dic弥散性血管内凝血.ppt

凝？还是不凝？,(Disseminated intravascular coagulation) DIC的发生机制和诊治,成都中医药大学附属医院 重症医学科 张松,正常凝血机制,内容摘要,正常止血机制,常用凝血功能实验室指标及药物,弥散性血管内凝血诊断及治疗,正常止血机制,的都是,正常止血机制,止血 指由出血开始到出血停止的整个过程。 血管收缩 血小板血栓形成 纤维蛋白凝块形成和维持,正常止血机制,第一期为血管期： 当微血管损伤后，血管平滑肌通过交感神经的轴突反射使血管收缩（历时15-30秒）。使血流缓慢以利于初期止血。TXA2，5-HT， ET-1， AGT 内皮损伤后所暴露出的胶原纤维，所释放的组织因子为启动凝血过程奠定了基础。 单纯血管收缩在止血中所起的作用是短暂的。,第二期为血小板期： 血管收缩，血流减慢有利于血小板的粘附反应，聚集变性的血小板所释放的血管活性物质继而又加强了血管收缩使血流更为缓慢，更有利于血小板的进一步沉积与粘附。 由于血小板的粘附，聚集变性，从而迅速形成血小板白色血栓。（3-7分钟）,正常止血机制,第三期为血液凝固期： 聚集变性的血小板因其膜发生改变，而为凝血过程提供了必需的磷脂表面（PF3），且在血流缓慢的情况下，各种已激活的凝血因子更易发生作用。 可溶性的纤维蛋白原变为不可溶性的纤维蛋白，并交织成网，把松软的血小板凝块与血细胞缠结成血凝块，同时血小板的突起伸入纤维蛋白网内，血小板微丝和肌球蛋白的收缩使血凝块收缩，血栓变得更坚实血栓变得更坚实，能更有效地起止血作用 进一步形成一个以血小板栓为核心的凝血块，即红色血栓，从而起到持续止血的作用。,正常止血机制,最终状态,第四期为血栓动力学变化期（血管修复期）： 凝血块的收缩有利于血管裂伤的愈合，存在于血管壁的凝血块反复地激活纤溶系统而使其自身被溶解。 血管内皮的再生使微血管基本上恢复正常状态。,正常止血机制,损伤（血管内皮）,纤维蛋白 血栓,血 管 期,血 小 板 期,凝 血 期,止血凝血机理演示,血管内皮的重要作用,血管内皮细胞,血小板激活,血液凝固,纤溶系统调节,维持止血,维持凝血,血管内皮的重要作用,血管内皮产生的抗栓物质,血管内皮产生的促栓物质,正常凝血机制,正常凝血机制,凝血 仅指血浆形成纤维蛋白凝块这一过程。 凝血酶原酶复合物的形成 凝血酶原酶复合物激活凝血酶原变为凝血酶 凝血酶激活纤维蛋白原变为纤维蛋白,凝血是一个复杂的逐步扩大的连锁反应进程。凝血是一系列血浆凝血因子相继被激活的过程，最终结果是生成凝血酶，形成纤维蛋白。 参与凝血的因子很多，其名称、作用途径及是否依赖维生素K的情况见下表。,正常凝血机制,凝血因子的名称及特点,（续前表） 注：PK、HMWK没有编号， VI 实际不存在,凝血因子的名称及特点,瀑布学说,1964年提出凝血瀑布反应(coagulation cascade)学说 内、外原性凝血途径(intrinsic 、extrinsic coagulation pathway)； 共同途径（common coagulation pathway)。 第一阶段：凝血活酶(thromboplastins)生成 第二阶段：凝血酶(thrombin)生成 第三阶段：纤维蛋白(fibrin)生成。,内源凝血系统,外源凝血系统,表面接触,（胶原，血小板凝聚）,XI XIa,Ca2+ +,VIII,XII XIIa,IX IXa,+,Ca2+ +,PF3,血小板凝聚并释放,X,Xa,PF3,+,V、Ca2+,+,凝 血 活 酶,III,组织因子,VII+ Ca2+ 蛋白质部分,X,Xa,+,V、Ca2+,+,磷脂,第 一 阶 段,凝 血 活 酶,凝血酶原（II ）,凝血酶（IIa）,第 二 阶 段,第 三 阶 段,XIII,纤维蛋白原(I),纤维蛋白单体(Ia),可溶纤维性蛋白,不溶纤维性蛋白,XIII a,凝块,解释,VIII因子和V因子是放大器， 在VIII因子帮助下因子激活因子的速度增加一百万倍；在V因子帮助下，因子激活因子速度可以提高30万倍。 如果凝血因子缺乏，整个凝血通路就会产生障碍，病人就容易出血，最常见的是VIII因子缺乏。 a的量最初很少，首先使纤维蛋白原变为纤维蛋白，之后激活血小板、因子、因子，最后激活因子，从而循环，形成一个庞大的放大系，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集,使血栓迅速形成。可以看出a因子在血栓形成中起着重要作用 活化后的血小板可在膜上表达凝血反应需要的磷脂血小板因子3(platelet factor3，PF3)，,内凝途径,外凝途径,凝 血 过 程,凝血酶 生成期,凝 血 活 酶 生 成 期,纤 维 蛋 白 生 成 期,A P T T,P T,TT,凝血酶原激活物,3-8min,8-10s,凝血完整过程,凝血机理的进展,（1） 凝血因子已公认为14个，增加的有PK（激肽释放酶原）HMWK（高分子量激肽原） 。 （2） TF不仅激活外源性凝血途径，还能激活内源性凝血途径。 （3） FXI被重新定位。传统认为FXI是由FXIIa激活的，目前认为FXI是由凝血酶激活的。 （4） 组织因子途径抑制物（Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI）被发现。当TF被激活形成TF/FVII a复合物后，会被TFPI的天然抗凝物质所抑制。TFPI有望成为一种新型的抗凝药物。,抗凝机制,正常血管内皮细胞 细胞 网状内皮系统细胞 抗凝功能 抗凝血酶 （AT- ） 蛋白C系统 抗凝因子 组织因子途径抑制物 （TFPI） 其它：肝素等,组织因子途径抑制因子(TFPI) TFPI主要由血管内皮细胞（vascular endothelial cell， VEC）产生。目前认为TFPI是体内主要的生理性抗凝物质， 丝氨酸蛋白酶抑制物 丝氨酸蛋白酶抑制物包括：抗凝血酶(antithrombin ，AT)、肝素辅因子(heparin cofactor，HC)、蛋白酶连接素1(protease nectin1，PN1)、C1酯酶抑制因子(C1esterase inhibitor)、1抗胰蛋白酶(1antitrypsin，1AT)、2巨球蛋白(2macroglobulin，2MG)等。其中，AT最重要,PK：激肽释放酶原；KK：激肽释放酶；t-PA：组织型纤溶酶原活化剂； U-PA：尿激酶型纤溶酶原活化剂；PAI-1,2:纤溶酶原活化剂抑制物1，2： ATG-II：TAFI：纤溶酶激活纤溶抑制物,常用凝血功能指标,几个常用的凝血指标,PT：主要反映外源性凝血系统状况 其中INR常用于监测口服抗凝剂。延长见于先天性凝血因子缺乏及纤维蛋白原缺乏，后天凝血因子缺乏主要见于维生素K缺乏、严重的肝脏疾病、纤溶亢进、DIC、口服抗凝剂等；缩短见于血液高凝状态和血栓性疾病等。,APTT：主要反映内源性凝血系统状况，常用于监测肝素用量。增高见于血浆因子、因子和因子XI水平减低：如血友病A、血友病B及因子XI缺乏症；降低见于高凝状态：如促凝物质进入血液及凝血因子的活性增高等情况。 TT：主要反映纤维蛋白原转为纤维蛋白的时间。增高见于DIC纤溶亢进期，低（无）纤维蛋白原血症，异常血红蛋白血症，血中纤维蛋白（原）降解产物（FDPs）增高；降低无临床意义。,几个常用的凝血指标,FIB：主要反映纤维蛋白原的含量。增高见于急性心肌梗死 减低见于DIC消耗性低凝溶解期、原发性纤溶症、重症肝炎、肝硬化 D-dimer：D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子XIII交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物。D-二聚体来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块。 当纤维蛋白凝结块（fibrin clot）形成时，在tPA的存在下，纤溶酶原激活转化为纤溶酶，纤维蛋白溶解过程开始，纤溶酶降解纤维蛋白凝结块形成各种可溶片段，形成纤维蛋白产物（FDP），FDP由下列物质：X-寡聚体（X-oligomer）、D-二聚体（D-Dimer）、中间片段（Intermediate fragments）、片段E(Fragment E）组成。其中，X-寡聚体和D-聚体均含D-二聚体单位。,D-dimer,D二聚体主要反映纤维蛋白溶解功能。 增高或阳性见于继发性纤维蛋白溶解功能亢进，如高凝状态、弥散性血管内凝血、肾脏疾病、器官移植排斥反应、溶栓治疗等。 只要机体血管内有活化的血栓形成及纤维溶解活动，D-二聚体就会升高。心肌梗死、脑梗死、肺栓塞、静脉血栓形成、手术、肿瘤、弥漫性血管内凝血、感染及组织坏死等均可导致D-二聚体升高。特别对老年人及住院患者，因患菌血症等病易引起凝血异常而导致D-二聚体升高。,采用APTT和PT为筛检试验的结果分析,APTT和PT都正常 除正常人外，仅见于遗传性和继发性因子XIII缺乏症。获得性者常由于严重肝脏疾病、肝脏肿瘤、恶性淋巴瘤、抗因子XIII抗体、自身免疫性溶血性贫血和恶性贫血等引起。 APTT延长伴PT正常 多数是由于内源凝血途径缺陷所引起的出血性病症，如血友病A、血友病B、因子XI缺陷症；血循环中有抗因子VIII、抗因子IX或抗因子XI抗体存在；DIC时可见因子VIII、IX、XI减低，肝脏疾病时可见因子IX、XI减少，口服抗凝剂时可见因子IX减低、血管性血友病（VWD）等。,APTT正常伴PT延长 多数是由于外源凝血途径缺陷所引起的出血性疾病。如遗传性和获得性因子VII缺陷症，获得性者常见于肝脏疾病、DIC、血循环中有抗因子VII抗体存在和口服抗凝剂等。 APTT和PT都延长 多数是由于共同途径凝血缺陷所引起的出血性疾病。如遗传性和获得性因子X、V、凝血酶原（因子II）和纤维蛋白原（因子I）缺陷症；获得性者主要见于肝脏疾病和DIC，口服抗凝剂时可有因子X和凝血酶原减低。此外，血循环中有抗因子X、抗因子V和抗因子II抗体存在时，它们也相应地延长。临床应用肝素治疗时，APTT和PT也都会延长。,采用APTT和PT为筛检试验的结果分析,采用FDP和DD为筛检试验,FDP和DD均正常 表示纤溶活性正常，表明临床的出血症状，与原发性或继发性纤溶无关。 FDP阳性伴DD阴性 理论上只见于纤维蛋白原被降解，而纤维蛋白未被降解，见于原发性纤溶亢进，见于肝病、术后大出血、重症DIC、纤溶初期、剧烈运动后、类风湿因子阳性、抗Rh(D)抗体存在等,FDP阴性伴DD阳性 理论上只见于纤维蛋白被降解，而纤维蛋白原未被降解，见于血栓栓子自发性溶解。见于DIC、静脉血栓、动脉血栓和溶栓治疗等。 FDP和DD均阳性 表示纤维蛋白原和纤维蛋白同时被降解，见于继发性纤溶亢进，如DIC和溶栓治疗。,DIC诊断及治疗,传统定义,一般以Muller Berghdus 在1995年论述为准 “DIC为一种获得性综合征，其特征是血管内凝血导致血管内纤维蛋白形成，在此过程中可伴有继发性纤溶活化或伴有纤溶受抑制”,弥散性血管内凝血概念,2001年ISTH（血栓和止血国际协会）/SSC（标准化委员会） DIC 专业委员会提出：DIC是指不同原因所致血管内凝血激活为特征的获得性综合征，其可以来自或引起微血管体系损伤。如果这种损伤严重，则可导致多器官功能障碍综合征。 本质：是一种系统和微血管栓塞症，一种血栓-出血性综合征。其发生与凝血因子和血小板的激活以及凝血-抗凝-纤溶系统失调有关。,弥散性血管内凝血诊疗指南(2006),弥散性血管内凝血是在某些严重疾病基础上，由特定诱因引发的复杂的病理过程。致病因素引起人体凝血系统激活、血小板活化、纤维蛋白沉积，导致弥散性血管内微血栓形成；继之消耗性降低多种凝血因子和血小板；在凝血系统激活的同时，纤溶系统亦可激活，或因凝血启动而致纤溶激活，导致纤溶亢进。临床上以出血、栓塞、微循环障碍和微血管病性溶血等为突出表现。,新概念的特点：,强调了微血管体系，DIC即可由微血管体系损伤而引起，亦可导致微血管体系的损伤 不同原因所致的DIC终末损害为MODS，DIC只是各种疾病处于危重状态的一个中间病理环节 未强调纤溶为DIC的必备条件，因纤溶属继发性，且DIC早期多无纤溶现象,病 因,感染：为DIC的主要病因（34-42%），如革兰阴性杆菌败血症，重症肝炎，流行性出血热等严重感染 恶性肿瘤：如肝癌，肺癌等 病理产科：如羊水栓塞，重症妊娠高血压综合征，胎盘早剥等 创伤：如大面积外伤，烧伤等 严重肝病 其他：急性胰腺炎、输血、ARDS、血管瘤,弥散性血管内凝血临床表现,出血倾向 休克或微循环衰竭 微血管栓塞 微血管病性溶血 原发病的临床表现,出 血,DIC常见出血部位依次是：皮肤、消化道、阴道、口、鼻及泌尿道。 DIC出血特点；自发性、多发性出血，部位可遍及全身。,DIC特殊体征,出血点,血泡,周围性紫癜,爆发性坏疽,外科伤口出血,静脉穿刺部位出血,动脉渗血,皮下血肿,低血压、休克或微循环衰竭,特点： 起病突然 出血倾向 多器官功能衰竭 顽固,微血管栓塞,因若广泛的脏器栓塞，导致多器官功能衰竭则后果严重，抢救成功机会大减。,肺微血栓表现呼吸浅快，低氧血症；肾微血栓表现为少尿；脑组织受累表现为神志模糊、嗜睡与昏迷等。,DIC时各组织器官栓塞发生率,微血管病性溶血,这种微血管病性溶血的临床特点是： 多数缺乏典型急性血管内溶血的表现； 进行性贫血，或血红蛋白进行性下降； 红细胞破坏 ；,临床发展过程 (Stages of DIC),高凝期 (Hypercoagulable stage) 消耗性低凝期(Consumed hypocoagulable stage) 继发性纤溶亢进期(Secondary fibrinolytic stage),临床表现,出血：自发性、多发性、全身性或不能用原发病解释的出血 休克：微循环衰竭的临床表现 栓塞：广泛微血栓，多见于肾、肺、脑等脏器 溶血：微血管病性溶血 原发病的临床表现,出血,DIC诊断标准,2001年全国第五届血栓与止血会议标准 一般诊断标准 1、存在易于引起DIC基础疾病，如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等 2、有下列2项以上临床表现： 1）多发性出血倾向； 2）不易以原发病解释的微循环衰竭或休克； 3）多发性微血管栓塞症状、体征； 4）抗凝治疗有效。,DIC诊断标准,3、实验室检查符合下列标准（同时有三项以上异常）：1）PLT10010E9/L或进行性下降； 2）纤维蛋白原1.5g/L或进行性下降，或4 .0g/L； 3）3P试验阳性或FDP 20mg/L或D-二聚体水平升高（性）； 4）凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态变化或APTT延长10秒以上； 5）疑难或其他特殊患者应有下列2项异常：凝血酶原片段1+2 （F1+2）、凝血酶-抗凝血酶复合物 （TAT）或FPA水平升高；SFMC水平升高；PAP水平升高；TF水平增高（阳性）；或TFPI水平下降。,DIC治疗之抗凝,1，抗凝 肝素（500-750iu/h） 低分子肝素 2，抗凝血酶； 3，活化蛋白C； 4，水蛭素；,DIC治疗之替代治疗,1，新鲜全血 2，新鲜冰冻血浆FFP； 3，纤维蛋白原； 4，血小板； 5，其他凝血因子制剂：凝血酶原复合物；因子viii,DIC治疗之其他,1，抗纤溶 2，溶栓 3，中药，激素，654-2，右旋糖苷,抗血小板药物的机制,血小板粘附 血小板粘附于内皮下暴露的胶原纤维上与血小板糖蛋白（GP）I有关，而VWF因子是它们中间的桥梁。 血小板聚集 指血小板之间相互的粘附作用，主要通过 ADP（二磷酸腺苷）途径；（氯吡格雷） 前列腺素环过氧化物及TXA2途径；（Aspirin） PAF途径； 血小板膜糖蛋白（GP）b/a对聚集起重要作用;（替罗非班） GPb/a能形成钙离子复合物，在血小板膜上组成纤维蛋白受体。,氯吡格雷,其作用机制是抑制ADP与血小板ADP受体结合，从而通过改变糖蛋白b/a受体而防止血小板聚集。 本品选择性抑制ADP诱导的血小板聚集和ADP参与的其他激动作用的增强。 氯吡格雷通过对血小板ADP受体不可逆的修饰作用，选择性抑制ADP与血小板受体的结合。 因此，正常血小板功能的恢复速度与血小板更新的速度一致（停药后，血小板聚集功能和出血时间在5在内逐渐恢复到基线水平）。,阿司匹林,小剂量阿司匹林产生血栓素，有抑制血小板聚集的作用。 阿司匹林的抗血栓作用机制是抑制血小板内环氧化酶而起作用。它可抑制胶原诱导的二磷酸腺昔（ADP ）、三磷酸腺昔（ATP ）、5 一轻色胺及血小板因子vwf 的释放而抑制血小板聚集。 阿司匹林能与环氧化酶活性部分丝氨酸发生不可逆的乙酞化反应，使酶失活，抑制花生四烯酸代谢，减少对血小板有强大促聚集作用的血栓素A 。（TXA ）的产生，使血小板功能抑制。环氧化酶的抑制，也抑制血管内皮产生前列环素( PGI ) ，后者对血小板也有抑制作用。,阿司匹林,然而血小板没有合成环氧化酶的能力，故阿司匹林对血小板中环氧化酶的抑制作用是不可逆的，其作用可持续72 小时以上，只有当新的血小板进人血液循环才能恢复。 而血管内皮细胞能通过DNA 合成环氧化酶而较快恢复。口服一次阿司匹林后，血小板功能低下的状态可持续7 天左右。,肝素,.肝素能够与AT结合，催化灭活凝血因子a,a,a,a，这是肝素抗凝作用的主要机制。 在没有肝素存在的情况下，AT灭活凝血因子的速度非常缓慢，肝素可以和AT的赖氨酸部位结合，抗凝血酶的精氨酸反应中心构象发生改变，AT由慢性凝血酶抑制剂变为快速抑制剂，灭活凝血因子的速度可增加10002000倍，肝素和AT结合后可以脱落参与再利用,肝素,肝素对因子IIa的灭活有赖于肝素-抗凝血酶-因子IIa三联复合物的形成，这需要糖单位的数目达到18个或者以上，少于18个糖单位不能灭活因子IIa。因子Xa的灭活无需形成三联复合物，少于18个糖单位的肝素仍可使因子Xa灭活。 肝素分子多数在18个糖单位以上，对于因子IIa和Xa的灭活比例几乎是一样的；而低分子肝素一半以上的分子小于18个糖单位，不能灭活因子IIa，但仍能灭活因子Xa，因此，低分子肝素灭活因子Xa和因子IIa的比例为24/1。,低分子肝素,低分子肝素对已经与血小板结合的因子Xa仍有抑制作用，低分子肝素不易被血小板第4因子灭活，这样，在富含血小板的环境中，低分子肝素比普通肝素更有效。低分子肝素对血小板功能影响减小，减少了因影响血小板功能而致的出血合并症的发生，血小板减少症罕见。,华法林,华法林是双香豆素衍生物，化学结构为3-（a-苯基丙酮）-4-羟基香豆素。在试管内无抗凝血作用，主要在肝脏微粒体内抑制维生素K依赖性凝血因子、的合成。 维生素K能促使维生素K依赖性凝血因子、的氨基末端谷氨酸羧基化转变成-羧基谷氨酸，羧基化能够促进维生素K依赖性凝血因子结合到磷脂表面，因此可以加速血液凝固。-羧基化需要还原型维生素K（维生素KH2）的参与。,华法林,双香豆素通过抑制维生素K环氧化物还原酶的活性从而阻断维生素KH2的生成，进而抑制维生素K依赖性凝血因子的-羧基化作用。 维生素K拮抗剂可以抑制抗凝蛋白C和S的羧基化。 华法林的抗凝效应能被小剂量维生素K1（植物甲萘醌）所拮抗，大剂量维生素K1（通常大于5mg）可以抵抗华法林的作用达一周以上，因为聚集在肝脏的维生素K1可以通过旁路而被维生素K环氧化物还原酶所还原。,抗凝药物作用靶点总结,普通肝素： 有相似的抗Xa与IIa活性 低分子肝素：法安明 速碧林 ： 抗Xa大于IIa活性 水蛭素类：比伐卢丁 ： 只有抗IIa活性 华法林： 抗Xa与IIa活性 利伐沙班： 抗Xa活性,血小板分