养血清脑颗粒治疗脑动脉硬化性头痛的临床研究.doc

螁羁膇蒄蚇羀艿芇薃羀罿蒃葿聿肁芅螇肈膄蒁蚃肇莆芄虿肆肆蕿薅肅膈莂袄肅芀薇螀肄莃莀蚆肃肂薆薂蝿膅荿蒈螈芇薄螆螈羇莇螂螇腿蚂蚈螆芁蒅薄螅莃芈袃螄肃蒃蝿螃膅芆蚅袂芈蒂薁袂羇芅蒇袁肀蒀袆袀节莃螂衿莄薈蚈袈肄莁薄袇膆薇蒀袆艿荿螈羆羈薅蚄羅肁莈薀羄芃薃薆羃莅蒆袅羂肅艿螁羁膇蒄蚇羀艿芇薃羀罿蒃葿聿肁芅螇肈膄蒁蚃肇莆芄虿肆肆蕿薅肅膈莂袄肅芀薇螀肄莃莀蚆肃肂薆薂蝿膅荿蒈螈芇薄螆螈羇莇螂螇腿蚂蚈螆芁蒅薄螅莃芈袃螄肃蒃蝿螃膅芆蚅袂芈蒂薁袂羇芅蒇袁肀蒀袆袀节莃螂衿莄薈蚈袈肄莁薄袇膆薇蒀袆艿荿螈羆羈薅蚄羅肁莈薀羄芃薃薆羃莅蒆袅羂肅艿螁羁膇蒄蚇羀艿芇薃羀罿蒃葿聿肁芅螇肈膄蒁蚃肇莆芄虿肆肆蕿薅肅膈莂袄肅芀薇螀肄莃莀蚆肃肂薆薂蝿膅荿蒈螈芇薄螆螈羇莇螂螇腿蚂蚈螆芁蒅薄螅莃芈袃螄肃蒃蝿螃膅芆蚅袂芈蒂薁袂羇芅蒇袁肀蒀袆袀节莃螂衿莄薈蚈袈肄莁薄袇膆薇蒀袆艿荿螈羆羈薅蚄羅肁莈薀羄芃薃薆羃莅蒆袅羂肅艿螁羁膇蒄蚇羀艿芇薃羀罿蒃葿聿肁芅螇肈膄蒁蚃肇莆芄虿肆肆蕿薅肅膈莂袄肅芀 养血清脑颗粒治疗脑动脉硬化性头痛的临床研究李敬诚1 王延江1 周华东1 邓娟1 高长越1 田玉静2 兰进军2 陈曼娥1（1第三军医大学大坪医院脑二科，2核医学科 重庆 400042）摘要：目的 观察养血清脑颗粒对脑动脉硬化性头痛的疗效，并探讨其机制。方法 127名脑动脉硬化性头痛患者随机分为治疗组和对照组，观察疗效、TCD及血浆一氧化氮（NO）、降钙素基因相关肽（CGRP）、内皮素（ET）和-内啡肽（-EP）水平的变化。结果 （1）治疗组的显效率和有效率明显高于对照组；（2）治疗组起效时间明显短于对照组；（3）两组在治疗1月后NO、CGRP和-EP水平增高，ET和VM下降，治疗组的变化幅度显著大于对照组；（4）治疗组疗效与NO、CGRP、-EP、ET和VM的变化显著相关。结论 养血清脑颗粒对脑动脉硬化性头痛疗效确切，药理机制可能是通过NO、CGRP、ET和-EP来发挥治疗作用。关键词：养血清脑颗粒；脑动脉硬化性头痛；临床疗效A Clinical Study of Yangxueqingnaokeli in Treatment of Cerebral Arteriosclerotic HeadacheJingcheng Li1, John Y.J. Wang1, David H.D. Zhou 1, Juan Deng1, Changyue Gao1, Yujing Tian1, Jinjun Lan1, Mane Chen1(1 2nd Department of Neurology, 2 Department of nuclear medicine, Daping Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400042)Abstract Objective: To investigate the therapeutic efficacy of Yangxueqingnaokeli in patients with cerebral arteriosclerotic headache. Methods: 127 patients with cerebral arteriosclerotic headache aged 50 to 75 were randomly divided into therapeutic group and control group, the therapeutic efficacy and concentration of serum nitric oxide (NO), calcitonin geng-related peptide (CGRP), endothelin (ET) , -endorphin (-EP) and average velocity of cerebral blood flow (VM) were measured. Results: (1) The effective rate of therapeutic group was significantly higher than that of control group; (2) The time for the onset of headache remission was shorter in therapeutic group than in control group; (3) After 30d treatment, increase of NO, CGRP ,-EP and decrease of ET, VM were observed in both groups, but these changes in therapeutic group were significantly greater than in control group; (4) The therapeutic efficacy was correlated with the change of NO, CGRP, -EP, ET and VM. Conclusions: Yangxueqingnaokeli is very effective for treatment of cerebral arteriosclerotic headache.Key word: Yangxueqingnaokeli; Cerebral Arteriosclerotic Headache; Clinical efficacy 前 言养血清脑颗粒是由天津天士力制药股份有限公司生产的国家三类新药，其主要成分为当归、川芎、白芍、细辛等，具有明显的滋阴补血、平肝潜阳、活血通络、解除头晕、制止头痛的作用。临床实践证明养血清脑颗粒对偏头痛、紧张性头痛、高血压头痛等疾病具有明确的疗效1-3，但尚无对脑动脉硬化性头痛疗效的观察报道。本文观察了养血清脑颗粒对脑动脉硬化性头痛的临床疗效，并对其机制进行探讨。资料和方法1. 一般资料我院2002年10月10日到2003年4月31日期间在我院住院和门诊病人中选择脑动脉硬化症伴头痛患者136例患者，年龄5075岁，平均年龄(61.59.3)岁。病程最短3个月，最长10年。依就诊顺序按随机表分为治疗组和对照组，其中治疗组64例，对照组72例。随访1月，完成随访者127（93.4）例，9例（6.6）失访或退出，其中治疗组3例（4.9），对照组6例（8.7）。2. 入组标准1）符合脑动脉硬化症诊断标准4：（1）年龄45岁；（2）具有持久而固定的高级神经活动功能减退（如记忆力减退、倦怠或失眠、易激动或易疲劳、性格改变），且随脑力与体力活动而有间隙性加重；（3）脑缺血表现，如头昏、耳鸣、眩晕；（4）具有一定而弥漫的脑损害症状和体征；（4）具有全身性动脉硬化症的旁证：如眼底动脉硬化级以上，主动脉弓增宽，冠心病或颞动脉、桡动脉壁变硬等；（5）可有高血压病、糖尿病、冠心病、高脂血症、冠心病。2）以头痛为主诉，缓慢起病，性质为胀痛、搏动样痛，或为发胀、发紧和压迫感，部位多在前额、双颞和顶枕部，有时以一侧头痛为主，用脑、用力或体位改变可使头痛加重。常伴有眩晕、耳鸣、记忆力减退、肢端麻木、倦怠或失眠、易激动或易疲劳。3. 排除标准1）排除其他脑部疾病；2）其他疾病引起头痛；3）调查者认为患者有急性或难以控制疾病，严重心、肝、肾功能异常；4）诊断为精神障碍；5）低血压患者；6）过敏体质和 （或）药物过敏史。4. 药品和给药方法1）治疗组：养血清脑颗粒（天津天士力公司）4g，口服，3/日；阿司匹林肠溶片 75mg，口服，1/日；潘生丁片，50mg，口服，3/日。连续口服1月。2）对照组：阿司匹林肠溶片 75mg，口服，1/日；潘生丁片，50mg，口服，3/日。连续口服1月。5. 研究期间合并给药尽可能不用其他改善血液循环的药物及镇痛剂等。6. 观察指标1）头痛。数字分级法（NRS）：0-10的数字代表不同程度的疼痛，0为无痛，10为最剧烈的疼痛，13为轻度，46为中度，710为重度。圈出一个最能代表疼痛的数字。2）于用药前和用药1月后采取血浆，放入-70冰箱，收集完全部样本后同时按放免法和化学法测定血浆一氧化氮（NO）、降钙素基因相关肽（CGRP）、内皮素（ET）和-内啡肽（-EP）浓度。3）每例患者在治疗前和治疗30天后均作经颅彩色多谱勒（TCD）检查。以治疗前平均血流速度（VM）最大的血管作为观察目标。7. 疗效评判标准总评分减少70.0%为显效。总有效率=显效率+有效率。8. 统计分析连续变量用t检验，分类变量用2检验。相关性分析采用线性回归法。用SPSS 10.0软件进行统计分析。结 果1治疗组和对照组一般资料的比较治疗组和对照组在年龄、病程、性别、卒中史、冠心病、高血压病、糖尿病、高脂血症和合并用药等方面比较，无显著差异性（表1）。表1. 治疗组和对照组一般资料的比较组 别年龄（岁）病程（年）性别n（%）卒中史n（%）冠心病n（%）XSDXSD男女有无有无治疗组（n=61）62.39.85.73.133(54.1)28(45.9)22(36.1)39(63.9)25(41.0)36(59.0)对照组(n=66)60.28.25.53.236(54.5)30(45.5)25(37.9)41(62.1)23(34.8)43(65.2)2值t=1.658t=1.2890.0030.0450.508p值0.1010.2040.9600.8330.476组 别高血压病n（%）糖尿病n()高脂血症n(%)合并用药n（%）有无有无有无有无治疗组（n=61）38(62.2)23(37.7)13(21.3)48(78.7）19(31.1)42(68.9)13(21.3)48(78.7)对照组(n=66)45(68.2)21(31.8)11(16.7)55(83.3)17(25.8)49(74.2)18(27.3)48(72.7)2值0.4850.4460.4530.611p值0.4860.5040.5010.4352治疗组与对照组治疗前头痛程度、发作频率和持续时间的比较治疗组和对照组患者在治疗前的头痛程度和头痛时间方面无显著差异（表2）。表2 治疗前治疗组与对照组头痛程度、发作频率和持续时间的比较组 别头痛程度头痛时间（天/月）治疗组（n=61）4.62.720.16.9对照组（n=66）4.22.621.77.3t值0.9130.433p值0.2420.6753治疗组和对照组起效时间和疗效的比较治疗组总有效率为83.6，对照组总有效率为33.3。治疗组的药物起效比对照组快，显效率和有效率比对照组高，统计学差异显著（表3）。表3治疗组和对照组起效时间和疗效的比较组 别起效时间*疗 效显效有效无效治疗组（n=61）3.52.120（32.8）31（50.8）10（16.4）对照组（n=66）6.74.57（10.6）15（22.7）44（66.7）检验值t3.593233.086p值0.0000.000注：*指有效和显效患者的起效时间。4两组治疗前后NO、CGRP、ET、-EP和VM的变化（表4）治疗组和对照组治疗后血浆NO、CGRP和-EP水平均有不同程度升高，而ET和VM测量值均有不同程度下降，与治疗前比较，均具有统计学差异。治疗组和对照组比较，治疗前血浆NO、CGRP、ET及-EP水平和VM测量值无统计学差异，而治疗后两组间存在统计学差异，且治疗组血浆NO、CGRP和-EP的升高程度和ET及VM测量值的下降程度均显著大于对照组。表4两组治疗前后NO、CGRP、ET、-EP和VM的变化组 别NO(mol/L)CGRP(pg/ml)ET(pg/ml)-EP(pg/ml)VM()治疗组（n=61）治疗前63.117.454.214.682.716.776.514.3155.031.2治疗后87.113.8*77.911.7*57.610.9*95.117.2*125.117.8*变化值24.09.223.68.5-25.09.718.610.4-17.316.8对照组（n=66）治疗前65.117.056.115.180.813.679.315.1155.429.4治疗后71.415.5*66.312.6*76.911.1*86.715.9*141.319.9*变化值6.33.9#10.36.0#-4.03.2#7.44.3#-8.75.9#注：VM值为实际测定值/正常参照值中位数100。*表示组内与治疗前后比较p0.01，#表示与治疗组比较p0.01。5治疗组疗效与VM、NO、CGRP、ET和-EP变化的相关性分析治疗组不同疗效亚组间VM、NO、CGRP、ET和-EP的变化幅度存在明显差异（表5）。疗效和VM和ET呈显著负相关，与NO、CGRP和-EP呈显著正相关。VM与NO和CGRP呈显著负相关，与ET呈显著正相关（表6）。多元线性回归分析表明与疗效显著相关的因素按回归系数大小依次为CGRP、VM和NO（表7）。表5治疗组疗效和VM、NO、CGRP、ET和-EP变化的关系疗效VM（）NO（mol/L）CGRP（pg/ml）ET（pg/ml）-EP（pg/ml）显效（n=20）-21.419.431.511.329.710.7-31.813.525.115.7有效（n=31）-16.914.321.78.621.47.6-23.38.116.910.2无效（n=10）-10.39.116.27.418.35.1-16.65.910.96.9注：TCD值为（治疗后测定值治疗前测定值）/正常参照值中位数100。各亚组间比较均存在显著差异(p0.01)。表6 疗效和实验室检测指标之间相关系数表-EPVMNOCGRPET疗效r0.342-0.3920.2990.540-0.483p0.0030.0020.0180.0000.000N6161616161VMr/1-0.497-0.7990.429p/.0.0000.0000.001N/61616161表7 回归系数及显著性检验变量偏回归系数标准误标准回归系数tpCGRP9.564E-020.0161.1905.7980.000VM-1.985E-020.008-0.488-2.6330.011NO2.139E-020.0090.2902.3910.020讨 论本研究中治疗组和对照组在年龄、病程、性别、卒中史、冠心病史、高血压病史、糖尿病、高脂血症、合并用药、头痛程度和时间，以及治疗前的辅助检查（VM、NO、CGRP、ET和-EP）等方面无统计学差异，表明两组具有良好的可比性。中医学认为脑动脉硬化性头痛病位在脑，因正气内虚、肝阳上亢、痰瘀阻滞、脑络不通，而出现头痛、头晕等症状。脑动脉硬化性头痛被认为是缺血性头痛，改善脑血流量可以缓解脑动脉硬化性头痛5, 6。由于养血清脑颗粒具有养血平肝、活血通络的功效，动物试验证实养血清脑颗粒具有改善脑循环，增加脑血流量的作用，故本研究观察其对脑动脉硬化性头痛的治疗作用。本研究中治疗组总有效率为对照组的2.5倍（83.6比33.3），显效率和有效率均显著高于对照组，且起效时间比对照组短，证实养血清脑颗粒对脑动脉硬化性头痛有明确的治疗作用。治疗组脑血流的改善程度明显高于对照组，表明养血清脑颗粒能改善脑动脉硬化患者的脑血流量。NO和CGRP是扩张血管的重要物质7, 8，ET是目前作用最强的缩血管物质9，而-EP是一个主要的中枢镇痛物质10。治疗组血浆NO、CGRP和-EP水平增加， ET水平下降，变化幅度明显高于对照组，且治疗组NO与CGRP及-EP的增加和ET的下降程度与头痛和脑血流的改善具有显著的相关性，表明养血清脑颗粒可能是通过调控血浆NO、CGRP、ET和-EP浓度来发挥治疗作用的。总之，养血清脑颗粒治疗动脉硬化性头痛疗效确切，其药理机制可能是通过调控NO、CGRP、ET和-EP的产生来实现的。养血清脑颗粒值得临床推广使用。参考文献1. 罗盛, 王新德, 匡培根等. 养血清脑颗粒预防和治疗偏头痛的临床研究. 中华神经科杂. 2001; 34 (5): 291-294.2. 王新德, 匡培根, 罗盛等. 养血清脑颗粒治疗紧张型头痛的临床研究. 中国新药杂志. 2001;10(7): 532-534.3. 杨志波, 耿兆辉, 路强. 养血清脑颗粒治疗高血压头痛的临床观察. 河北职工医学院学报. 2002; 19(3): 45.4. 中华神经精神科杂志编委会. 脑动脉硬化症诊断标准. 中华神经精神科杂志. 1978; 11: 128.5. Torigoe R, Hayashi T, Anegawa S, et al. Effect of propentofylline and pentoxifylline on cerebral blood flow using 123I-IMP SPECT in patients with cerebral arteriosclerosis. Clin Ther. 1994; 16(1): 65-73.6. 侯熙德. 神经病学. 第1版. 北京: 人民卫生出版社, 1996: 186.7. Lavi S, Egbarya R, Lavi R, et al. Role of nitric oxide in the regulation of cerebral blood flow in humans: chemoregulation versus mechanoregulation. Circulation. 2003; 107(14): 1901-1905.8. Kobari M, Fukuuchi Y, Tomita M, et