丙硫氧嘧啶与他巴唑的选择.doc

他巴唑、丙硫氧嘧啶选择1、 他巴唑的生物有效作用时间长，有研究表明，一次给药和分次给药的临床效果相同。2、 PTU的免疫调节作用较好。有直接抑制T4转化为T3，起效更快。有认为导致白细胞减少的副作用较少。3、 甲亢并妊娠，选择PTU,该药较他巴唑通过胎盘少。 除以上几点外，两药尚有以下不同之处：1. 一般认为，PTU导致中性粒细胞减少的作用与其剂量无关，而有点类似过敏反应；他巴唑的此类副作用与剂量相关，主要出现在初治期较大剂量时。使用这两种药的患者一旦出现咽痛、发热都必须警惕粒细胞减少。2. 在病情较重的甲亢患者进行碘131治疗前的准备中，只能使用他巴唑，因为其抑制甲状腺组织摄取碘的作用持续时间短（24小时），而PTU则长达数周到数月。3 .抢救甲状腺危象时首选PTU。4. PTU还有引起ANCA相关性小血管炎的副作用。差异主要在以下几方面：1. 妊娠和哺乳期妇女只能用PTU2. 抢救甲亢危象时，只能用大剂量PTU(至少600mg以上）3. PTU和他巴唑都可产生WBC下降和肝功能异常，但有些差别1）目前为止，几乎全部国外资料显示PTU引起粒缺的比率大于MMI、CMI，其中包括回顾性的和前瞻性的。这可能有历史的原因，因为在硫脲类药物（丙基硫氧嘧啶，甲基硫氧嘧啶）使用初期，其粒缺的发生率很高，达到23，当时因没有好的抗生素治疗而至病人死亡（McGavack，Chevalley，1954），所以在相当一段时间里硫脲类药物没有被广泛的使用，只作为不能耐受MMI治疗的患者的后备用药。这种情况下，一方面医生对PTU 的临床使用经验不足，另一方面由于服用PTU的患者往往是MMI不能耐受的病人，所以和MMI之间的比较没有很好的可比性（Simon H.S.Pearce (2004)Spontaneous reporting of adverse reactions to carbimazolde and propylthiouracil in the UK. Clinical Endocrinology）。根据个人经验，似乎PTU引起WBC下降少些。2）肝功能方面，PTU是“全或无”的副作用，MMI与剂量相关。且PTU多引起肝酶升高，MMI多引起瘀胆。另外，由于PTU引起的肝损多和自身免疫相关，可适当用小剂量激素治疗。3）MMI和PTU有交叉过敏性，这点务必要注意！凡粒缺、严重肝损、剥脱性皮炎千万不能尝试另一种药！即使没有到达那么严重的副作用程度，也要过了过敏期再换药。MMI过敏，如果是轻度的白细胞下降、常见皮炎、轻度肝损，是可以换药的。如果是只能用PTU 的孕妇或哺乳妇女，发生PTU轻度 过敏，甚至可以用脱敏方法，大约有一半的人可以脱敏。4）MMI的副作用为剂量依赖性；PTU的副作用无剂量依赖性！5) 对于妊娠期妇女的选择，最新进展认为他巴唑主要致畸作用为皮肤缺损，主要发生在妊娠早期。因此主张妊娠前三月选择PTU，妊娠中期和后期改为他巴唑。 他巴唑药源性肝损害的临床特点潜伏期 药源性肝损害多有一定的潜伏期。用药2周内发病者占50%70%；8周内发病者达80%90%；3个月以上发病者很少。临床特点 根据本文所查阅的国内资料表明，造血系统的不良反应是甲巯咪唑的主要不良反应，占64.07%。而粒细胞减少又占造血系统不良反应的83.45%，并占全部不良反应的53.46%。国内辛艳茹1995年报道以某医院自1982年12月28日1986年1月28日的130例甲亢患者病例中，服用甲巯咪唑共90例，其中出现不良反应有37例，占41.11%。1988年陆菊明2报道了1958年5月1986年8月期间530例Graves患者服用甲巯咪唑，有6例发生粒细胞缺乏，发生率为1.13%。其中2142岁5例，66岁1例，甲巯咪唑剂量为1530mg/d 5例，45mg/d 1例。该6例粒细胞减少，均伴有感染，尤以咽喉炎居多。 实验室检查肝功能以血清转氨酶、碱性磷酸酶升高为本病特点。其次是血清胆红素、-谷氨酸转肽酶、乳酸脱氢酶和血清胆汁酸浓度增加，血浆白蛋白减少，尿三胆（+）等。末梢血象常有白细胞总数和嗜酸粒细胞总数增加，后者增加10%以上者约占15%30%。妊娠期及哺乳期妇女用药 本品甚少与血浆白蛋白结合，易透过胎盘，脐血/血中的药物浓度比值为0.801.09，可引起胎儿皮肤发育不全，主要表现为头皮局部损害，常能自愈4，也可引起先天性甲状腺发育迟缓4，5。本品也能进入乳汁，哺乳期妇女单次口服本品40mg，8h内，乳汁/母血中的平均浓度比值为0.97，通过乳汁排出的总量为70g，若乳母每日口服本品1015mg，对乳儿甲状腺功能一般无影响。虽然美国儿科学会认为哺乳期妇女使用本品仍可继续哺乳，但应对乳儿每间隔12周定期监测甲状腺功能，也有资料提示甲巯咪唑透过胎盘和进入乳汁的量均大于丙硫氧嘧啶，因而若病情需要时宜选用丙硫氧嘧啶，并应在婴儿哺乳后（即下次哺乳前34h）用药，避免在乳药峰浓度时哺乳，可使进入乳儿体内的药量大大减少。他巴唑动物实验观察到可抑制B淋巴细胞合成抗体，降低血循环中甲状腺刺激性抗体的水平，使抑制性T细胞功能恢复正常。MM皮疹发生较PTU多，PTU肝损相对多一点。他巴唑对于血液系统的副作用稍大，（我们观察到多次赛治导致的严重低白细胞事件）。甲亢突眼在新版的教材中有一种治疗办法，就是给患者用云克治疗。云克是一种多价态高活性的鍀元素的无放射性同位素制剂，具有一定的抗自身抗体及自由基的左右，除了用于甲亢突眼的治疗外还良好的用于风湿类疾病的治疗。一般一个疗程在10-20天左右， 丙硫氧嘧啶 - 丙硫氧嘧啶抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophilcytoplasmicautoantibodies，ANCA）相关小血管炎是一种多系统损害的全身免疫性疾病，主要是指韦格纳肉芽肿，显微镜下微型多血管炎及原发性局灶性肾小球肾炎，在西方国家其发病率较高，仅次于类风湿性关节炎。除原发性ANCA相关小血管炎外，药物所致也屡有发生，有肼苯哒嗪、青霉胺、别嘌呤醇、丙基硫氧嘧啶等，其中丙基硫氧嘧啶是较常见的药物之一。目前认为ANCA在小血管炎的发病机制中起重要作用，同时在小血管炎的诊断，指导治疗，判断复发上具有重要意义。在药物引起的血管炎中往往伴有ANCA滴度10倍以上升高1，然而，ANCA阳性并不一定伴随血管炎的发生，也可见于其它风湿免疫性疾病以及严重的感染如心内膜炎、HIV感染等2。丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil,PTU）是硫脲类抗甲状腺药，是治疗甲状腺机能亢进最常用的药物之一。虽公认其副作用远小于他巴唑、甲基硫氧嘧啶等抗甲状腺药物，但仍有一定发生率1%5%3。不良反应与剂量有关，严重不良反应有ANCA相关小血管炎(药物性狼疮)、粒细胞缺乏症、中毒性肝炎等3。1953年Morrow等4报道PTU可引起药物性狼疮，1993年DolmanKM等5报道PTU可引起ANCA相关小血管炎，而后国内外陆续有类似报道。目前认为PTU引起的狼疮样综合征其实就是PTU引起的ANCA相关小血管炎，是一种药物诱导的多克隆自身免疫反应。此外，近来不断有报道提示PTU可诱导产生ANCA，并可导致自身免疫性血管炎，后者虽发生率低，但若不予以重视将导致严重后果。本文就近年来国内外有关PTU引起ANCA相关小血管炎的研究综述如下。ANCA及其检测：ANCA相关小血管炎的特异性血清学诊断指标是ANCA。ANCA是一种以中性粒细胞为靶抗原的自身抗体。虽然可作为靶抗原的中性粒细胞胞浆成分甚多，但普遍认为最有临床意义的还是其嗜天青颗粒中的蛋白酶3(proteinase3,PR3)和髓过氧化物酶(Myeloperoxidase，MPO)。我国自20世纪90年代初开始对ANCA检测，最早的ANCA检测方法为间接免疫荧光法(IIF)，应用酒精固定的中性粒细胞可产生两种荧光形态：一是胞浆型(cANCA)，其主要靶抗原为PR3，PR3ANCA与韦格纳肉芽肿密切相关；二是环核型(pANCA)，其主要靶抗原为髓过氧化物酶(Myeloperoxidase,MPO)，MPOANCA与显微镜下微型多血管炎和原发性局灶坏死性肾小球肾炎密切相关6。以后又有酶联免疫吸附法(ELISA)，根据应用的抗原不同，又分为总抗原ELISA和抗原特异性ELISA，蛋白酶3和髓过氧化物酶是两个最为重要的ANCA特异性抗原。现有7种已知的ANCA靶抗原：PR3，MPO，人白细胞弹力蛋白酶(HLE)、乳铁蛋白(LF)、组蛋白酶G(CG)、杀菌/通透性增高蛋白(BPI)和天青杀素(AZU)。徐旭东等7报道对4例患者进行7种抗原的检测，发现患者血清识别多种ANCA靶抗原，多数滴度较高，进一步证实PTU引起的ANCA阳性小血管炎，是药物引起的多克隆自身免疫反应。对于怀疑ANCA相关小血管炎的患者，可首先应用间接免疫荧光法和/或总抗原ELISA法进行筛选，阳性者则应进一步用ELISA法检测抗蛋白酶3和抗髓过氧化物酶等自身抗体，如间接免疫荧光法检测ANCA为阳性，而PR3ELISA和MPOELISA均为阴性，则应用ELISA方法，检测其它已知ANCA的特异性抗原。研究结果显示，单独使用间接免疫荧光法对原发性小血管炎的诊断特异性为76%，如间接免疫荧光法加抗原特异性ELISA，则可使诊断的特异性提高至98%。3PTU所致ANCA相关小血管炎的发生机制：目前认为，PTU所致的ANCA相关小血管炎可能存在遗传易感因素15(HLADR3与其密切相关)。PTU代谢产物与中性粒细胞的大分子结合，作为半抗原而诱导抗体产生16。在某种外因（如感染）的刺激下激活中性粒细胞，发生脱颗粒反应，释放髓过氧化物酶，将药物转为反应性氧族而直接造成小血管内皮细胞损伤16。MPO与PTU发生相互作用，将PTU转化为毒性的代谢产物或半抗原，当其与中性粒细胞内多种胞质抗原和核抗原相结合时，具有免疫原性，作为抗原被T细胞识别，进一步活化B细胞产生相应的自身抗体，造成肾、肺及其它器官小血管的免疫损伤，引起血管炎。由于PTU所致的ANCA相关小血管炎多有抗MPO抗体。ChoiHK1等认为，PTU诱发的ANCA相关小血管炎是否与甲状腺本身有关，因为甲状腺过氧化物酶与髓过氧化物酶在结构上有一定的同源性。4PTU所致ANCA相关小血管炎的诊断：服用丙基硫氧嘧啶的患者，本身无肾、肺疾病或其它自身免疫