胰岛素治疗的回顾与现状.ppt

胰岛素治疗的回顾与现状,胰岛素的发现,1921年夏天， 多伦多大学 frederick grant banting 外科医生 charles h. best 医学院学生 j.j.r macleod 生理学教授 james b.collip 生物化学家,1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者,上左：frederick g.banting (1891-1941) 上右：james b.collip (1892-1965) 下左：charles h best (1899-1978) 下右：j.j.r. macleod (1876-1935),历史上第一位 接受胰岛素注射的患者,14岁的男孩，处于死亡边缘 1922年1月1日接受胰岛素注射, 注射部位形成脓肿 1月23日再次接受collip提取的胰岛素注射 ,血糖正常，尿糖及尿酮体消失 生存到35岁,leonard thompson,ted ryder(1917-1993) 首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁,胰岛素治疗前,胰岛素治疗后,胰岛素制剂的发展史,1923年第一代胰岛素（ri） 30年代第二代胰岛素（结晶胰岛素）、pzi 40年代nph 50年代慢胰岛素系列（lente insulin） 70年代第三代胰岛素（单峰胰岛素） 1980年第四代胰岛素（单组分胰岛素） 70年代末半合成人胰岛素、生物合成人胰岛素 90年代超短效人胰岛素类似物、长效人胰岛素类似物,不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别,动物胰岛素的副作用,免疫反应 胰岛素抵抗 高血糖、低血糖反复发生,人胰岛素生产的历史,人胰岛素的生产过程,质量控制和包装,胰岛素的纯度,结晶胰岛素 结晶提纯，纯度70-90% 单峰纯胰岛素 凝胶过滤提纯，纯度98% 单组分胰岛素 离子交换提纯，纯度99.9%,胰岛素种类,短效类：普通胰岛素，中性胰岛素， 单组分人胰岛素诺和灵r，优泌林r 中效类：诺和灵n，优泌林n， 预混胰岛素诺和灵30r，优泌林70/30 长效类：pzi,胰岛素使用适应征,1型糖尿病 2型糖尿病 口服药失效 (除外不配合, 自我关怀差或仅有失效历史) 急性并发症或严重慢性并发症 应激情况(感染,外伤,手术等) 严重疾病 (如结核病) 肝肾功能衰竭 妊娠糖尿病 各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等),胰岛素分泌与血糖的关系,200,100,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,insulin,glucose,a.m.,p.m.,breakfast,lunch,supper,75,50,25,0,basal insulin,basal glucose,insulin (u/ml),glucose (mg/dl),time of day,胰岛素生理模型 40单位/日 基础餐前大剂量 基础：1u / h, 约24u/day (无ir 状态) 餐前大剂量：68u / 餐前 (进餐合理及ins敏感性好）,80年代初胰岛素的应用,根据尿糖注射胰岛素 动物普通胰岛素应用为主 无血糖监测概念,90年代初胰岛素应用,血糖仪开始应用，试纸供应困难 动物胰岛素3次注射，睡前服赛更啶 空腹血糖难控制,目前胰岛素的应用如何？,胰岛素在1型糖尿病中的应用,多次多成分胰岛素注射受益于dcct,diabetes control and complications tril dcct,national institute of diabetes and digestive and kidney diseases,intensive therapy methods,3 or more daily injections or insulin pump 4 or more blood glucose test daily freqent dietary instruction to help achieve goals monthly clinic visits integrated team care,intensive therapy goals,same clinic goals as conventional treatment - plus maintain blood glucose as close to normal range as possible pre-meal post-meal 3am 70-120mg/dl 65 （ 3.8-6.7mmol/l） （10mmol/l） （3.6mmol/l）,summary intensive therapy reduced clinically meaningful,retinopathy 2776% nephropathy 34 57% neuropathy 60%,severe hypoglycemia combined cohort,episodes/100 patont years risk intensive conventional ratio severe 62 19 3.3 coma/seizure 16 5 3.0 er/hospital 9 4 2.3 death 0 0 p0.001,msii实施原则,初始剂量：0.30.6/kg/d 不平均分配：早餐前最多，占40%，余各占 20% 每3天查一次5点血糖：空腹、餐后+2am 调整幅度：8.3mmol/l，每增加2.8mmol/l 相应增加12u，5.6mmol/l，每减2.8mmol/l 相应减少12u 空腹血糖调整睡前剂量，餐后血糖调整餐前量 2am血糖用以判断黎明现象或somogyi效应,多次多成份胰岛素治疗方案,三短一中,b,短效,nph,胰岛素在2型糖尿病的应用指征扩大,空腹血糖13.8mmol/l 胰岛功能衰竭 新诊断的2型糖尿病 胰岛细胞休息疗法,ukpds研究中细胞功能的渐进恶化,0,20,40,60,80,100,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,1,2,3,4,5,6,年限,-细胞的功能 (% ),adapted from uk prospective diabetes study (ukpds) group. diabetes. 1995; 44:1249-1258.,2型糖尿病中进行胰岛素治疗的新概念,通过降低高糖毒性提高胰岛素的敏感性 针对胰岛细胞功能逐年减低 降低一切与糖尿病相关的死亡风险 ada建议：无论是1型还是2型糖尿病均需严格控制血糖，包括使用胰岛素,2型糖尿病进行胰岛素治疗的利与弊,利： 降低空腹及餐后高血糖 减少肝糖输出（抑制糖异生，减少肝糖原分解） 改善外周组织的胰岛素敏感性 改善葡萄糖的氧化及贮存 改善脂质代谢异常 减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖基化,弊： 体重增加 低血糖,2型糖尿病胰岛素治疗的第1阶段 （白天oha睡前胰岛素） 针对应用oha治疗血糖控制仍无法达标的患者, 维持原oha治疗方案 睡前 (22:00), nph (h), 0.1u0.2u/kg （或晚餐时应用70/30预混胰岛素）,0600,1200,1800,2400,0600,睡前nph+oha方案,holman, et al. diabet med. 1987;4:457-462.,磺脲类降糖药,正常对照,磺脲类降糖药睡前胰岛素,b,l,s,yki-jrvinen, et al. ann intern med. 1999;130:389-396.,各种 oha 睡前nph方案 (finfat study),0,2,1, 1.9,3.9,0.9,3.6,4.6,24,20,36,53, 2.5, 2.1, 2.0,(2/24),8,(5/24),21,(1/24),4,(0/24),0,4,3,5,3,2,1,0,0,20,40,60,0,5,15,10,25,20,睡前 nph + :,优降糖,二甲双胍,优降糖 + 二甲双胍,早晨 nph,hba1c (%),体重 (kg),退出率 (%),胰岛素剂量 (u),2型糖尿病胰岛素治疗的第2阶段 （每天二次胰岛素） 针对应用白天oha睡前胰岛素治疗 血糖控制仍无法达标的患者, 停用先前oha 每天二次胰岛素治疗方案 （70/30预混胰岛素）,每天二次胰岛素方案,regular,nph,b,s,l,hs,胰岛素的作用,b,每天注射2次胰岛素,依从性好 空腹血糖控制不良 必要时可睡前增加1次 强调睡前加餐：咸饼干35块+牛奶1袋 有争论,预混胰岛素30r三次注射的有效性及安全性,2型糖尿病人56例，已接受诺和灵30r两次注射，fbg10mmol/l 睡前加一次诺和灵30r 0.150.03u/kg，同时加餐 30例每日四次注射的2型糖尿病人作对照 观察fbg、pbg、体重、低血糖事件及依从性,30r不同注射次数时血糖控制比较,停用睡前诺和灵30r后血糖变化,不同胰岛素注射前后体重变化比较,不同胰岛素注射低血糖发生率比较,不同胰岛素注射胰岛素用量和脱落率比较,预混胰岛素30r三次注射的结论,加用睡前30r注射后，fbg、pbg均显著下降 与每日四次注射（诺和灵r三餐前+诺和灵n睡餐前）比较，fbg相同情况下，日胰岛素总量及体重无差异 低血糖事件及依从性好于后者，但无统计学意义,每天多次胰岛素治疗方案（三短一中）,lindstrm, et al. diabetes care. 1992;15:27-34.,0,300,250,200,150,100,50,0800,1200,1600,2000,2400,0400,0800,0800,1200,1600,2000,2400,0400,0800,血浆葡萄糖,血胰岛素水平,r,n,r,r,0,300,200,100,正常对照,oha治疗,三短一中胰岛素治疗8周,mg/dl,pmol/l,b,l,s,b,l,s,r,n,r,r,hs,hs,胰岛素治疗的并发症,低血糖反应 皮下脂肪萎缩 胰岛素过敏 胰岛素抵抗,胰岛素性水肿（46周） 眼屈光不正 高血压？,ukpds研究中体重的增加,ukpds 研究中体重的增加,胰岛素与二甲双胍联合应用,ins ins + met ins ins + met ins ins + met 研究对象例数 24 19 22 21 22 20 研究时间 (月) 12 12 6 6 4 4 最终胰岛素剂量 (u/d) 53 36 120 92 136 99 最终 hba1c (%) 7.9 7.2 7.6 6.5 7.0 7.1 体重增加 (kg) 4.6 0.9 3.2 0.5 0.5 1.4 平均体重增加 (kg) 单独应用胰岛素 2.8 胰岛素联合二甲双胍 0,yki-jrvinen avils-santa bergenstal,avils-santa, et al. ann intern med. 1999;131:182-188; bergenstal, et al. diabetes. 1998;47(suppl 1):a89. abstract 347; yki-jrvinen, et al. ann intern med. 1999;130:389-396.,低血糖,高龄 /丧失自理能力 未按时就餐, 药物和运动过量 酗酒(抑制拮抗激素反应) 肝肾功能异常,药物作用 (b受体阻滞剂, acei) 改换注射部位,ukpds 研究中的低血糖发生,任何事件 主要事件 主要研究 饮食控制 1.2 1 glyburide（优降糖） 18 1 insulin 36 2.3 二甲双胍研究(肥胖患者) 饮食控制 1 1 metformin（二甲双胍） 4 1 glyburide （优降糖） 18 1 insulin 34 2.5,根据不同的治疗方案：每年每个患者低血糖的发生率,uk prospective diabetes study (ukpds) group. lancet. 1998;352:837-853; uk prospective diabetes study (ukpds) group. lancet. 1998;352:854-865.,注射部位的反应,超短效胰岛素类似物,胰岛素b链第28位脯氨酸换成天门冬氨酸或赖氨酸 与锌离子的亲和力较低, 吸收快, 代谢快,作用时间短,单个氨基酸替代,超短效胰岛素类似物的特性,基因技术重组合成 b28位的脯氨酸 (pro) 被天门冬氨 酸 (asp)所替代 减少六聚体聚合反应 比常规胰岛素吸收更为迅速,常规人胰岛素,超短效胰岛素类似物起效更迅速,胰岛素类似物 aspart,峰值时间=80120 分,峰值时间=4050 分,毛细血管壁,皮下组织,超短效胰岛素类似物的优点,更好的餐后血糖控制 更灵活的生活方式 较少发生低血糖,慢作用长效胰岛素类似物,novotard 与血液循环中的白蛋白结合 novotard -白蛋白复合物延长了其半衰期（约14小时），与nph相似 临床多用于睡前注射，控制基础血糖，而不易引起低血糖 目前用于大规模的igt干预 甘精胰岛素（国产）用于2型糖尿病的三期临床研究,胰岛素类似物的临床应用,作用机制与人胰岛素相同 应用于易发生低血糖的病例和不易纠正的高血 糖患者 可能通过胎盘危害胎儿，不能应用于孕妇,胰岛素注射系统的进展,目前越来越多的患者使用 笔型 注射系统，取代了传统注射器 将血糖监测和胰岛素注射一起进行的装置 电子笔型注射器 更加方便、价格便宜的胰岛素泵系统,传 统 注 射 器,笔 形 注 射 器,高 科 技 电 子 给 药 器,胰 岛 素 注 射 系 统 的 发 展,1922年,1985年,1999年,胰岛素泵：持续性皮下胰岛素输注(csii),按生理要求设置胰岛素注射程序 吸收率优于皮下注射 提高血糖控制水平,csii适应症,1型和2型糖尿病 脆性、难治型 反复出现低血糖 黎明现象 妊娠糖尿病 择期手术和应急状态,csii 应用方法,用泵总量=用泵前总量70-80% 基础量占50%，按24小时计算每小时基础量 餐前量也占50%，三餐前各占1/3,胰岛细胞休息疗法(1) b-cell rest therapy,对象：新诊断的2型dm（n13 m：11 f：2） 饮食运动（30kcal/kg) 3至6周后 一般资料： 年龄： 50.62.9岁 bmi： 26.9 0.8 fbg: 12.1 1.1mmol/l pg2h：16.9 1.8mmol/l hba1c: 11 0.7%,胰岛细胞休息疗法（2）,胰岛素泵（csii）2周 停止胰岛素泵后的第1、2、4周和每月测餐前、餐后2h血糖、胰岛素、c肽及hba1c水平,胰岛细胞休息疗法（3）,血糖控制时间：12/13例：1.9 0.8天 csii：基 础：0.27 0.06u/kg.day 餐前量：0.34 0.15u/kg.day 血糖稳定时间：9/13例：44w 3/13例：药物治疗,subject 620 patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction intensive treatment: standard treatment plus insulin-glucose infusion for at least 24 hours followed by multidose insulin treatment (306 patients) control: standard treatment (314 patients),study design,actual mortality curves during long term follow up,absolute reduction in risk was 11%; relative risk 0.72 (0.55 to 0.92); p=0.011,肺吸入胰岛素临床经验（1）,独特装置 aerxidms 专门的胰岛素吸剂片，7u=1