课件：作用于凝血系统的药物.ppt

3/16/2019,1,第二十四章 作用于凝血系统的药物 Drugs Acting on the Blood Coagulation System,3/16/2019,2,血液凝固过程示意图,3/16/2019,3,第一节 抗凝血药Anticoagulation 一、凝血酶间接抑制药 肝素 heparin,肝素：硫酸化的糖胺聚糖的混合物，平均分子量为12kD 药用来源：猪肠粘膜或牛肺脏。,3/16/2019,4,药理作用 1. 增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用。,肝 素,+,ATIII,肝素ATIII复合物,+,IIa,肝素ATIII-IIa复合物,ATIII：主要灭活IIa和Xa，也灭活IXa, XIa, XIIa, 激肽释放酶和纤溶酶等,3/16/2019,5,2. 高浓度增强肝素辅助因子II（HCII）的抗凝作用,肝 素,+,HCII,肝素HCII复合物,+,IIa,肝素HCII-IIa复合物,HCII：灭活IIa，还可抑制V, VIII和蛋白C以及抑制血小板的聚集和释放。,3/16/2019,6,3. 促进血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）和内源性组织因子通路抑制物（TFPI）而产生抗血栓作用。 t-PA：可激活纤溶系统。 TFPI：目前发现唯一抑制VIIa/TF的生理物质。 4. 降血脂作用,3/16/2019,7,体内过程 给药途径：静脉给药。 血浆蛋白结合率：80。 分布容积：0.05-0.07L/kg。 代谢：肝脏，经肝素酶分解。 t1/2：个体差异大，因剂量而异。 排泄：肾。,3/16/2019,8,临床应用： 血栓栓塞性疾病。 弥散性血管内凝血。 心血管手术、心导管检查、血 液透析及体外循环等抗凝。,3/16/2019,9,不良反应 1.出血 轻度：停药即可。 重度：静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白。 2. 血小板减少症（5%-6%） 与免疫反应有关。 3. 其他 如骨质疏松和自发性骨折（孕妇）；皮 疹和发热等。,3/16/2019,10,低 分 子 量 肝 素 Low molacular weight heparin, LMWH,分子量： 7 kD。 来源：普通肝素分离或降解后分离得到。 特点（与普通肝素相比）： 1. 出血危险减少： 对抗Xa/IIa活性比值增强。 2. 不易引起血小板减少： 对PF4的抑制作用减少。,3/16/2019,11,伊 诺 肝 素 enoxaparin 药理作用： 强大而持久的抗血栓作用。 体内过程 给药途径：皮下注射。 达峰时间：3h。,3/16/2019,12,临床应用 1. 深部静脉血栓。 2. 血液透析时抗凝。 不良反应 出血；偶见血小板减少。,3/16/2019,13,二、凝血酶直接抑制药 基因重组水蛭素 rDNA-hirudin 药理作用 1.抗凝 抑制凝血酶的水解作用（纤维 蛋白、血纤肽和纤维蛋白原的降解）。,3/16/2019,14,2.抗血栓 抑制V. VIII. XII和凝血酶诱 导的血小板聚集。 优点（与肝素比较）： 1） 抗凝作用不需ATIII存在； 2）仅抑制凝血酶抑制的血小板凝聚； 3）抗血栓作用强而持久 对与纤维蛋白 结合的凝血酶亦有抑制。,3/16/2019,15,体内过程 给药途径：静脉注射。 代谢：较少。 t1/2：1h。 排泄：肾（90%-95%原型）。,3/16/2019,16,临床应用 1. 血管成形术后再狭窄，不稳定型心绞痛，急性心梗后的溶栓。 2. 防治弥散性血管内凝血，血透中血栓形成。,3/16/2019,17,三、香豆素（维生素K拮抗药） 华 法 林 warfarin 药理作用 体内抗凝作用 无体外抗凝作用。 机制：竞争性抑制维生素K依赖的凝血因子II, VII, IX, X。 凝血酶前体 凝血酶 氢醌型维生素K 环氧型维生素K,g-羧化酶,维生素K环氧化还原酶,华法林,（）,3/16/2019,18,体内过程 给药途径：口服且吸收完全。 血浆蛋白结合率：97。 达峰时间：0.5-4h。 代谢：肝脏。 t1/2：42-54h。 排泄：肾,3/16/2019,19,临床应用 1. 心房颤动和心脏瓣膜病所致血栓；心脏瓣膜修复术。 2. 防止髋关节手术静脉血栓。 3. 预防复发性血栓栓塞。,3/16/2019,20,不良反应 出血： 严重时应停药，并给予维生素K。,3/16/2019,21,药物相互作用 1. 体内维生素K含量降低，本药作用增强。 2. 血小板抑制药可与本类药发生协同作用。 3. 水合氯醛，羟基保泰松，甲磺丁脲，奎尼 丁等使本类药作用增强（提高血浆浓度）。 4. 水杨酸盐，丙咪嗪，甲硝唑，西米替丁等 使本类药作用增强（抑制肝药酶）。 5. 苯妥英钠使本类药作用减弱（诱导肝药酶）。,3/16/2019,22,第二节 抗血小板药Antiplatelet Drugs 一、抑制血小板代谢酶的药物 （一）环氧化酶抑制药 阿 司 匹 林 aspirim 药理作用： 抑制血小板功能 减少血栓素A2（TXA2）的生成 花生四烯酸 PG过氧化物 TXA2,环氧化酶,TXA2合成酶,阿司匹林,（）,PGI2,PGI2合成酶,3/16/2019,23,临床应用 心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗）。,3/16/2019,24,（二）前列腺素类 依 前 列 醇 epoprostanol, PGI2 药理作用 1. 强大的抗血小板聚集作用 ATP cAMP 2. 松弛平滑肌 扩张肾血管和支气管,腺苷酸环化酶,PGI2,( + ),3/16/2019,25,体内过程 给药途径：静脉给药。 t1/2 ：3min。 临床应用 1. 体外循环，防止血小板减少、微血 栓形成和出血倾向。 2. 肺动脉高压和呼吸困难综合征。,3/16/2019,26,不良反应 1. 血压下降、心率加速、头痛、眩 晕、潮红等。 2. 胃肠道反应。,3/16/2019,27,（三）磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫（潘生丁） dipyridamole 药理作用 抑制血小板聚集 磷酸二酯酶抑制药 机制： 1. 增加血小板内cAMP浓度 2. 增加PGI2活性 3. 抑制腺苷再摄取 4. 轻度抑制血小板环氧化酶,cAMP,5-AMP,磷酸二酯酶,双嘧 达莫,(),3/16/2019,28,体内过程 给药途径：口服但吸收缓慢 血浆蛋白结合率：91%-99 生物利用度：27%-59 达峰时间：1-3h 代谢 ： 肝脏 t1/2：10-12h 排泄： 胆汁,3/16/2019,29,临床应用 心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗），但不常用。 不良反应 1. 胃肠道反应。 2. 血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等。 3. 诱发心绞痛。,3/16/2019,30,环氧化酶,TXA2合成酶,阿司匹林,（）,PGI2,PGI2合成酶,花生四烯酸,PG过氧化物,TXA2,ATP cAMP 5-AMP,腺苷酸环化酶,磷酸二酯酶,双嘧达莫,（）,（）,（）,3/16/2019,31,二、特异性抑制ADP活化血小板的药物 噻 氯 匹 定 ticlopidine 药理作用 抗血小板聚集作用。 机制： 1. 抑制ADP诱导的血小板糖蛋白受体 （GPIIb/IIIa）上纤维蛋白原结合位的暴露。 2. 抑制ADP诱导的a颗粒分泌。 3. 拮抗ADP对血小板腺苷酸环化酶的抑制。,3/16/2019,32,体内过程 给药途径：口服。 t1/2 ：8-12h。 排泄：肾。 临床应用 血栓栓塞性疾病及糖尿病性视网膜病。,3/16/2019,33,不良反应 1. 中性粒细胞减少（2.4）（用药3个月内定期检查血象）。 2. 腹泻（20%）。 3. 轻度出血、皮疹、肝毒性。,3/16/2019,34,三、血小板GPIIb/IIIa受体阻断药 阿伯西马abciximab 药理作用 抗血小板聚集：血小板GPIIb/IIIa的人、鼠 嵌合单克隆抗体。 机制：阻断纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合。,3/16/2019,35,精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽（RGD） 药理作用 抗血小板聚集。 机制：抑制纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合。,3/16/2019,36,第三节 纤维蛋白溶解药 Fibrinolysin,纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白 溶解产物,纤溶酶原激活物（t-PA）,（）,纤溶系统的激活与抑制示意图,3/16/2019,37,一、纤溶酶原激活药 链 激 酶 streptokinase 药理作用 溶栓 间接激活纤溶酶。,链激酶 谷氨酸纤溶酶 链激酶纤溶酶原复合物,链激酶纤溶酶复合物,构象改变而自身催化,纤维蛋白表面的纤溶酶,（）,纤维蛋白 溶解产物,（）,3/16/2019,38,体内过程 给药途径：静脉给药。 t1/2：23min。 临床应用 血栓栓塞性疾病 急性心肌梗死、静脉血栓 形成、肺栓塞、动脉血栓栓塞、透析通道栓塞、 人工瓣膜栓塞等。 不良反应 1. 出血； 2. 过敏反应。,3/16/2019,39,尿 激 酶 Urokinase 药理作用 溶栓 直接激活纤溶酶原。 谷氨酸纤溶酶原 赖氨酸纤溶酶原 纤溶酶,尿激酶,（）,凝块表面纤维蛋白或 裂解产物 血液中的纤维蛋白原,（）,3/16/2019,40,体内过程 给药途径：静脉给药 t1/2： 16min 临床应用 血栓栓塞性疾病。 不良反应 血但较链激酶轻，无过敏反应。,3/16/2019,41,茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物 Anisoylated plasminogen-streptokinase activator complex, APSAC 药理作用 溶解血栓。 APSAC 去茴香酰化APSAC,纤维蛋白表面的纤溶酶原 纤溶酶,（）,链激酶赖氨酸纤溶酶原复合物,3/16/2019,42,体内过程 给药途径：一次静脉注射 t1/2：90-105 min 临床应用 血栓栓塞性疾病。 不良反应 过敏反应；出血性脑卒中。,3/16/2019,43,组织型纤溶酶原激活药 Tissure type plasminogen activator, t-PA 药理作用 血栓溶解 选择性纤维蛋白溶栓药。,体内过程 给药途径：静脉给药 t1/2：5-10min,3/16/2019,44,临床应用 血栓栓塞性疾病（越早治疗效果越好）。 不良反应 出血；过敏反应；低血压。,3/16/2019,45,第 三 代 溶 栓 药 利用基因重组技术，改良天然溶栓药，使之溶栓选择性提高，半衰期延长，减少用药剂量和不良反应。 雷 特 普 酶 reteptase,3/16/2019,46,二、去纤维蛋白药 安 克 洛 酶 ancrod 马来西亚蛇毒中提取的蛋白水解酶。 药理作用 血栓溶解： 酶解血浆中纤维蛋白原；促进 血管内皮释放组织型纤溶酶原激活物。,3/16/2019,47,临床应用 防治血栓栓塞性疾病。 不良反应 出血但较少；有弱抗原性；孕妇禁用。,3/16/2019,48,第四节 促凝血药 Coagulant 一、促进凝血因子活性的凝血药 维生素K vitamin K 药理作用 活化凝血因子II, VII, IX, X前体的羧化酶的辅酶 氢醌型维生素K 环氧型维生素K,g-羧化酶,维生素K环氧化还原酶,凝血因子 II, VII, IX, X,凝血因子IIa, VIIa, IXa, Xa,3/16/2019,49,临床应用： 用于维生素K缺乏引起的出血。 1.低凝血酶原血症（吸收和利用障碍）。如 阻塞性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、胃肠广泛手术后 患者。 2. 长期口服广谱抗生素、新生儿出血。 3. 口服过量香豆素类和水杨酸类等所致出血。,3/16/2019,50,不良反应 1. 局部潮红，出汗，胸闷，支气管痉挛， 血压剧降等（静注过快）。 2. 溶血和高铁血红蛋白症。,3/16/2019,51,二、抗纤维蛋白溶解药 氨 甲 环 酸 tranexamic acid 药理作用 凝血：竞争性阻断纤溶酶原与纤维蛋白结合（结构类似赖氨酸）。 体内过程 给药途径：口服但吸收缓慢而不完全 生物利用度：30-50 达峰时间：2-5h 代谢：肝脏 t1/2：1-3h 排泄：肾,3/16/2019,52,临床应用 1. 纤溶系统亢进引起的出血，如前列腺、尿 道、肺、肝、胰、脑、子宫、肾上腺、甲状腺等 富含纤溶酶原激活物。脏器外伤或手术后出血。 2. 一般慢性渗血。 不良反应 1. 胃肠道反应。 2. 血栓或心肌梗死，偶见颅内血栓。 3. 视力模糊、头晕、头痛及嗜睡；低血压。,3/16/2019,53,氨 甲 苯 酸 Aminomethylbenzoic acid 抗纤溶，但抗纤溶活性低于氨甲环酸。 临床应用同氨甲环酸。 不良反应较轻。,3/16/2019,54,三、凝血因子制剂 凝血酶原复合物 prothrombin complex concentrate 药理作用 促进凝血。 含凝血因子II, VII, IX, X及少量其他血浆蛋白。,3/16/2019,55,临床应用 乙型血友病；肝脏疾病；出血（香豆 素类过量及维生素K依赖凝血因子缺乏）。 不良反应 发热、畏寒等过敏反应，有传播乙肝 和其他血源性疾病可能。,3/16/2019,56,第二十四章 抗贫血药 Antianemia Drugs,3/16/2019,57,铁制剂Iron Preparation 药理作用 构成血红蛋白、肌红蛋白、组织酶 系如过氧化酶、细胞色素c等的必需元素。,3/16/2019,58,体内过程 吸收： Fe3+需还原成Fe2+方可被肠道吸收。 转运、分布、贮存：铁进入体内后与各种 转运铁的蛋白结合转运贮存。,3/16/2019,59,临床应用 缺铁性贫血。 如慢性失血性贫血；营养不 良、妊娠、儿童发育期引起的缺铁性贫血。,3/16/2019,60,不良反应 1. 胃肠道反应；便秘、黑粪。 2. 慢性铁中毒。,3/16/2019,61,制剂特点： 硫酸亚铁：为Fe2+，吸收良好。 枸橼酸铁铵：为Fe3+ ，吸收差。 富马酸亚铁 ： 为Fe2+，含铁高。 益补力-500：为特殊复合制剂，可控制硫酸亚铁的释放。 山梨醇铁：注射用铁剂。,3/16/2019,62,叶 酸 类 folic acid 药理作用 参与氨基酸和核酸合成 叶酸缺乏 巨幼红细胞性贫血 四氢叶酸 N5,10-甲烯四氢叶酸 二氢叶酸,丝氨酸转羟甲基酶,二氢叶酸还原酶,dTMP合成酶,dUMP,dTMP,3/16/2019,63,体内过程 给药途径：口服。 吸收：在空肠主动转运吸收。 排泄：肾（大部分），胆汁（少部分） 临床应用 巨幼红细胞性贫血。,3/16/2019,64,维生素 B12 vitamin B12 存在形式：氰钴胺素，羟钴胺素，甲钴胺素，5-脱氧腺苷胺素 药理作用 细胞分裂和神经组织髓鞘完整必需物质。 N5-甲基四氢叶酸 四氢叶酸 同型半胱氨酸 蛋氨酸,蛋氨酸合成酶,甲钴胺素,L-甲基丙二酰CoA 琥珀酰CoA,L-甲基丙二酰CoA变位酶,5-脱氧腺苷胺素,A：,B：,3/16/2019,65,体内过程 给药途径：口服或注射。 吸收：与