂量P和CXT联合治疗是必要的 维持治疗不必要指标一定达到正常 P+CTX能保护肾功能，延缓终末期肾衰的发生,RA治疗,RF与RA临床表现的关系,滴度与疾病活动有关，与疾病严重程度不平行； IgM-RF： 与ESR弱相关； 与病情活动性、类风湿血管炎相关； 与3年内关节侵蚀的进展有密切的相关性； IgG-RF： 活动期RA阳性率90%； 常见于有类风湿结节、类风湿血管炎以及高滴度IgM-RF的RA； 高滴度与坏死性血管炎相关； 与ESR、握力相关； IgA-RF； 见于约10%的RA； 与关节炎严重程度、骨破坏、粘膜外分泌腺症状相关。,抗CCP（+）UA发展为RA,Of the five patients without “RA” 3 developed erosions and one developed Palindromic Rheumatism,Gaalen FA et al. Arthritis Rheum 2004;50:709,Bos W H et al. Ann Rheum Dis 2010;69:490-494,关节痛不发生关节炎病人的百分数 KaplanMeier curves,抗CCP和IgM-RF在关节痛发展为关节炎中的作用？,Bos W H et al. Ann Rheum Dis 2010;69:490-494,关节痛不发生关节炎病人的百分数 KaplanMeier curves,抗CCP和IgM-RF在关节痛发展为关节炎中的作用？,五种自身抗体对RA诊断价值分析,抗 体 特异性 % 敏感性 % 抗CCP抗体 96.63 46.60 APF 91.57 48.67 抗Sa抗体 91.55 36.68 AKA 89.01 44.13 1:32 RF 72.43 61.93 1:64 RF 80.25 51.38 1:128RF 90.53 32.57,RA病程早期即可发生骨侵蚀,病程 发生骨侵蚀的患者比例（%） 参考文献 3个月 26 Harrison et al. Arthr Rheum; 2000. 1年（9个月） 62 Proudman. Arthr Rheum; 2000. 2年 75 van der Heijde.Br J Rheumatol; 1995. 2年（4个月） 77 Boers et al. Lancet; 1997. 2年（9个月） 68 Peltomaa et al. J Rheum; 2000.,*,*在病程2年时，73% 5% 的RA患者出现骨侵蚀,卢XX，女，15岁，幼年性特发性关节炎,对称性手指关节腕关节肿痛两年。用多种药物治疗，治疗不正规，病情逐渐发展。检查：ESR56mm/h,CRP38mg/L,CCP抗体2000IU/L,手X片：腕关节及手PIP关节狭窄，有骨破坏。如何治疗? 1. P+多种DMARD联合 2.NSAID+一种DMARD 3.一种非生物DMARD+一种TNF抑制剂 4.多种非生物DMARD+一种TNF抑制剂 5.一种非生物DMARD+多种生物DMARD,UsPA治疗,张XX，男15，双髋关节疼痛一年，行走困难三个月。既往有过膝关节肿痛，用非甾类药消失。左足跟疼痛。家族史（-）。体检：T37.5，心肺（-），肝脾（-），双4字征（+），HLA-B27(+), ESR102mm/h, CRP45.7mg/L, WBC 。 如何选择治疗？ 1.NSAID+SASP 2.NSAID+MTX 3.NSAID+SASP+MT