获得性血友病诊断与治疗.ppt

2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,2013.12,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,获得性血友病诊断与治疗,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,病例,患者、女、76岁，因“左小腿肿胀伴疼痛20天，下肢瘀斑10天”于2014.7.7入院。 20天前患者出现左小腿肿胀伴疼痛，无服用特殊药物，否认误食老鼠药等毒药，否认蛇虫咬伤史。 当地医院查左小腿软组织ct提示“左小腿后中上段肌群挫伤伴血肿”，凝血因子活性比率：1%； 诊断：左小腿血肿伴感染、获得性凝血因子缺乏症 予血浆输注、维生素k1、补充凝血因子等治疗 左小腿肿胀稍缓解，进一步治疗来我院,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,既往体健，30年前因子宫肌瘤于当地医院行“子宫全切术”，4年前车祸外伤史。无相关家族史。 体格检查：bp123/65mmhg，轻度贫血貌，四肢可见散在瘀斑，左下肢肿胀，皮温不高，有压痛，全身皮肤未见皮疹。全身浅表淋巴结未扪及。咽无充血，双侧扁桃腺无肿大。双侧甲状腺未扪及肿大。胸骨无压痛，心肺查体无异常，肝脾肋下未及。各关节无红肿，活动正常。,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,辅助检查,2010.9.14外院骨髓涂片：骨髓增生活跃，涂片未见肿瘤细胞； 2010.9.16外周血涂片：白细胞增多，异型淋巴细胞占2%，血小板少见； 2010.9.17血常规：wbc 12.54109/l，hgb 88g/l，plt 273109/l； 凝血功能：aptt 65.4sec，fib 5.35g/l。,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,入院诊断： 获得性凝血因子缺乏症 左小腿血肿 入院后即予输注新鲜冰冻血浆、止血敏等止血治疗，并完善相关检查。,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,2014.9.17血常规：wbc 8.4109/l，rbc 2.631012/l ，hgb 79g/l，plt 270109/l，esr 57mm/h，rrc 0.039；凝血功能：pt 12.4sec，aptt 82.4sec（参考值：28.0-43.0sec），fib 4.94g/l，tt 15.5sec； 空腹血糖、肾功能、电解质均正常；肝功能：alt 106u/l，ast 56u/l，alb、tbil、db正常；甲功七项、肿瘤三项、贫血三项均正常；crp 19.9mg/l，aso、rf正常，iga 1.2g/l，igg 4.0g/l，igm 0.24g/l，c3、c4正常；乙肝两对半：hbsab、hbeab、hbcab阳性；hbv-dna荧光定量 500iu/ml；术前免疫三项正常；ena抗体全套、anca、aca均正常；地贫一套、g6pd活性、coombs test及hams test均正常；,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,2010.9.17胸片、心电图检查正常； 2010.9.20腹部+盆腔b超：肝脾胰不大，未见占位，子宫及双附件区未见占位； 2010.9.26全腹+盆腔ct：肝脾轻度增大，两侧胸腔少量积液，左侧胸膜增厚粘连，胆、胰、双肾及输尿管、膀胱、子宫、双侧附件区未见明显异常；,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,2010.9.19： f:c 2.2%（参考值：77.3-128.7%）， f:c 74.6%，f:c 91.4%，f:c 47.8%， f:c 88.5%，f:c 129.4%，f:c 86.5%， f:c 89.2%； 2010.9.26：血友病筛查+vwf： aptt 84.7sec（参考值：31.5-43.5sec）， fib 4.01g/l， 因子（：c） 1%（参考值60.0-150.0%）， 因子（：c） 117%， 血管性血友病因子（vwf：ag） 112%（参考值50.0-160.0%）； 2010.9.26：因子抑制物检测： 25.2bethesda单位数/ml（参考值：正常人为0个bethesda单位数/ml）。,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,结合病史及上述检查结果，基本排除血管性血友病、结缔组织疾病、血小板减少性紫癜、肿瘤、药物、家族遗传等原因致凝血功能异常，考虑患者第二次妊娠产生抑制物致使因子缺乏， 诊断：获得性血友病a。,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,治疗观察表 1,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,治疗观察表 2,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,体内产生的具有灭活凝血因子viii促凝活性（fviii:c）的抗体 （即中和抗体）引起fviii水平降低，包括两大类： 同种免疫抗体（allo- antibodies）: 血友病（ha）患者输注fviii制品后产生的抗fviii抗体 自身免疫抗体（auto-antibodies ，获得性fviii抑制物) 非血友病患者自发产生的抗fviii抗体-获得性血友病,一. fviii抑制物定义,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,二、获得性血友病a (ah）,非血友病a患者体内自发性产生针对fviii的特异性自身免疫性抗体, 中和或灭活f活性，引起f水平降低，导致临床严重，甚至威胁 生命的出血。 发病率约1.11.35/105年，男：女发病率45%：55% 可见于任何年龄（289岁），多成年发病（5080岁）， 儿童期少见。,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,三、ah自身抗体特性,多属多克隆抗体， 以igg1和igg4为主,少数为igm、iga或混合型。 其中igg4主要抑制fviii，抗体的结合位点为fviii： a2区(454509位aa)、 a3区(18041819aa)、 c2区(21732332aa)。,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,a2,b,a3,c1,a1,c2,1,-19,336,719,1691,2025,2332,nh3,抗体阻止f与f结合,抗体阻止f复合物形成,抗体阻止f与磷脂结合,arg372,arg840,arg1689,cooh,f蛋白质结构与抗体作用部位,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,0,3,6,9,12,15,1,10,100,残余的fviii活性(%),孵育时间（h）,fviii抑制物i型与ii型的动力学模式, i型抑制物，产生于血友病a，属同种异体抗体， 可完全灭活fviii:c，无残余fviii:c。 ii型抑制物，产生于获得性血友病，属自身抗体， 快速灭活期，随后为平衡期，有剩余的fviii:c。,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,病因与发病机制,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,据汇总文献报道的六组854例的统计： 自身免疫病占6%21.5%，平均为17%18%，,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,（一）fviii自身抗体的自身免疫性疾病,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,fviii自身抗体的自身免疫病,抗体产生机制：免疫病相关炎性反应会导致急性相反应蛋白（il-6、crp）被抗原提呈细胞提呈给免疫系统，免疫系统细胞产生自身抗体。fviii就是这样一种蛋白，可以部分解释获得性fviii抗体的产生。,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,（二）妊娠/分娩后fviii抗体,据6组854例统计，占6.0%21%。 分娩后1个月1年（中位数为2个月）出血症状。 抗体滴度多 5bu，可自行消失。 预后良好，97%患者可以治愈。 机制: 胎儿fviii进入母体，导致母体产生针对fviii的抗体； 母体自身免疫病出现的先兆； 与胎盘分泌的因子有关。,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,恶性肿瘤,抗体产生机制：细胞对未知抗原/b细胞与t细胞之间 相互作用产生异常反应导致免疫功能失调。例如，cll患者cd+5的b细胞亚群扩增导致针对fviii的抗体产生增加。,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,（三) 恶性肿瘤 854例统计,占5.5%18% fviii抗体的恶性肿瘤,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,(四）药物 据六组854例的统计，占3%6%（平均为5.6%）。 高敏感性药物： 青霉素族及其衍生物、磺胺类药、喹诺酮类、氯霉素、 苯妥英钠、-干扰素、卡介苗、复达华等。 停药后多会自行消失。,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,（五）皮肤病 占4.5%6.0%。 主要见于银屑病、大疱性天疱疮、剥削性皮炎、 多型性红斑狼疮、非特异性皮炎、荨麻疹、寻常疣等。,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,（六）其他 外科手术、哮喘、结节病、活动性肝炎、 真性红细胞增多症、感染、糖尿病。,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,四、临床表现,无出血史者突然急性、严重出血， 多自发性或创伤后皮肤，粘膜出血。 出血程度往往比血友病a严重，8%为致命性。 主要为广泛黏膜，皮肤出血和肌肉血肿，内脏出血：血尿、黑便，月经过多和产后出血，甚至颅内出血。 很少关节出血和畸型。 出血程度并不与抗体滴度平行。 临床过程可在数月内缓解，也可持续数年，死亡率8%22%。,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,五、抑制物实验室诊断 （参照wfh实验室手册）,1、筛选试验： aptt延长， plt ,pt，tt正常. 2、纠正试验：延长的aptt不能被正常血浆纠正. 3、f:c减少，且随孵育时间呈进行性下降。 4、f抑制物滴度测定(bethesda法)：检测患者血浆中的抗体灭活正常人血浆中的fviii的能力。一个bethesda单位定义为检测系列中，剩余的fviii:c为50%时的患者血浆稀释度。本试验对血友病a出现抑制物较为敏感，对ah不甚敏感，尤其对ah抗体滴度低时。 5、改良bethesda试验：即将患者血浆用缓冲液稀释后，与正常人血浆混合，共同温育测bethesda单位；同时将正常人血浆和乏fviii血浆用缓冲液稀释后，也同共温育测bethesda单位为对照。本法提高了敏感度，较为理想的方法。,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,六、诊断,既往无出血史或无家族出血史的非ha患者突然自发性出血 同时实验室检查：aptt延长， plt ,pt，tt正常. f:c减少，且血浆中存在非时间依赖性f抑制物。 病因诊断: 有明显病因者占42%53%。 获得性血友病a的诊断与治疗的国际共识（50th isth推荐）诊断 急性或新近出血，且同时不可解释的aptt延长.,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,七、鉴别诊断,血友病a伴抑制物产生： 多幼年发病，多关节畸型，既往有出血史，可有阳性家族史，男发病 la： la (+), fviii多10%，易发生血栓,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,两种血友病的临床鉴别,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,七、获得性血友病a治疗,原则： 1、治疗原发病 2、止血 3、清除抗体,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,（二）控制出血治疗的策略,一线治疗 rfviia apcc 如旁路制剂无效- 选如下治疗 rfviii/h fviii ddavp 仍无效- 选如下治疗 猪 fviii 一线治疗失败-选如下治疗 免疫吸附加 /或血浆置换（仅限于威胁生命的出血时),2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,（二）清除抑制物方案,一线治疗 corticosteroids：抗体滴度5bu，有效率60%70%。 二线治疗 rituximab（美罗华） 也可选如下治疗 azathioprine （100200mg/d) vincristine （vcr 12mg/次) mycophenolate cyclosporine（环孢素a200300mg/d）， 不推荐 单用ivig,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,清除抑制物,确诊后立即接受免疫抑制治疗 开始单用corticosteroids或联合ctx以根除自身抗体 建议corticosteroids 1 mg/kg/d， po ，4-6 周, 或单用， 或与ctx合用ctx 1.5-2 mg/kg/day 6周 如一线治疗失败或禁忌，换二线治疗 免疫耐受方案加免疫吸附治疗仅限于威胁生命出血患者 不推荐大剂量ivig用于 aha患者抑制物的清除治疗,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,挽救免疫抑制/调节治疗,azathioprime rituximab (anti-cd20) (stasi r et al, blood 2004;103:4424-8) 375mg/m2/wk x4 10 patients 8 (4-96 bu) cr; 2 (100 bu) pr add pulse pred, cr 3 relapse cr with re-treatment cyclosporine (brox ag et al. am j hematol 1998; 57:87-8) 2 cda (cladribine (sallah s et al. blood 2003;101:943-5),2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,利妥昔单抗（cd20、美罗华）,cd20与b细胞结合，抑制b细胞产生抗体。 每周375mg/m24周或812周。 用后第一周fviii水平升高，抗体降低，以后持续变化， 直至缓解（80%）和部分缓解（20%）。,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,国外报道,国外的文献报道, 使用cd20后f: c 在1 周内即可恢复到基线水平, 但其f抗体在2 个月以上逐渐转阴。 stasi等认为, 对高滴度抗体的患者, 需要cd20联合免疫抑制剂如环磷酰胺治疗, 才可获得完全缓解。这是由于高滴度抗体由表达cd20的b细胞和不表达cd20 的浆细胞共同分泌, 而cd20对不表达cd20 的浆细胞无效, 故需要同时加用免疫抑制剂, 抑制抗体产生。,w iestn er a, cho h j. r ituxim ab in the treatm ent of acqu ired factor ! inhib itor j . b lood, 2002, 100: 3426- 3428.,2014.08,台州恩泽医疗中心（集团）台州医院,国外报道,kain等报道1例ah患者，最初对泼尼松龙、环磷酰胺治疗有效，但在随后的10年间先后对各种免疫抑制剂如泼尼松龙、环磷酰胺、硫唑嘌呤、