他汀与癌症是福还是祸.doc

莅薆螁聿芁薅袄袁膇薄薃肇肃膀蚆袀罿艿螈肅芇艿蒈袈膃芈薀肃腿芇螂羆肅芆袄蝿莄芅薄羅芀芄蚆螇膆芃蝿羃肂莃蒈螆羈莂薁羁芇莁蚃螄芃莀袅聿腿荿薅袂肅莈蚇肈羁莈螀袀艿莇葿肆膅蒆薂衿肁蒅蚄肄羇蒄袆袇莆蒃薆蚀节蒂蚈羅膈蒂螀螈肄蒁蒀羄羀蒀薂螆芈蕿蚅羂膄薈螇螅肀薇蒇羀肆薆虿袃莅薆螁聿芁薅袄袁膇薄薃肇肃膀蚆袀罿艿螈肅芇艿蒈袈膃芈薀肃腿芇螂羆肅芆袄蝿莄芅薄羅芀芄蚆螇膆芃蝿羃肂莃蒈螆羈莂薁羁芇莁蚃螄芃莀袅聿腿荿薅袂肅莈蚇肈羁莈螀袀艿莇葿肆膅蒆薂衿肁蒅蚄肄羇蒄袆袇莆蒃薆蚀节蒂蚈羅膈蒂螀螈肄蒁蒀羄羀蒀薂螆芈蕿蚅羂膄薈螇螅肀薇蒇羀肆薆虿袃莅薆螁聿芁薅袄袁膇薄薃肇肃膀蚆袀罿艿螈肅芇艿蒈袈膃芈薀肃腿芇螂羆肅芆袄蝿莄芅薄羅芀芄蚆螇膆芃蝿羃肂莃蒈螆羈莂薁羁芇莁蚃螄芃莀袅聿腿荿薅袂肅莈蚇肈羁莈螀袀艿莇葿肆膅蒆薂衿肁蒅蚄肄羇蒄袆袇莆蒃薆蚀节蒂蚈羅膈蒂螀螈肄蒁蒀羄羀蒀薂螆芈蕿蚅羂膄薈螇螅肀薇蒇羀肆薆虿袃莅薆螁聿芁薅袄袁膇薄薃肇肃膀蚆袀罿艿螈肅芇艿蒈袈膃芈薀肃腿芇螂羆肅芆袄蝿莄芅薄羅芀芄蚆螇膆芃蝿羃肂莃蒈螆羈莂薁羁芇莁蚃螄芃莀袅聿腿荿薅袂肅莈蚇肈羁莈螀袀艿莇葿肆膅蒆薂衿肁蒅蚄肄羇蒄袆袇莆蒃薆蚀节蒂蚈羅膈蒂螀螈肄蒁蒀羄羀蒀薂螆芈蕿蚅 他汀与癌症：是福还是祸？摘要：他汀是目前使用最为广泛的调脂药物，对心血管疾病有显著的预防和治疗作用，但他汀的多效性使人们不得不关注其降脂以外的其他作用，他汀对癌症的影响是研究者关注的热点问题，尽管大多证据认为他汀对癌症的发病有一定的抑制作用，但是也有不少研究认为他汀与癌症发病率的升高有一定关联。故他汀能否影响癌症的发病目前尚无定论，仍需更多的前瞻性研究来阐明他汀与癌症的关系。 关键词：他汀；癌症；临床研究；预防；治疗Statins and Cancer: Angels or Evils?Abstract: Statins(HMG-CoA reductase inhibitors) are the most commonly prescribed lipid lowering drugs worldwide, and they have showed amazing effects on the prevention and management of cardiovascular diseases. However, researchers have also paid great attention on other effects of statins due to its multiple function nature. The correlation between statins and cancer is one among the hottest topics. Although most of the available evidence suggests a possible beneficial effect of statins on cancer, there are still many studies show that small correlation between statins and increased incidence of cancer. Therefore, further prospective studies are needed with better designed trials until definite conclusions regarding statins effects on cancer risk and occurence can be made. Key Words: HMG-CoA reductase inhibitors, Cancer, Clinical Trials, Prevention, Treatment 他汀类药物是胆固醇合成限速酶-HMG-CoA还原酶抑制剂，其降脂作用明显并可显著降低冠心病患者心血管事件的发生率和死亡率1,2，是目前全世界使用最广泛的降脂药物3。然而，他汀的安全性也越来越受到研究者的关注，探讨他汀对癌症发病风险的影响对更好的应用他汀进行心血管疾病的预防与治疗具有重要意义。1. 他汀对癌症总体发病风险的影响芬兰研究者在全国患者数据库中纳入他汀服用者472,481名，并根据年龄、性别等特征对其匹配对照者，经平均8.8年的随访，发现他汀并不改变癌症总体发病率(OR1.0,95%CI 0.981.02)，对年龄、他汀种类、服用时间、剂量、癌症种类进行亚组分析，均未发现服用他汀会影响癌症的发病率。4英国学者也在全国范围内开展了相关的病例对照研究，发现他汀不会改变癌症的总体发病率(OR1.01,95%CI 0.991.04), 但可以显著降低血液系统恶性肿瘤发病率(OR 0.78, 95%CI 0.71 0.86)，而增加结直肠癌(OR1.23, 95%CI 1.101.38),膀胱癌 (OR1.29, 95%C I 1.08 to1.54 ) 和肺癌 (OR1.18, 95%CI 1.05 1.34)的发病率5。但该研究资料来自医疗系统数据库，很多影响癌症发病的生活习惯记录并不可靠，并存在约25%的数据缺失，而且他汀的处方记录并不能反映真实的服用情况。联合使用辛伐他汀和依折麦布在主动脉狭窄中的研究（SEAS），对1873名患者进行了约5年的随访，联合给药组中有105 名出现了癌症相关事件，而安慰剂组为70名(P = 0.01)，联合给药组和安慰机组分别有39名和23名患者死于癌症(P = 0.05) 。 作者对14个临床试验进行荟萃分析，认为他汀不会使癌症的发病率增加6。最近研究者对27项有关他汀的大型临床试验进行了荟萃分析，平均随访时间约为5年，发现服用他汀对癌症发生率和癌症患者死亡率均无影响(RR1.0, 95% CI 0.961.05和RR1.0, 95% CI 0.931.08)，将纳入者按年龄、性别，他汀按性质、他汀种类、癌症类型进行亚组分析，各亚组发病率几乎相同，作者得出肯定结论，服用他汀对癌症的发病率、死亡率以及癌症的类型均无影响7。2. 他汀与对老年患者癌症发病率的影响普伐他汀对高危老年人群的前瞻性研究（PROSPER）提示每天服用普伐他汀40mg组与安慰剂组相比，癌症的发病率明显升高（HR 1.25，95% CI 1.041.51，P=0.02）。作者对有关他汀的临床试验做了荟萃分析，认为他汀并不会使癌症发病率升高8。但PROSPER的入选人群年龄为70-82岁，而纳入荟萃分析的人群的平均年龄要明显小的多。但是近期有荟萃分析显示他汀对年轻和老年患者（65岁）癌症的发病率均无影响9。美国研究者对45,857名服用他汀的老年患者在电子数据库中进行匹配，平均随访4.6年，发现癌症的发病率在服用和未服用他汀者中分别为11.37%和11.11%，多变量匹配后Cox回归分析两组的风险比无显著差异，对癌症类型进行亚组分析后，发病风险均未见差异。作者认为他汀并不会增加老年人癌症发病风险10。3. 他汀与常见癌症的发病风险3.1 他汀与乳腺癌为期5年的胆固醇与复发事件试验（CARE）发现服用普伐他汀40mg组患者乳腺癌的发病率明显升高（P=0.002）11。但是随后对入选者进行长达10年的随访，发现普法他汀组总的癌症发病率并没有升高12。女性健康倡导研究（Womens Health Initiative Study）纳入156，351名绝经后女性，对多变量进行校正后，认为他汀对乳腺癌的发病率无影响（HR0.91，95% CI 0.81.05，P=0.20）。但对不同种类他汀分组分析后，发现亲脂性他汀可降低18%乳腺癌发病率（HR0.82，95% CI 0.700.97，P=0.02）13。为进一步探究亲脂性他汀与乳腺癌的发病风险，美国学者研究了22，488名乳腺癌患者和224，860名匹配对照者，发现服用亲脂性他汀两年以上者与未服用他汀者相比，乳腺癌的发病率并无显著差异（OR 1.02,95% CI 0.971.08）14。关于他汀在预防乳腺癌复发中的作用，最近的3项研究都得出了一致的结果。丹麦学者对全国1996年至2003年期间诊断乳腺癌的女性（n=18,768）进行约10年的随访，发现服用亲脂性他汀者（主要是辛伐他汀）乳腺癌10年复发率降低0.1（95%CI -0.11-0.08），而服用亲水性他汀者复发率无明显下降（风险差0.05，95%CI -0.01-0.11）15。美国研究者对703名乳腺癌患者进行了55-118个月的随访，发现使用他汀者乳腺癌的复发率显著降低（HR 0.40）16。另一项纳入707名乳腺癌患者的研究也显示，使用他汀者乳腺癌复发率显著降低（OR0.33，95%CI 0.180.43）17。但后两项研究纳入人数均较少，并未对他汀种类进行亚组分析。有多项荟萃分析提示他汀与乳腺癌发病率无关联4,7,10,18，只有1项发现普法他汀可以增加乳腺癌的发病率（RR0.67，95% CI0.391.13）19。3.2他汀与结直肠癌Farwell等人在6万多名退伍军人中进行的队列研究发现，服用辛伐他汀者结直肠癌的发病率显著下降（HR0.59，95% CI0.410.85，P=0.0001）20。结直肠癌的分子流行病学研究纳入北以色列确诊的结直肠癌患者并对其按年龄、性别、临床特征和种族进行1：1匹配，对服用阿司匹林、NSAIDS、高脂血症、运动状况、饮食、家族史等因素进行校正后，发现服用他汀5年以上者，结直肠癌的发病风险降低47%（OR0.53，95% CI0.38-0.74）21，但该研究包含大量德系犹太人，这类人群有较高的结直肠癌发病率。而Siddiqui等人在美国人群中的研究提示长期服用他汀者结直肠癌的发病率虽有显著下降（OR0.82，95% CI 0.7-0.95），但对使用NSAIDS和结肠镜筛查结果进行校正后，数据失去了显著性（OR 0.92，95% CI0.78-1.09）22。另一项纳入加州69,115名45-69岁男性的研究也显示，他汀对结直肠癌患病率无影响（HR0.89,95%CI 0.611.30），但该研究无法明确排除NSAIDS服用史的影响23。以上几项研究的对象主要是男性，有研究者以女性健康倡导研究纳入者为对象，进行了平均10.7年的随访，并对年龄、种族、吸烟、饮酒、体重指数、NSAIDS服用史等进行校正，发现直结肠癌的发病率在服用他汀者中和未服用者中分别为0.13%和0.12%，差异无统计学意义。对服用时间、他汀性质、效力进行分组分析后，结直肠癌的发病率在各组中均未见明显差别，只有在将服用史纳入一个多变量时间依赖模型，并对他汀种类进行亚组分析时，发现服用洛伐他汀者结直肠癌的发病率有轻微显著的下降(HR,0.62; 95% CI, 0.390. 99, p =0.05) 24。尽管有荟萃分析认为他汀使结直肠癌的发病风险降低14%25，但是其他荟萃分析并未得出这样的结论26-27。已有翔实的证据表明NSAIDS可以降低结直肠癌的发病率28，尽管几乎所有相关研究都校正了NSAIDS服用史，但NSAIDS作为非处方药，仅从病历记录中并不能排除药物的服用史。3.3他汀与肺癌Khurana等人对2000多名肺癌患者的病例对照研究发现服用他汀使肺癌的发病率降低45%，如果把服用时间限制到6个月以上，他汀对肺癌的保护作用可升至55%29。Farwell等人在退伍军人中所作的队列研究也表明他汀可使肺癌的发生率显著降低。研究者将不同的他汀均换算成辛伐他汀的剂量，当服用剂量10mg，11-39mg，40mg时，校正的HR分别为0.70（0.58-0.84），0.70（0.57-0.86），0.73（0.54-0.97），均有显著性差异（P0.001）21。但是，这些研究的对象都只有男性。Friedman等人对性别进行分组后发现，他汀使女性肺癌发病风险增加（HR 1.16，95% CI1.06-1.28），而对男性无影响（HR 1.02，95% CI0.94-1.11），进一步对他汀使用5年进行分层分析，发现只有在他汀服用5年的男性患者肺癌发病风险会降低18%30。台湾研究者对297名50岁以上的女性肺癌患者以及1188名匹配对照者进行了病例对照研究，将他汀剂量按照WHO的标准换算成累计限定日剂量（DDDs）,发现与未服用他汀者相比，服用他汀DDD低于92.41者肺癌发病风险和DDD高于92.41者的肺癌风险为均无显著变化(OR0.83,95%CI 0.541.28；OR0.79,95%CI 0.501.25)31。两项关于他汀与癌症的荟萃分析均未发现他汀与肺癌风险的相关性（OR0.75，95% CI 0.50-1.11，和OR1.07，95% CI 0.89-1.28）32,33。随机对照试验可以克服观察性试验的局限性，近期一项2期临床试验研究了辛伐他汀联合伊林特肯和顺铂对扩散小细胞肺癌的作用，61名患者在标准化疗方案中加入口服辛伐他汀40mg/天，结果显示辛伐他汀并未改善总的生存率。有趣的是，当对吸烟情况进行亚组分析后发现，吸烟65包*年者的总生存期明显大于吸烟65包*年和不吸烟者(分别为20.6月，10.6 月，9.0 月, log-rankP= 0.032).，作者认为辛伐他汀可能改善了有大量吸烟史患者的预后34。但是较少的纳入者和缺乏组间对照使该试验的结论需要进一步的验证。3.4他汀与前列腺癌在西苏格兰冠脉预防研究（WOSCOPS）中，他汀虽对总的癌症发生率没有影响，但对纳入者进行10年随访后，发现普法他汀组前列腺癌的发病风险有升高趋势12。然而目前至少有三项临床研究提示他汀可明显降低前列腺癌的风险。Shannon等人从俄勒冈州退伍军人医学中心纳入前列腺癌者100例，对照组202例,对年龄、饮食、NSAIDS、糖尿病、种族等多因素校正后，认为他汀可使前列腺癌的发病风险降低65%（OR=0.35，95% CI0.200.64）。该趋势在患侵袭性强的前列腺癌患者中（Gleason评分7分）更明显（OR=0.24，95% CI 0.110.53）。而随着使用他汀时间的延长（0-1042天）和使用剂量的增加（0-40mg/天），前列腺癌发病风险的降低更加明显35。但在该研究中，对照组的总热量、脂肪摄入和BMI均明显高于前列腺癌组，基线特征的不同降低了其结果的可比性。另一项关于退伍军人的病例对照研究也显示使用他汀可使患前列腺癌的风险降低54%65%36。一项基于芬兰前列腺癌筛选试验23,320名患者的队列研究表明，他汀服用者前列腺癌患病风险降低(HR 0.75, 95% CI 0.630.89)，但使用其他降脂药物者前列腺癌的发病风险下降并不显著(HR 0.62, 95% CI 0.281.38)，对他汀种类进行亚组分析后，前列腺癌的发病风险在亲水性他汀中降低明显（阿托伐他汀、氟伐他汀、帕伐他汀、瑞舒伐他汀）(HR 0.70, 95% CI 0.560.87)，在亲脂性他汀（辛伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀）中降低反而不显著（HR 0.85, 95% CI 0.691.06)，该试验对PSA筛查进行了校正，既往研究认为PSA筛查会对前列腺癌预防的研究带来偏倚37。但其他研究并未发现亲脂性他汀与亲水性他汀在降低前列腺癌发病风险中的差别38。另有两项研究都表明曾服用他汀的前列腺癌患者癌症的病理分型恶性度较轻39,40,并有研究表明服用他汀可显著降低Gleason评分高的患病风险41。从而进一步验证了他汀对前列腺癌的预防作用。虽有流行病学调查显示他汀使前列腺癌风险轻度增加42，但荟萃分析提示，他汀不会使前列腺癌的发病风险增高（随机对照试验：RR=1.06，95% CI0.93-1.20；观察性试验RR=0.93，95% CI0.77-1.13），并且对进展的前列腺癌有保护作用（RR=0.77，95% CI0.64-0.93）43。总的来说，尽管目前有大量的临床试验探究他汀与癌症风险的相关性，但不一致的结论尚不能提供明确的证据阐明他汀与癌症的关系。毕竟大多数试验都是观察性研究，在获得资料的过程中存在较多偏倚，如“依从者效应”，即长期规律服用他汀药物者，可能有更健康的生活方式，包括饮食、运动、癌症的筛查、吸烟情况等，这些都会成为研究结果潜在的混杂因素。他汀与癌症的关系是复杂的，在将他汀用于癌症的预防前，我们需要更多的随机对照试验的证据支持。参考文献1. 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