靶向Aβ分子影像药物的研究及Aβ的AD机理研究-立项依据与研究内容.doc

简表：项 目 概 况项目名称靶向A分子影像药物的研究及A的AD机理研究类 别B1A.面上 B1.创新人才(学术) B1.创新人才(技术) C.前期预研 D.重点招标 指南代码申请金额14万元总投资28万元起止时间2004年至2007年所用实验室A A.国家重点 B.部门开放 C.省级重点工 程 中 心 A.国家级 B.省级申 请 人姓名吴春英性别女出生年月1966年3月身份证号码320211660324414专业技术职务副研究员代 码BA.正高 B.副高 C.中级学 位A A.博士 B.硕士 C.学士最终学位授予国或地区中国承 担 单 位第一承担单位江苏省原子医学研究所单 位 性 质DA.部属高校B.省属高校C.部属院所D.省属院所E.医院F.企业G.其它邮政编码214063联系电 荐 部 门推荐部门代码第二承担单位第三承担单位项 目 组总人数高级中级初级博士后博士生硕士生参加单位数124420021主要成员（不含申请者）姓 名身份证号码专业技术职务所在单位名称项目中的分工签名俞惠新320211660905411副高江苏省原子医学研究所A分析和动物模型陆春雄320211750409101中级江苏省原子医学研究所药物化学放射化学蒋泉福32032319790421101x初级江苏省原子医学研究所药学和放射化学傅榕级江苏省原子医学研究所放射化学分析邹美芬320502720916002中级江苏省原子医学研究所放射形态分析谭成320826740808209中级江苏省原子医学研究所A分析和动物模型朱钧清310222660717003副高江苏省原子医学研究所放射生物学王铁生320326450729031正高江苏省原子医学研究所病理形态学叶万忠320211681022523中级江苏省原子医学研究所影像分析主要研究内容及技术指标（限200字）早老性痴呆（AD）是发病率最高的常见神经退行性疾病，目前病因不清，A假说是AD研究中的重点。但A毒性类型及其对神经元作用的状态等在体内仍未得到确认。本项目拟研究靶向A斑块的分子影像药物，定量地反映脑内A及其聚集程度，通过分子影像学研究，为临床开展AD斑块显像提供基础；同时通过放射性核素标记A单体，在不同时间观察A脑内的核化过程和扩布聚集过程，建立体内A聚合过程的同位素分析方法，为A对AD发生机理的研究提供新的技术。主题词（不超过3个）淀粉样蛋白 阿尔兹海默病 分子影像药物（申请创新人才学术带头人、技术带头人项目需填写此表） 申请者简历（简述大学以上学历、主要学术任职）吴春英，女，博士，副研究员，复旦大学华山医院影像医学核医学硕士生导师，38岁。19841988年中国药科大学学士。19982000年上海医科大学影像医学核医学硕士。20002003年复旦大学医学院影像医学核医学博士。1988年至今，一直在江苏省原子医学研究所从事放射药学的研究，现为江苏省医学重点人才，江苏省“333”工程培养对象。任江苏省医学会核医学分会副主任委员，国际同位素学会会员，国际放射性药物化学元素学会会员。主持或参加的各类科研项目（包括项目名称、任务来源、起止时间、负责或参加以及与本项目的关系）主持项目：1、新型肾功能显像剂99mTc-EC的研究，卫生部青年基金（92127），199219942、造影剂国产化研究，江苏省卫生重大科研项目（9201），199219973、锝标记脂肪酸的研究，江苏省自然科学基金（BK97185），199720004、5-羟色胺系统5-HT1A分子影像药物18F-MPPF的研究，江苏省优秀青年人才基金（技术储备），199819995、心肌代谢活力测定剂的研究，江苏省卫生厅科研基金（H9535），199519976、PET药物的研究，江苏省卫生厅医学重点项目（RC2002068），200020057、正电子药物的研制与开发，江苏省六大人才高峰基金，20022003 参加项目：1、锝标记心、脑灌注显像剂的研究，国家自然科学基金(3880278)，198819922、锝标记多巴胺转运蛋白显像剂的研究，国家自然科学基金(39770230)，199720003、老年疾病预警与防治研究-帕金森病早期诊断指标的研究，国家十五攻关(2001BA702B02)，200020034、毒蕈碱受体显像剂及其对实验性阿尔兹海默病的研究，卫生部青年基金（9925），199920015、肺癌阳性显像剂99mTc-GH，卫生厅科研基金，199019926、99mTcN标记化合物的制备及构效关系研究，江苏省自然科学基金（BK95120313），199519987、诊断帕金森氏病多巴胺转运蛋白99mTc-TRODAT的研究，江苏省卫生厅科研基金（H9811），199820008、诊断帕金森氏病多巴胺转运蛋白123I-CIT、18F-FP-CIT的研究，卫生厅科研基金（H9732），19971999 获省级以上的重要科技奖励（包括奖励名称、等级、年份、排名，并提供证书复印件）2001年，江苏省科技进步三等奖，新型肾功能显像剂99mTc-EC的研究，第一。1993年，卫生部科技进步三等奖，肺癌阳性显像剂99mTc-GH的研究，第五。1990年，江苏省科技进步二等奖，脑灌注显像剂99mTc-ECD和心肌灌注显像剂99mTc-MIBI的研究，第六。1995年，获首届全国核医学中青年优秀论文奖。2003年，获第三届全国核医学中青年优秀论文二等奖。申请和获得专利情况，提供证明材料复印件获8个国家（西）一类放射性新药证书：1、双半胱氨酸，新药证书号：（98）卫药证字X-105（主持）2、双半胱氨酸冻干品，新药证书号：（98）卫药证字X-106（主持）3、99m锝双半胱氨酸注射液，新药证书号：（98）卫药证字X-107（主持）4、双半胱乙酯冻干品，新药证书号：（93）卫药证字X-124（参加）5、99m锝双半胱乙酯注射液，新药证书号：（93）卫药证字X-125（参加）6、双半胱乙酯冻干品，新药证书号：（93）卫药证字X-124（参加）7、甲氧异腈冻干品，新药证书号：（93）卫药证字X-126（参加）8、99m锝甲氧异腈注射液，新药证书号：（93）卫药证字X-124（参加）申请中国专利3项：1、14（R，S）-18F-氟-6-硫-十七烷酸（18F-FTHA）的纯化方法（200310106096.1）2、新的PET放射药物-甲基18F-苯基十五烷酸(18F-BMFPP)的制备(2003101060976.6)3、1,4,7,10,13-五氮烷基杂环化合物的制备（03158249.4）主要论著目录（按年份顺序排列，最多10篇，附论文代表作）1、吴春英，林祥通，小动物微型正电子发射断层技术在新药研发中的应用，上海医学，2003；26（8）：614。2、吴春英，林祥通，陆春雄等，5-羟色胺受体显像剂18F-MPPF的合成的标记，核技术，2003；26（5）：371。3、Wu Chunying, Lin Xiangtong, Lu Chunxiong, et al., Experimental studies on the variation of DAT,5-HTT and 5-HT1A in the brain using a model of depression in rats. J. Label Compd. Radiopharm. 2003, 46(suppl.1): 378.4、吴春英，林祥通，纪书仁等，甲基对碘(125I)苯代十五烷酸(125I-BMIPP)的初步动物实验，核技术，2002；25（11）：938。5、吴春英，林祥通，王博诚等，18F标记的正电子放射性药物及其临床应用，中华核医学杂志, 2002;2:125。6、Wu Chunying, Lin Xiangtong, Lu Chunxiong, et al. Synthesis and radiolabelling of a new fluoro anolog of WAY100635:4-fluoro-(2-methoxyphenyl)-1-2-(2”-pyri- dinyl)- p-benzamidoethyl piperazine. World J of Nucl Med.2002;1:1947、吴春英，纪书仁，陆春雄等，BMIPP的同位素标记条件的研究，核技术，2001,24(3):2168、Wu Chunying,Ji Shuren, Lu Chunxiong, Preparation of -methyl p-iodophenyl pentadecanoic acid(BMIPP) and 125I-BMIPP. Nuclear Science and Techniques. 2000,11(4):2409、Wu Chunying,Ji Shuren, Lu Chunxiong, et al., Preclinical pharmacological study on 125I-IPPA. Nuclear Science and Techniques. 1999,10(1):8.10、吴春英，纪书仁，陆春雄等，CACPPA的99Tcm标记及其动物实验。同位素，1999,12(2):100。一、立项依据和目标：1、本课题研究意义及同类研究工作国内外研究现状、知识产权状况与存在问题，并列出主要参考文献；老年性痴呆（senile dementia），亦称阿尔兹海默病（Alzheimers disease, AD），是一种以临床和病理为特征的进行性退行性神经系统疾病，随着人口老龄化，其患病率也明显增高。在美国65岁老人患病率为510%，85岁以上则高达45%，据中华神经病学学会和中华老年医学学会发表的承担国家自然科学基金、“八五”、“九五”、“十五”攻关项目的全国性调查及研究结果表明，AD在我国的患病率处于中等水平，65岁以上年龄患病率3.96.9%，已经成为国家、社会、家庭的严重问题和沉重负担，因而对AD发病机制及早期诊断研究迫在眉睫。AD的病因是多源性的，常有临床变异，晚近尚无在出现症状前可检出或生前作出确定诊断的生物学标示物，对AD的确诊只有靠尸检脑组织。目前认为神经元细胞外以淀粉样蛋白(Amyloid ，A)为主要蛋白组分的老年斑（Senile Plaques ，SP，也称淀粉样斑块）和脑细胞内高度磷酸化的微管相关蛋白(tau)构成的神经纤维缠结（Neuro Fibrillary Tangles ，NFT）是AD的两大组织病理特征，也是与其他类型痴呆在病理学辨别的特征。用PET等分子影像学的方法进行AD病的研究从九十年代初一直是关注的热点。但这些研究都基于神经活动偶合到能量代谢，如18FDG-PET显像显示AD颞叶顶部皮质葡萄糖代谢降低，表现为低代谢区或代谢缺损区，但没有针对AD病发生早期的重要病理基础A和NFT等。Hardy等的研究已经证实A的逐渐沉积是AD发生发展的基础。A是由3943个氨基酸残基组成的疏水非糖基化多肽，在异常神经轴突的周围以淀粉样纤维出现，是一种嗜刚果红的淀粉样肽，也是AD病人SP的主要成份，来源于跨膜细胞表面受体即淀粉样蛋白前体（Amyloid Protein Precursor，APP），APP的错义突变及相关基因的突变均可增加 A的分泌。A的聚集过程包括一个核化阶段和一个扩布聚集阶段，即A首先形成原纤维，进一步聚集形成淀粉样纤维。胞外可溶性A具有神经营养作用，当A形成淀粉样结构的纤维后才具神经细胞毒性，但A是如何引起神经毒性的机制尚不明了，目前反映A毒性的研究主要采用体外细胞学试验方法，而传统的神经元培养方法并不是提供监护神经元伤害的可靠方法，且体外引起神经毒性作用的A浓度比生理浓度高千倍左右，因而与生理情况下引起神经元退变的情况可能很不相同，因此A神经毒性类型及其对神经元的作用状态等在体内仍没得到直观的确认。本项目拟研究靶向A的分子影像药物，定量地反映脑内A及其聚集程度。我们研究的6-OH-BAT-1和IMPY，它们结构上与刚果红染料相似，经计算机模拟和放射自显影，均能通过BBB，Ki值分别为11nM和15nM，与A斑块的亲和力和灵敏度远远高于刚果红（Ki值为116nM），显像结果显示其与 A斑块的结合在AD早期阶段，即在认知功能试验评分还几乎未发生改变时，即能敏感直观地反映A聚集情况，是客观、特异、灵敏的活体指标或体系，成为AD研究的关键技术。我们在分子识别和构效关系研究的基础上，对6-OH-BAT-1和IMPY结构中的N，N-二甲基苯环的间位进行改造，制备18F标记FEB，这与Mathis和Kung HF等所报道的化合物结构与A靶向能力构效关系是相一致，18F-FEB有望成为新的靶向A的分子影像药物。同时我们拟通过放射性核素标记A单体，在不同时间观察A脑内的核化过程和扩布聚集过程，由于我们研究的6-OH-BAT-1、FEB和IMPY不与A单体结合，只特异结合于A斑块，同时采用胰岛素降解酶可排除A单体的干扰，通过A定量测定、放射自显影、免疫组化等方法观察活体内A单体、原纤维或纤维的状态、聚集程度及速率等对神经细胞的毒性及其与神经元细胞损伤间的关系，建立体内A聚合过程的同位素分析方法，为靶向A的AD机制的研究提供新的技术手段。本项目中，有关AD病分子影像药物的研究，达到国际前沿，核心方法和技术，国内则是空白；有关活体内A单体、原纤维或纤维的状态、聚集程度和速率等对神经细胞的毒性的研究及体内A聚合过程的同位素分析方法，则国内外未见文献报道。如能开展此项目，有望研究出一种客观、特异、灵敏的用于AD活体研究的新工具，为AD病的治疗、病程观察、疗效评价和新药开发，建立一项关键技术，对社会和家庭的意义，更是不言而喻。参考文献1. Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of Alzheimers disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science, 2002;297: 353-356.2. Demattos RB, Bales KR, Cummins DJ, et al., Brain to plasma amyloid-efflux: a measure of brain amyloid burden in a mouse model of Alzheimers disease. Science, 2002; 295: 2264-2267.3. Rakez Kayed, Elizabeth Head, Jennifer L. Thompson,et al. Common Structure of Soluble Amyloid Oligomers Implies Common Mechanism of Pathogenesis. Science 2003; 300: 486-4894. Melanie Meyer-Luehmann, Martina Stalder, Martin C. Herzig, et al. Extracellular amyloid formation and associated pathology in neural grafts. Nature Neuroscience 2003,6, 370 377.5. Hilal A. Lashuel, Dean M. Hartley, David Balakhaneh, et al. New Class of Inhibitors of Amyloid- Fibril Formation-implications for the mechanism of pathogenesis in Alzheimers disease. Journal of Biological Chemistry 2002,277(45): 42881428906. Kung MP, Catherine H, Zhuang ZP, et al., IMPY: an improved thioflavin-T derivative for in vivo labeling of -amyloid plaque. Brain Research. 2002; 956: 202-210.7. Mathis CA, Wang YM, Holt DP., Synthesis and evaluation of 11C-labeled 6-substituted 2-Arylbenzothiazoles as amyloid imaging agent. J. Med. Chem. 2003; 46: 2740-2754.8. Kooresh SJ.,Gary SW., Agdeppa ED., et al., Localization of neurofibrillary tangles and beta-amyloid plaques in the brains of living patients with Alzheimer disease. Am. J. Geriatric. Psychiatry. 2002; 10(1):24-35.9. Zhuang ZP., Kung MP., Wilson A., Structure-activity relationship of imidazo1,2-pyridines as ligands for detecting -amyloid plaques in the brain. J. Med. Chem. 2003;46:237-243.10. Skovronsky DM., Bin Z., Kung MP., et al., In vivo detection of amyloid plaques in a mouse model of Alzheimers disease. Neurobiology. 2000;97(13):7609-7614.2、本课题的研究内容、研究目标和拟解决的关键问题；研究内容、根据构效关系和体外结合特性，研制靶向A斑块的分子影像药物及其标准品（reference），并予确证。、放射化学性能及放射性核素标记、质量控制研究、分子影像药物与A斑块结合的特异性及生物学特性考察，包括动物体内药代动力学试验（吸收、分布、排泄、代谢）、毒性试验和影像学实验。、A单体的放射性核素标记方法及其生物学特性研究、A聚合体诱导制备AD淀粉样损伤大鼠模型、正常和模型大鼠脑内A（单体和斑块）的特异性定量分布研究、正常和模型大鼠脑A（单体和斑块）的放射自显影、免疫组化和形态学观察、建立体内A聚合过程的同位素分析方法研究目标、研制出靶向A斑块的分子影像药物。、A斑块的影像学。、得到高活性和高放化纯的A单体同位素标记物。、探索活体内A聚集程度及速率等对神经细胞的毒性及其与神经元细胞损伤间的关系。拟解决的关键的问题、靶向A斑块分子影像药物的制备、与A斑块结合特异性分析方法的建立、A聚合体诱导大鼠AD模型的建立、A单体的放射性核素标记及体内示踪、A聚合过程的同位素分析方法3、本课题的特色和创新之处（与国内外类似研究比较）：、靶向A的分子影像药物的研究是目前国际放射性药物研究的热点和主流，国内尚未见与此相关的研究报道，开展此项研究可跟踪国外研究发展的新方向，填补国内空白，其中设计合成的FEB是国内外均未见报道的新的A斑块分子影像药物，并经美国NIH研究院的Lisheng Cai教授计算机模拟，18F-FEB极性适中，且未改变与A斑块识别的主要功能基团，从理论上讲，与A斑块亲和力强。因此，该研究可为AD病的早期诊断提供必要的分子影像药物，为A的AD机理的研究提供新的技术手段。、利用放射性核素标记A单体，结合我们研制的靶向A斑块的分子影像药物6-OH-BAT-1、FEB和IMPY，通过胰岛素降解酶排除A单体干扰，研究A单体在脑内的核化过程和扩布聚集过程，通过A单体和斑块的定量测定、放射自显影、免疫组化等方法观察活体内A单体、原纤维或纤维的状态、聚集程度及速率等对神经细胞的毒性及其与神经元细胞损伤间的关系，建立体内A聚合过程的同位素分析方法，国内外未见文献报道。、利用体内A同位素分析方法，探索内源性和外源性A在脑内的毒性作用，国内外也未见文献报道。4、研究工作的预期结果、成果提交方式及专利申请状况。(1)、合成本课题设计的化合物6-OH-BAT-1、FEB和IMPY，开展碘标记A单体的研究，并进行放射化学和质控方法研究。合成并得到本课题设计的11C-6-OH-BAT-1、18FEB和125/131I-IMPY，预期发表论文23篇，申请国家专利12项。(2)、对上述分子影像药物进行与A的体外结合和特异性研究、体外生物学特性考察和初步药理研究，制备模型动物，进行放射自显影和荧光染色研究。得到可用于A研究技术要求的分子影像药物。发表论文23篇。(3)、进行A单体体内聚集程度与神经元细胞损伤程度关系的研究，评价分子影像药物的性能，建立体内A聚合过程的同位素分析方法，总结材料。为AD的早期防治提供新的技术平台和客观依据。发表论文23篇。二、研究方法和技术路线：研究方法（1）、合成路线a、 11C-6-OH-BAT-1的制备b、18F-FEB的制备c、125/131I-IMPY的制备（2）、标记方法、11C-6-OH-BTA-1的11C标记：采用11C-碘甲烷法进行标记。、18F-FEB的18F标记：采用亲核氟代法进行标记。、125/131I-IMPY的标记：采用双氧水法进行碘标记。（3）、分子影像药物的质量控制、纸层析法（PLC），硅胶薄层层析法（TLC）、高效液相色谱法（HPLC）（4）、分子影像药物生物学特性研究、正常小鼠体内药代动力学研究（吸收、分布、排泄、代谢）。、小鼠异常毒性试验、兔血药动力学研究。、猫和/或猴显像（5）、分子影像药物与A斑块结合的特异性及体内外生物学特性考察、建立体外A的聚集分子模型及其分析鉴定方法分析不同A浓度、缓冲体系、pH、温度及时间等对A聚集的影响 、毛细管电泳等方法分析体外A聚集形成的淀粉样原纤维、分子影像药物与A斑块体内外竞争结合试验、分子影像药物与A斑块体内外结合放射自显影研究（6）建立动物模型通过大鼠单侧杏仁核注射A1-42制备AD淀粉样损伤大鼠模型。（7）A单体的碘标记和体外生物学特性考察采用氯胺-T法，经Sephadex柱分离，放化纯需大于95%以上，体外稳定、特异。（8）A单体体内聚集程度与神经元细胞损伤程度关系的研究、同动物模型制备方法，在制备AD淀粉样损伤模型大鼠的同时注入125I-A，分别在注入后不同时间进行分析。、进行A单体和斑块不同脑区的放射性测量。、A单体和斑块的放射自显影研究。、采用A单抗行免疫组化染色，通过胰岛素降解酶预处理，除外A单体可能的干扰，结合预处理后和放射自显影的结果，观察A聚集过程及程度。、常规神经元染色，于显微镜和荧光显微镜下观察各不同时间点及测量脑区的皮质和海马神经元数量，反应性小神经胶质细胞增生。、刚果红染色，于显微镜和荧光显微镜下观察A形成淀粉样斑块的过程，并与活体同位素斑块影像比较。、以上各影像图的结合比对分析。（9）根据以上建立的活体同位素分析方法，证实A的体内毒性过程模型大鼠分成四个实验组（a、注射A单体，b、注射A聚合物，c、注射无义肽，d、注射生理盐水），分别在术后不同时间，行同上方法（8）研究。（10）、数据分析和统计可行性分析上述技术路线和实验方法是根据相关文献制订的，并均进行了预实验，达到了预期目的，其中化合物6-OH-BAT-1和IMPY的关键中间体均已得到，并已结构确证。18F-FEB的结构，不改变苯骈噻唑的骨架，不影响氮二甲基的功能基团，对N，N-二甲基苯环的间位结构改造，制备18F标记FEB，这与Mathis CA和Kung HF等所报道的化合物结构与A靶向能力构效关系是相一致的。因此，18F-FEB有望成为新的靶向A的分子影像药物。目前该化合物的关键前体也已得到，证实上述实验构想是可行的。关于A体外分析技术，在美国宾州大学孔繁渊教授、田梅萍教授的支持下开始进行预试验，方法可行。在此方法基础上他们已筛选了多个靶向A的化合物，并与尸检脑组织进行了对照，获得了证实。关于A淀粉样损伤AD模型大鼠的建立，根据Paxinos and Waston大鼠脑图谱，进针点为杏仁核：前囟后3.2mm，右侧旁开4.5mm，暴露硬脑膜，用5l微量注射器自脑表面垂直进针8.5mm，将A聚合体3L缓慢注入(0.5l/min)。Sigurdsson EM等报道杏仁核注射A聚合体后，脑内可诱导产生A斑块，并经病理证实。此外复旦大学神经生物国家重点实验室介绍，用该法制作的A淀粉样损伤AD模型大鼠脑内细胞周期蛋白、tau蛋白和Bax蛋白有异常表达，因此本课题设计的A淀粉样损伤AD模型大鼠是可靠的。本课题组已采用氯胺-T法进行A单体肽的碘标记，方法可行。年度计划研究期限: 2004.72007.62004.72005.7合成本课题设计的化合物6-OH-BAT-1和IMPY，开展碘标记A单体的研究，并进行放射化学和质控方法研究。合成并得到本课题设计的11C-6-OH-BAT-1和125/131I-IMPY。2004.122006.3对上述分子影像药物进行与A的体外结合和特异性研究、体外生物学特性考察和初步药理研究，制备模型动物，进行放射自显影和荧光染色研究。得到可用于A研究技术要求的分子影像药物。2005.82007.6进行A单体体内聚集程度与神经元细胞损伤程度关系的研究，评价分子影像药物的性能，建立体内A聚合过程的同位素分析方法，总结材料。为AD的早期防治提供新的技术平台和客观依据。三、实现本课题预期目标已具备的基础和条件：1、与本课题有关的研究工作基础；本课题组长期从事分子影像药物的研究，有着丰富的有机化学、生物化学、结构化学、分子生物学和放射化学的工作基础，多次主持和完成国家自然科学基金、卫生部和省下达项目以及国际合作研究项目，专业涉及核医学、有机化学、生物化学、分子生物学和细胞学等，曾多次获部、省级科技进步奖。研制的99mTc-ECD、99mTc-MIBI、99mTc-EC等获国家科技进步二等奖、江苏省科技进步二等奖、三等奖，获八张国家西（一）类新药证书，新研制成功的反映多巴胺转运蛋白功能的18F-FPCIT和99mTc-TRODAT-1，已在多家单位的相关科研中用于PD病的早期诊断研究，并与复旦大学华山医院一起承担了国家十五攻关项目“老年疾病预警与防治研究-帕金森病早期诊断指标的研究”（编号：2001BA702B02）。1999年曾开展过卫生部青年基金“毒蕈碱受体显像剂及其对实验性阿尔兹海默病的研究”的工作。我们长期从事核分子生物学和核细胞生物学的研究，有着丰富的蛋白质或多肽的放射性核素标记经验，A已从Sigma公司购买得到，抗A单抗国内有多家单位研制成功，我们已获上海第二医科大学实验核医学教研室胡雅儿教授惠赠。我们有专用的放射性核素细胞和形态实验室，并长期开展此方面工作，曾作为开放实验室接待过北京大学、复旦大学、中科院药物研究所和医科院等多家单位的工作。近年来，本课题组的研究集中在神经递质分子影像药物的研制和神经退行性疾病的研究。“帕金森病诊断药物99mTc-Trodat-1的研究”于2000年12月鉴定，“诊断帕金森病用的正电子显像药物18F-FP-CIT的研究”于2002年12月鉴定，“5-羟色胺系统5-HT1A分子影像药物18F-MPPF的研究”于2003年12月鉴定。本课题部分工作内容6-OH-BAT-1、FEB和IMPY已于2003年10月开始研究， A体外分析技术、A动物模型等已分别在美国宾州大学孔繁渊教授、田梅萍教授的支持下开始进行。2、申请者和课题组主要成员的主要学历和研究工作简历，近期发表的与本课题在关的主要论著目录和科研成果名称、获奖情况；(1)项目负责人：吴春英，女，博士，副研究员，复旦大学华山医院影像医学核医学硕士生导师，38岁。19841988年中国药科大学学士，19982000年上海医科大学影像医学核医学硕士，20002003年复旦大学医学院影像医学核医学博士。1988年至今，一直在江苏省原子医学研究所从事放射药学的研究，现为江苏省医学重点人才（共69位）之一，江苏省“333”工程培养对象。先后主持完成了卫生部、江苏省科委和江苏省卫生厅等科研项目8项。主持完成了卫生部基金“新型肾功能显像剂99mTc-EC的研究”，江苏省卫生重大科研项目“造影剂国产化研究”， 江苏省自然科学基金 “锝标记脂肪酸生物学特性的研究”， 江苏省优秀青年人才基金“心肌活力测定示踪剂的研究”，江苏省科技厅“神经退行性疾病分子影像药物的研究”，江苏省卫生厅科研项目“5-羟色胺系统5-HT1A分子影像药物18F-MPPF的研究”，以及江苏省六大人才高峰基金“正电子药物的研制与开发”，以上研究均已完成并结题。目前正在主持江苏省医学重点项目“PET药物的研究”。作为主要参加者参加了国家自然科学基金资助项目“锝标记心、脑灌注显像剂的研究”(3880278)、“锝标记多巴胺转运蛋白显像剂的研究”(39770230)以及十五攻关项目“老年疾病预警与防治研究-帕金森病早期诊断指标的研究(2001BA702B02)”和卫生部青年基金“毒蕈碱受体显像剂及其对实验性阿尔兹海默病的研究”（9925），肺癌阳性显像剂99mTc-GH，诊断帕金森氏病多巴胺转运蛋白99mTc-TRODAT、123I-CIT、18F-FP-CIT的研究和新型放射性药物99mTc-SQ30217、99mTcN-NOEt、 99mTc-MRP20等研制工作。 成果与学术奖励:2001年，江苏省科技进步三等奖，新型肾功能显像剂99mTc-EC的研究。1993年，卫生部科技进步三等奖，肺癌阳性显像剂99mTc-GH的研究。1990年，江苏省科技进步二等奖，脑灌注显像剂99mTc-ECD和心肌灌注显像剂99mTc-MIBI的研究。1995年，获首届全国核医学中青年优秀论文奖。2003年，获第三届全国核医学中青年优秀论文二等奖。获8个国家（西）一类放射性新药证书：双半胱氨酸，新药证书号：（98）卫药证字X-105（主持）双半胱氨酸冻干品，新药证书号：（98）卫药证字X-106（主持）99m锝双半胱氨酸注射液，新药证书号：（98）卫药证字X-107（主持）双半胱乙酯冻干品，新药证书号：（93）卫药证字X-124（参加）99m锝双半胱乙酯注射液，新药证书号：（93）卫药证字X-125（参加）双半胱乙酯冻干品，新药证书号：（93）卫药证字X-124（参加）甲氧异腈冻干品，新药证书号：（93）卫药证字X-126（参加）99m锝甲氧异腈注射液，新药证书号：（93）卫药证字X-124（参加）专利：申请中国专利3项：14（R，S）-18F-氟-6-硫-十七烷酸（18F-FTHA）的纯化方法（专利申请号：200310106096.1）新的PET放射药物-甲基18F-苯基十五烷酸(18F-BMFPP)的制备(专利申请号：2003101060976.6)1,4,7,10,13-五氮烷基杂环化合物的制备（专利申请号：03158249.4） 共发表论文40余篇，其中SCI三篇。近三年发表与本项目有关的论文吴春英，林祥通，小动物微型正电子发射断层技术在新药研发中的应用，上海医学，2003；26（8）：614-616。吴春英，林祥通，陆春雄等，5-羟色胺受体显像剂18F-MPPF的合成的标记，核技术，2003；26（5）：371-374。Wu Chunying, Lin Xiangtong, Lu Chunxiong, et al., Experimental studies on the variation of DAT,5-HTT and 5-HT1A in the brain using a model of depression in rats. J. Label Compd. Radiopharm. 2003, 46(suppl.1): 378.Din Shiyu, Lin Yansong, Wu Chunying, et al., Preparation of an imaging agent for cerebral muscarinic acetylcholine receptor, (R,S)131I-QNB. Nuclear Science and Techniques. 2003,14(1):64.吴春英，林祥通，纪书仁等，甲基对碘(125I)苯代十五烷酸(125I-BMIPP)的初步动物实验，核技术，2002；25（11）：938-942。吴春英，林祥通，王博诚等，18F标记的正电子放射性药物及其临床应用. 中华核医学杂志, 2002;2:125。Wu Chunying, Lin Xiangtong, Lu Chunxiong, et al. Synthesis and radiolabelling of a new fluoro anolog of WAY100635:4-fluoro-(2-methoxyphenyl)-1-2-(2”-pyri- dinyl)- p-benzamidoethyl piperazine. World J of Nucl Med.2002;1:194吴春英，纪书仁，陆春雄等，BMIPP的同位素标记条件的研究。核技术，2001,24(3):216.(2)主要参加者：俞惠新，副研究员，硕士，38岁，负责该项目中A标记，体内外结合特性及大鼠AD模型建立。1989年毕业于南京大学生物化学系，获学士学位，2003年毕业于复旦大学医学院，获硕士学位。长期在江苏省原子医学研究所从事细胞生物学、药代动力学、分子生物学、实验核医学、免疫化学和实验动物学等方面的研究工作。先后参与（5项）主持（4项）部、省级课题的研究。主持完成了肿瘤多药耐药逆转剂的中药筛选研究及抑制肿瘤新生血管生长的中药筛选研究（江苏省科技厅1999年技术储备项目），现正主持进行延胡索有效成份逆转肿瘤多药耐药的研究（江苏省中医药局重点研究项目（H20008）及2003年江苏