课件：毒作用机制食品毒理.ppt

【目的要求】,掌握毒物的增毒(toxication)现象 熟悉毒物主要毒性机制 终毒物的种类与形成 终毒物与靶分子的反应 细胞功能障碍与毒性,第四章 毒作用机制,第一节 概 述,一、概念： 终毒物（ultimate toxicant）是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和（或）功能而表现出毒性的物质。 终毒物可为机体所暴露的原化学物（母化合物）；而另外一些毒物的毒性主要是由于其代谢物引起，生物转化为有害产物的过程称为增毒（toxication）或代谢活化（metabolic activation）。 毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位点的浓度及持续时间。,二、增毒过程,主要是使外源化学物转变为 亲电物(electrophiles) 自由基(free radicals) 亲核物(nucleophiles) 氧化还原的还原性反应物(redox-active reductants),三、化学毒物产生毒性的可能途径,化学毒物,吸收、分布、代谢、排泄,与靶分子相互作用,细胞功能失调、损伤,细胞修复功能失调,毒 性,解毒是指通过生物转化而将终毒物排除，或者阻止毒性产物形成的过程。在某些情况下，解毒可能与中毒竞争同一化学物。 解毒途径分类: 无功能基团毒物的解毒； 亲核物的解毒 亲电物的解毒； 自由基解毒 蛋白质毒素解毒,四、解毒(detoxication),Detoxication of toxicants with no reactive groups 无功能基团化学物（如：苯和甲苯） 机体内的功能基团（羟基和羧基） Cyt P450等 成为含功能基团产物 内源性酸如葡萄糖醛酸、硫酸或氨基酸 转移酶 高度亲水的、较不活泼的有机酸排出体外,1. 无功能基团毒物的解毒,一般通过在亲核功能基团上的结合反应来解毒 如羟基毒物 通过硫酸化作用 葡萄糖醛酸化作用 羧基化 最终成为高度亲水的、较不活泼的分子而排出体外,2. 亲核物的解毒,一般通过与巯基亲核物谷胱苷肽共轭结合而解毒 此类反应可自发产生；或由谷胱甘肽-S-转移酶协同进行 如金属离子 Ag2+ (silver)； Cd2+ (cadmium) Hg2+ (mercury)； CH3Hg离子(methyl mercury, commonly called as organic mercury) 与谷胱甘肽反应而解毒,3.亲电物的解毒,4. 自由基解毒 没有任何一种酶能排除.OH 唯一有效的抗.OH方法是防止其产生 可通过两个反应防止其产生 将O2-.先转化成HOOH，再将HOOH转化成水 5. 蛋白质毒素解毒 细胞内/外的蛋白酶参与有毒多肽的失活。,第二节 化学毒物对生物膜的损害作用,一、化学毒物对生物膜的组成成分的影响 1、化学毒物对生物膜的组成成分的影响-对膜蛋 白质、膜脂质和糖膜的影响; 2、化学毒物对膜生物物理性质的影响-对膜通透性、膜流动性和膜表面电荷的影响。 二、化学毒物对细胞膜物理性质的影响 1、对膜通透性的影响； 2、对膜流动性的影响； 3 对膜表面电荷的影响。,第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响,一、细胞内钙稳态 细胞Ca2+可分为细胞内Ca2+和细胞外Ca2+，细胞外Ca2+浓度约为10-3molL，细胞内Ca2+浓度为10-7molL，仅为细胞外的110000。当细胞处于兴奋状态时，细胞内游离的Ca2+迅速增加(可达10-5molL)，随后再降至10-7molL，完成信息传递循环。Ca2+浓度的这一变化过程通常呈稳定状态，故称为细胞内钙稳态,第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响,二、细胞钙的转运 1、 Ca2+通过四条途径进入细胞内： 、由于质膜内外的电位差使Ca2+自胞外流向胞内； 、通过质膜上的Ca2+受体进入细胞内； 、通过细胞膜的钙漏流进入细胞； 、通过细胞内钠离子与细胞外钙离子交换而进入。,第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响,2、胞内Ca2+流出路径： 主要依靠细胞质膜、内质网和线粒体膜上的三个钙泵系统。 、是高亲和力低容量的Ca2+泵(Ca2+ATP酶)。该酶转运Ca2+、水解ATP都要有Mg 2+参与，故又称之为Ca2+Mg2+ATP酶。 、是Na+ Ca2+交换器。与Ca2+泵的区别是亲和力低而交换容量大。 、内质网肌浆网也有类似质膜钙泵的转运系统，将胞内溶质Ca2+逆浓度梯度泵入内质网。 、线粒体钙转运系统是靠Ca2+的单一运送器进行的，它是一种膜蛋白，转运Ca2+的能量来自线粒体呼吸代谢形成的膜电位。,第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响,三、 钙稳态失调引起细胞损害的机理 细胞钙稳态失调引起细胞损害的机制较为复杂。细胞内Ca2+持续性升高对机体的损害是由于它可能引起： 、能量贮备耗竭； 、微管功能障碍； 、水解酶的激活。,第四节 机体内生物大分子氧化损伤,1.自由基的定义： 自由基(free radical)是任何能独立存在的含有一个或多个未配对电子的原子、分子或原子团。 未配对电子是指单独在一个轨道里的电子。 自由基的形成 (formation of free radicals):自由基主要是由于化合物的共价键发生均裂而产生。,自由基在生物体内来源有两个方面： 一、是细胞正常生理过程产生；二、是化学毒物在体内代谢过程产生。 许多外来化合物可通过各种不同途径产生自由基，但其中最主要的途径是通过氧化还原反应（redox cycling）。它通过加入一个单电子使化学物还原为不稳定的中间产物，随后这个电子转移给分子氧而形成超氧阴离子自由基(O2-)，而中间产物则再生为原化学物。如：百草枯(PQ+)、阿霉素(DR)和硝化呋喃托英(NF)可从还原酶接受一个电子形成自由基。,第四节 机体内生物大分子氧化损伤,在与生物体有关的自由基中，最主要的是氧中心自由基，这类自由基持续不断地在机体内产生。活性氧(reactive oxygen species,ROS)这个术语实际上是一个集合名词，不仅包括氧中心自由基如O2-，和OH，而且也包括某些氧的非自由基衍生物，如H2O2、单线态氧和次氯酸，甚至还包括过氧化物、氢过氧化物和内源性脂质及外来化合物的环氧代谢物，因为它们都含有化学性质活泼的含氧功能基团。,2.自由基的共同特点： 、具有顺磁性; 、化学反应性极强 、作用半径小 ; 、生物半减期极短 3.自由基种类： 、氧自由基：(体内95%以上为氧自由基) 超氧阴离子 (O2-. )；羟自由基 (OH.) 烷氧基 (RO.)；烷过氧基 (ROO.)；单线态氧 (1O2)；脂过氧基 (LOO.)；过氧化氢 H2O2 、碳自由基 ；、氮、磷自由基 、脂自由基,4.体内自由基的防御体系 1）非酶类自由基的防御体系： 谷胱甘肽 维生素E、维生素C、-胡萝卜素 其他：泛醌、尿酸、牛磺酸、次牛磺酸、硒、锌等。 2）酶促防御体系： 超氧化物歧化酶（SOD） 谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px） 过氧化氢酶（CAT) 谷胱甘肽还原酶（GR) 其他酶或蛋白质,5 自由基对生物分子损害作用,1）脂质过氧化作用及其损害 脂质过氧化(lipid peroxidation)是指多不饱脂肪酸的氧化破坏作用。自由基易攻击生物膜上的不饱和脂肪酸而造成脂质过氧化，进而对生物膜产生强烈的破坏作用。 膜脂质过氧化过程可分为启动、发展和终止三个阶段。 2）对蛋白质的氧化损害 蛋白质是自由基损害的靶分子。 许多蛋白质是酶蛋白，氧化损伤可导致酶活性的诱导或抑制。,3）对DNA的氧化损伤 环境污染物、化学致癌物均能诱发自由基攻击DNA，表现为DNA单链断裂、双链断裂、交联等碱基损伤，出现无嘌呤位点、5-羟甲基尿嘧啶、8-羟基脱氧鸟嘌呤(8-OH-dG)。 目前认为，活性氧自由基引起DNA氧化损伤的途径有二： 、羟自由基(OH)引起的DNA损伤。 、核酸酶的激活导致DNA损伤。 4）活性氧与细胞凋亡 活性氧诱导细胞凋亡的机制尚未完全阐明。 据认为，与调节凋亡有关的基因表达有关。按照该类基因的表达产物对凋亡过程的影响，可分为凋亡促进基因表达和凋亡抑制基因表达。,第五节 化学毒物与生物大分子的共价结合,共价结合主要包括： 1、与蛋白质共价结合 、与白蛋白共价结合 、与血红蛋白共价结合 、与组织细胞蛋白质共价结合 2、 与核酸分子共价结合 、亲电子代谢产物主要攻击鸟嘌呤N7、C8、O6，腺嘌呤的N1、 N2， 胞嘧啶和鸟嘌呤的氨基； 亲核代谢产物主要攻击胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶的C6。此外，胸腺嘧啶的N3、O2、O6也易受到攻击。 不同类型的DNA加合物可引起不同的生物学效应。包括细胞毒性、诱变作用、活化癌基因，乃至引发细胞癌变。,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 资料仅供参考，实际情况实际分析,主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发布广告等 秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！ 致力