..动脉硬化与调脂治疗

1,动脉硬化与调脂治疗,2,动脉粥样硬化与血脂紊乱,血脂,动脉粥样硬化,动脉粥样硬化性心脏病,危险度分层和调脂目标,调脂主要药物,3,血浆胆固醇主要存在于LDL和LDL之中 甘油三脂主要存在于CM和VLDL之中,.,载脂蛋白,表面是单层磷脂和游离胆固醇,核心为甘油三酯和胆固醇酯,血浆中胆固醇、甘油三脂 以脂蛋白的方式存在,脂蛋白,4,1.20,1.100,1.063,1.019,1.006,0.95,5,10,20,40,60,80,1000,LDL,HDL3,颗粒大小 (nm),密度 (g/ml),乳糜微粒,VLDL 残体,血浆中 脂蛋白的种类,Lp(a),IDL,在斑块中发现的脂蛋白,LDL是与动脉粥样硬化，冠心病发生正相关的脂蛋白 HDL是与动脉粥样硬化，冠心病发生负相关的脂蛋白,胆固醇的两大来源: 合成与吸收,占2/3,占1/3,6,小而密的LDL-C颗粒具有更强的致动脉粥样硬化性,Adapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.,7,高密度脂蛋白阻止动脉粥样硬化的进展,促进胆固醇逆转运,抗炎症,抗氧化,抗血栓形成,促进血管舒张,Remaley AT 。AACC December 2007 ；33Clinical Laboratory News: HDL-C,8,测血脂是测什么,9,血脂异常临床简易分型,分型 胆固醇 甘油三酯 高胆固醇血症 升高 正常 高甘油三酯血症 正常 升高 混合型高脂血症 升高 升高 低HDL-C血症,10,动脉粥样硬化与血脂紊乱,血脂,动脉粥样硬化,动脉粥样硬化性心脏病,危险度分层和调脂目标,调脂主要药物,11,动脉粥样硬化的形成,LDL进入内皮下,LDL被氧化成 ox-LDL,巨噬细胞吞噬ox-LDL 后变为泡沫细胞,泡沫细胞,0x-LDL,巨噬细胞,泡沫细胞增多 形成脂质池,平滑肌细胞迁移 形成纤维帽,斑块破裂,动脉粥样斑块形成过程,12,动脉粥样硬化过程,正常血管管腔,动脉粥样斑块,血管管腔缩窄,狭窄的血管 被血栓阻塞,13,动脉粥样硬化的临床后果,American Heart Association, 2000.,心绞痛 心肌梗死 缺血性心肌病 猝死,冠心病 CHD,脑血管病 CVA,外周血管病 PAD,卒中 短暂性脑缺血发作 TIA,间歇性跛行 Peripheral Arterial Disease,14,动脉粥样硬化的临床后果,冠脉造影：左前降支狭窄,头颅CT：梗塞低密度灶,下肢血管病,15,动脉粥样硬化与血脂紊乱,血脂,动脉粥样硬化,动脉粥样硬化性心脏病,危险度分层,根据不同分层 确定调脂目标,16,心血管病: 我国成人“头号杀手”,顾东风, Jiang He, 吴锡桂, 等. 中国成人主要死亡原因及其危险因素. 中国慢性病预防与控制 2006; 14(3):149-154.,17,0,25,50,75,100,125,150,Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.,10年冠心病死亡率 (死亡数/1000),血清胆固醇 (mg/dl),总胆固醇水平减少1% 冠心病危险性减少2%,血清胆固醇 (mg/dl),多重危险因素干预试验 (MRFIT) (n=361,662),每1000人中冠心病发病数,Framingham 研究 (n=5,209),204,205-234,235-264,265-294,295,150,200,250,300,0,50 40 30 20 10,总胆固醇水平升高1% 冠心病危险性增加2%,胆固醇与冠心病发病率 和死亡率紧密相关,18,为何提出急性冠脉综合征概念,不稳定性 心绞痛,急性心肌梗死,易损斑块,不稳定性心绞痛，急性心肌梗死的共同病变是 斑块,易损,19,易损斑块是事件的元凶,59%的心梗发生在血管管腔的狭窄程度小于50%的病人中 因为不稳定斑块的破裂,20,Circulation 1995;91:2844,不稳定斑块的特点：大的脂质池 薄的纤维帽,稳定斑块的特点：小的脂质池 厚的纤维帽,21,动脉硬化与调脂治疗,血脂,动脉粥样硬化,动脉粥样硬化性心脏病,危险度分层和调脂目标,调脂主要药物,22,调脂治疗的目的、目标,调脂治疗的目的减少心脑血管事件 调脂治疗目标的制定依据根据缺血性心血管病综合危险因素，结合血脂水平确定,23,降脂治疗指南的演变 : 需更有效的降脂药物,24,中国指南血脂紊乱定义,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,200-239 (5.18-6.18),边缘升高,60 (1.55),240 (6.19),升高,40 (1.04),减低,40 (1.04),200 (5.18),合适范围,HDL-C 高密度脂蛋白mg/dl (mmol/l),TC 总胆固醇mg/dl (mmol/l),mg/dl x 0.026= mmol/l( TG 为0.0113),25,调脂个体化主要危险因素,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南. 中华心血管病杂志 2007; 35(5): 390-413.,高血压 血压140/90mmHg或接受降压药物治疗 吸烟 低HDL-C血症(HDL-C40mg/dl) 肥胖(BMI28kg/m2) 早发缺血性心血管病家族史 一级男性亲属发病年龄55岁 一级女性亲属发病年龄65岁 年龄(男性45岁，女性55岁),26,有临床表现的冠状动脉以外动脉的动脉粥样硬化、糖尿病、心血管事件10年风险20%为冠心病等危症。 *急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危。,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南. 中华心血管病杂志 2007; 35(5): 390-413.,根据危险因素的数目、有无高血压、有无冠心病及其等危症，结合血脂水平 对人群进行危险度分层。,调脂个体化危险度分层,27,重视达标 不同危险度药物治疗开始值和达标值,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南. 中华心血管病杂志 2007; 35(5): 390-413.,28,调脂药物,降脂效果一般，对TG无效。消化道 副作用明显临床应用较少，孕妇可用,针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照,早期研究与安慰剂相比 证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率,1994 4S 1995 WOSCOPS 1996 CARE 1998 AFCAPS/TexCAPS LIPID,2001 MIRACL 2002 HPS PROSPER ALLHAT LLT 2003 ASCOT-LLA 2004 PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z,2005 TNT IDEAL,在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益,证实了他汀在卒中二级预防的作用 首次证实了他汀治疗可以逆转斑块,SPARCL ASTEROID 2009 COSMOS,他汀15年的不懈探索，奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位,病变最严重的10mm节段中粥样硬化斑块总体积减少9.1%（P0.001） 整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块体积百分比减少0.79%（ P0.001 ） 整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块总体积减少6.8%（ P0.001 ）,Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65.,ASTEROID研究-IVUS： 瑞舒伐他汀40mg治疗后， 动脉粥样硬化斑块的典型改变,ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。,ASTEROID研究-QCA分析： 管腔狭窄直径百分比(%DS)变化,Q1 = 25th 分位; Q3 = 75th 分位 *Wilcoxon Signed Rank test,Ballantyne CM, et al. Circulation. 2008;117(19):2458-66.,P0.001,ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。,ASTEROID研究-QCA分析： 最小管腔直径 (MLD) 变化,Q1 = 25th 分位; Q3 = 75th 分位 *Wilcoxon Signed Rank test,Ballantyne CM, et al. Circulation. 2008;117(19):2458-66.,P0.001*,ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。,CAMELOT4 placebo,-1.25,-0.75,-0.25,0.25,0.75,1.25,1.75,60,70,80,90,100,110,ILLUSTRATE6 Atorvastatin + torcetrapib,ASTEROID3 rosuvastatin,A-Plus2 placebo,ACTIVATE1 placebo,REVERSAL5 pravastatin,REVERSAL5 atorvastatin,ILLUSTRATE6 Atorvastatin,动脉粥样斑块体积 改变的百分比 (PAV)* (%),平均LDL-C (mg/dL),进展,逆转,40 60 80 100 120 140 160 180,MARS,PLAC I,LCAS,PLAC I,CCAIT,LCAS,MAAS,MARS,ASTEROID rosuvastatin,CCAIT,LDL-C (mg/dL),MAAS,每年管腔直径狭窄改变的百分比 (DS),IVUS (2006 ACC published),QCA (2008 ACC published),ASTEROID研究证实： IVUS及QCA测定的结果一致,Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. Ballantryne CM. Circulation. 2008;117(19):2458-66.,ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。,ASTEROID和REVERSAL研究了他汀类药物治疗的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀类药物的疗效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为62%、80%和84%） *ASTEROID和 REVERSAL中用PAV变化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV变化的均值表示。,动脉粥样病变体积百分比 的变化（）,1 N Engl J Med 2006;354:1253-1263.; 2 Circulation 2004;110:3372-3377; 3 JAMA 2006;295 (13):1556-1565; 4 JAMA 2004;292: 2217-2225; 5 JAMA 2004; 291:1071-1080,病变进展,-1.0,-0.5,0,0.5,1.0,1.5,2.0,50,60,70,80,90,100,110,120,ASTEROID3,瑞舒伐他汀,A,-,Plus2,安慰剂,ACTIVATE1,安慰剂,CAMELOT4,安慰剂,REVERSAL5,普伐他汀,REVERSAL5,阿托伐他汀,平均LDL-C(mg/dL),病变消退,积极降低LDL-C可逆转动脉粥样硬化,ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。,35,不同他汀的疗效差异,1.降低LDL-C的差异 2.增高HDL的作用的差异 3.降甘油三酯作用的差异,Jones PH,et al.Am J Cardiol.2003;92(2):152-60,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,STELLAR研究：一项为期6周、平行对照、开放标示的、随机多中心研究，旨在比较各种剂量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀及辛伐他汀的疗效和安全性。来自美国182个临床中心的2431名成年高胆固醇血症 (LDL-C160且250mg/dl,TG400 mg/dl) 患者参加研究.,* 指起始剂量。按可定说明书，常用起始剂量5mg一日一次，对于需强效降低LDL-C的患者，起始剂量为10mg一日一次,可定首剂*强效，10mg瑞舒伐他汀显著降低LDL-C,STELLAR研究： 可定10mg有效升高HDL-C达7.7%,Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152-60,3.2%,4.4%,5.6%,10 20 40 80,10 20 40,0,2,4,6,8,10,12,5.7%,4.8%,4.4%,2.1%,* 7.7%, 9.5%,5.3%,6.0%,5.2%,6.8%,剂量 (mg),HDL-C自基线的改变(%),10 20 40 80,10 20 40,* p0.002 与普伐他汀 10mg相比;； p0.002 与阿托伐他汀 20, 40, 80mg; 辛伐他汀 40mg; 普伐他汀 20, 40mg相比。 P0.002 与阿托伐他汀 20, 40, 80mg; 辛伐他汀 40mg; 普伐他汀 20, 40mg相比。,STELLAR研究：一项为期6周、平行对照、开放标示的、随机多中心研究，旨在比较各种剂量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀及辛伐他汀的疗效和安全性。来自美国182个临床中心的2431名成年高胆固醇血症患者(LDL-C160且250mg/dl,TG400 mg/dl) 参加研究.,瑞舒伐他汀,阿托伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,可定40mg未在中国注册, 9.6%,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60.,可定首剂*强效，高达标,STELLAR研究：一项为期6周、平行对照、开放标示的、随机多中心研究，旨在比较各种剂量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀及辛伐他汀的疗效和安全性。来自美国182个临床中心的2431名成年高胆固醇血症 (LDL-C160且250mg/dl,TG400 mg/dl) 患者参加研究.,可定10mg，使超过8成的患者LDL-C达标(NCEP ATP ),* 指起始剂量。按可定说明书，常用起始剂量5mg一日一次，对于需强效降低LDL-C的患者，起始剂量为10mg一日一次,39,降脂可以数周达标， 降事件却需要数年实现,数天,数年,LDL-C 降低*,炎症减轻,斑块稳定,内皮功能恢复,缺血事件减少,心血管事件减少*,40,（治疗组76,359；安慰剂71,962）,Law MR. BMJ, 2003;326:1423,坚持长期治疗是他汀获益的必要条件,58项他汀临床试验荟萃分析的结果,41,药物的安全性是依从性的关键,卓越的临床效益,JAMA 2002,42,他汀类药物常见不良反应,肝脏转氨酶升高 0.5-2% 剂量依赖性 肌痛、肌炎、横纹肌溶解 头痛，失眠，抑郁 消化不良，腹泻，腹痛，恶心等消化道症状,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,43,他汀引起转氨酶升高的发生率,他汀治疗的共性特征：剂量依赖性 绝大多数转氨酶升高3xULN 见于开始治疗或增大剂量的前3个月内 绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系,44,他汀类药物相关性肌病,肌痛：肌肉疼痛或无力，无肌酸激酶（CK)升高 肌炎：肌肉症状CK升高 横纹肌溶解：肌肉症状CK升高（10 ULN)+肌酐升高 发生率 在安慰剂对照试验中，不同他汀类药物肌肉不适的发生率不同,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.,45,他汀类药物禁忌症,对本品有过敏 活动性肝病患者，包括原因不明的血清转氨酶和任何血清转氨酶升高超过3倍的正常值以上 严重的肾功能损害 肌病患者 妊娠、哺乳期间，及可能怀孕而未采取适当避孕措施的妇女,46,他汀类药物的代谢途径,CYP3A4,CYP2C9,硫酸化为无活性产物 从肾排出,洛伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀 西立伐他汀 60%以上的药物,氟伐他汀,普伐他汀,活性或 非活性代谢产物通过胆汁 或尿液排出,瑞舒伐他汀,CYP2C8,药物代谢性相互作用的96%是由P450酶系介导，即药酶。 肝药酶除使少数前体药物(prodrug)代谢后生成活性代谢物起作用外， 可使绝大多数药物的作用减弱或消失，这就是肝脏的灭活解毒功能。,可定与CYP450 3A4抑制剂合用， 无CYP450 3A4引起的药代动力学改变,Neuvonen PJ, et al. Pharmacol Ther. 2006 Dec;80(6):565-81.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,* CK上升达10倍正常上限并有肌肉症状出现,Brewer HB Jr. Am J Cardiol.