血管性认知损害临床诊治2013.ppt

血管性认知障碍 (vascular cognitive impairment),主要内容,老年期痴呆的流行病学 血管性认知损害的基本概念 血管性认知损害的血管性病因 血管性认知损害的神经心理测评 血管性认知损害的神经影像学研究 血管性认知损害的诊断 血管性认知损害的诊断流程 血管性认知损害的病理机制 血管性认知损害的预防和治疗,一、老年期痴呆的流行病学,痴呆：公共卫生的重点领域 dementia: a public health priority,发 布 世界卫生组织（who） 国际阿尔茨海默病协会（adi） n engl j med, 2012;366:893-903,全球平均每 4 秒钟新出现 1 例痴呆患者,2010年全球痴呆患病人数3560万 2010年中国痴呆患病人数为540万 预计每20年全球患病人数将翻倍 2030年中国痴呆患病人数将超过1000万,老年痴呆症费用昂贵 高于癌症和心血管病费用,一、老年期痴呆的流行病学,vad是仅次于ad常见的痴呆类型,gearing et al (1995); kosunen et al (1996); nagy et al (1998),一、老年期痴呆的流行病学,and alzheimer (1895),proposed a concept of “arteriosclerotic brain degeneration”,binswanger (1894),二、血管性认知损害的基本概念,二、血管性认知损害的基本概念,血管性认知损害的定义 （vascular cognitive impairment, vci）,*: hachinski v. national institute of neurological disorders and stroke- canadian stroke network vascular cognitive impairment harmonization standards. stroke, 37:2220-2241, 2006,1990年： bowler、erkinjuntti和hachinski提出vci的概念。主要原因在于“痴呆”的定义源于对ad的研究，强调记忆损害是必备条件，因而不能涵盖早期或并不以记忆损害为突出表现的认知损害患者，故而提出vci概念。 2006年： 美国神经疾病和卒中研究所与加拿大卒中网（ninds-csn）共同提出，vci是由于血管性因素导致或与之有关的认知损害。,新定义已扩展 vci是指由脑血管危险因素（如高血压、糖尿病、高脂血症等）、显性（如脑梗塞、脑出血等）或非显性脑血管疾病（如白质疏松和慢性脑缺血）引起的从轻度认知功能损害到痴呆的一大类综合征。它可以单独发生或与ad合并出现，其范围囊括了vcind、vad和混合型痴呆等各种程度及类型的认知功能障碍。,二、血管性认知损害的基本概念,血管性病因 各种脑血管病，血管疾病的普遍的危险因素，都可能成为vci的病因，或在vci的发病中起重要作用。,*: rockwood k. vascular cognitive impairment and vascular dementia. journal of the neurological sciences, 203-204:23-27, 2002,血管性认知损害的三要件,认知功能损害 包括各种程度和各个方面的认知功能损害。,血管性病因与认知损害的因果关系 症状发生时间上的关联性（？），病变部位与症状表现的关联性（？）。,二、血管性认知损害的基本概念,血管性认知损害的流行病学,*: barba r, martinez-espirasa s, rodriguez-garcia e, et al. poststroke dementia: clinical features and risk factors. stroke, 2000; 31:1494-1501 *: knopman ds, parisi je, boeve bf, et al. vascular dementia in a population- based autopsy study. arch neurol, 2003; 60: 569-575,国内张振馨等（2005年）对65岁以上34807例的调查发现ad患病率为4.8%, vad患病率为1.1%。 国内一项%(2005年)对434例卒中患者的调查发现，认知功能损害的发生率为37.1%,首次卒中后的发生率为29.4%。 国外报道，高达64%的卒中患者存在某种程度的认知障碍，其中1/3会发展为明显的痴呆；尸检病理研究发现，高达34%的痴呆病例存在明显的脑血管病理改变。,二、血管性认知损害的基本概念,血管性认知损害的分类,非痴呆血管性认知损害（vci-nd） 血管性痴呆（vad） 混合性痴呆（mixed dementia）*,按病因和病理特点分类：,皮质性 皮质下* 低灌注 心源性 出血性 遗传性,*: rockwood k. vascular cognitive impairment and vascular dementia. journal of the neurological sciences, 203-204:23-27, 2002,三、血管性认知损害的血管性病因,经典的多梗死性脑病1 在脑的大动脉分布区或交界区存在多发梗死病灶，主要分布在大脑中动脉供血区，累及左侧半球或双侧半球。,jellinger ka. the pathology of ischemic-vascular dementia:an update. journal of the neurological sciences, 2002, 203-204:153-157,三、血管性认知损害的血管性病因,小血管性脑病2,高血压性小血管病变、心房纤颤引起的微栓塞等，导致基底节、半球深部白质、大脑皮质或海马等处的多发腔隙性梗死（1.5ml）。,关键部位梗死性痴呆 皮质下动脉硬化性脑病 腔隙状态 混合性血管性脑病(皮质、皮质下） 颗粒性皮质萎缩（aca/mca交界区多发皮质微梗死/瘢痕）,jellinger ka. the pathology of ischemic-vascular dementia:an update. journal of the neurological sciences, 2002, 203-204:153-157,三、血管性认知损害的血管性病因,缺血/缺氧后脑病3,心跳或呼吸停止、或低血压等导致的皮质层状坏死、多发缺血性病灶或海马硬化；慢性心功能不全导致脑的低灌注、冠脉搭桥术及其他需要体外循环支持的心脏手术后脑内多部位的微栓塞等。,jellinger ka. the pathology of ischemic-vascular dementia:an update. journal of the neurological sciences, 2002, 203-204:153-157,三、血管性认知损害的血管性病因,出血性脑血管病4,脑实质出血或蛛网膜下腔出血。,vci的病因分类(中国血管性认知障碍诊治指南),【推荐】 采用病因分类方法对vci进行诊断,四、血管性认知损害的神经心理测评,应当包括以下方面：,认知功能评价 日常能力的评价 知情者问卷 神经精神状态调查问卷 抑郁状态评价 hachinski 缺血量表（？）,四、血管性认知损害的神经心理测评,对于血管性认知损害的评价应当涉及认知功能的各个方面，或采用较全面的认知功能成套测评量表，执行功能是重点评价的内容。 2006年，“美国国立神经疾病和卒中研究所加拿大卒中网血管性认知损害统一标准”中推荐根据具体工作需要采取60分钟、30分钟和5分钟神经心理测评方案,*：lindeboom j. neuropsychology of cognitive ageing, minimal cognitive impairment, alzheimers disease, and vascular cognitive impairment. european journal of pharmacology, 490(1-3):83-86，2004,*: hachinski v. national institute of neurological disorders and stroke- canadian stroke network vascular cognitive impairment harmonization standards. stroke, 37:2220-2241, 2006,四、血管性认知损害的神经心理测评,60分钟方案（主要用于临床研究）：,执行/能动性 视觉空间认知 语言/词汇再现 记忆/学习 神经精神/抑郁症状 病前认知状态,* 执行功能：对于有动机行为的计划和调节能力，损害表现为情感淡漠、始动障碍和持续动作能力的丧失。 * 能动性：行为始动的心理过程，损害表现为运动减少或运动过多。 * 视觉空间认知：通过视觉对客体的外形结构认知，损害表现为结构障碍（如图形临摹）和空间定向障碍。,四、血管性认知损害的神经心理测评,30分钟方案（用于可疑vci的筛查）：,推荐测验： 语义和语音流畅性测验* 数字-符号编码测验* hopkins言语学习测验 ces-d和npi *,补充测验： 修订mmse* 连线测验*,四、血管性认知损害的神经心理测评,5分钟方案（用于vci的快速筛查）：,推荐测验： 蒙特利尔认知评估量表中的子项目*,补充测验： 修订mmse* 连线测验*,五、血管性认知损害的神经影像学评价,血管性认知损害缺乏特异性的神经影像学指征,神经影像学检查的目的：,证实脑血管病和评价其严重程度 了解特定脑血管病变与认知损害的关联性（？） 排除或证实其他可能导致认知损害的脑疾病（？）,临床研究需要统一的神经影像学评价指标和标准,“美国国立神经疾病和卒中研究所加拿大卒中网血管性认知损害统一标准”中推荐的神经影像学检查方法和评价标准：,五、血管性认知损害的神经影像学评价,*chs：radiology， 1997； 202：33-39,六、血管性认知损害的诊断,包括三方面：,血管性认知损害的诊断 存在血管性病因，存在认知损害，两者之间存在因果关系。 血管性认知损害的程度诊断 vci-nd，vad。 血管性认知损害的病因诊断 危险因素相关性、缺血性、出血性、其他血管性和混合性。,六、血管性认知损害的诊断,对于血管性痴呆，目前主要采用dsm-、icd-10、caddtc或ninds-airen诊断标准。 要点是患者存在痴呆、脑血管疾病以及有证据表明血管性疾病与痴呆存在因果关系。,血管性痴呆的诊断标准,ninds-airen标准,痴呆：神经心理学检查证明的以下损害 记忆力减退+1个其他领域的认知功能障碍 影响社交、日常及工作能力 排除其他疾患及意识障碍 脑血管疾病的证据 -病史or体征/影像学 多发大血管性梗死（mid） 单个重要部位（丘脑、pca、aca） 腔隙梗死（多发、底节、白质） 广泛的脑室旁白质病变 痴呆与脑血管疾病相关 cvd发病3月 突然起病、波动性、阶梯性加重,roman et al：neurology 1993；43：250,六、血管性认知损害的诊断,血管性认知损害诊断标准（rockwood ),患者有获得性认知障碍, 据病史推断比以前的认知功能水平有所下降并得到认知检查证实。*：根据生活能力和社会活动能力评价，分为极轻度、轻度、中度和重度。 临床特点提示为血管源性病因并至少满足下列各项中的2 项: 1) 急性起病; 2) 阶梯式恶化; 3)波动性病程; 4) 有自动恢复期; 5) 起病或加重与脑卒中或低灌注有关(如心律失常、术中低血压) ; 6)局灶性神经系统症状; 7) 局灶性神经系统体征; 8)认知检查正常,但个别项目受损。 影像学检查提示为血管源性: 1) 一处或多处皮质或皮质下脑卒中或出血; 2) 腔隙性梗死; 3)白质缺血性改变。 vci 可单独出现或与其他痴呆形式并存。 vci 可符合或不符合(基于ad 的) 痴呆诊断标准。混合性痴呆的典型表现是既有ad 表现又有临床和/ 或影像学缺血病灶表现。 vci 可呈现以下影像模式的一种或几种组合: 1) 多发性皮质性脑卒中; 2) 多发性皮质下脑卒中; 3) 单个关键部位脑卒中; 4) 脑室周围白质改变; 5) 未见病灶。,rockwood k, howard k, macknight c , et al . spectrum of disease in vascular cognitive impairment . neuroepidemiology , 1999 ； 18 : 248-254,aha / asa(stroke. 2011;42:2672-2713.),六、血管性认知损害的诊断,现行诊断标准存在的问题：,痴呆的评价指标和诊断标准,是基于对alzheimer病的研究提出的痴呆判断标准，也即以记忆障碍作为突出表现，另外至少存在一个方面以上的认知功能损害。但是，目前研究已经证实，相当部分血管性认知损害的患者是以执行功能损害作为突出表现，记忆损害可以并不突出。因而，上述诊断标准可能导致漏诊或延误诊断。,*:korczyn ad, the complex nosological concept of vascular dementia. journal of the neurological sciences, 203-204:3-6，2002,现行诊断标准存在的问题：,脑血管疾病与痴呆因果关系的确定,强调卒中与血管性痴呆的因果关系，建议采用hachinski量表评定，注意了认知损害与脑血管疾病发病的时间关系、认知损害的急性或亚急性起病以及阶梯式的进展过程。但近年研究发现，某些引起认知损害的脑血管疾病的发生和发展可以是隐袭起病逐渐进展的过程。 病变部位与特定形式认知损害因果关系的判定也仍然存在问题。,*:korczyn ad, the complex nosological concept of vascular dementia. journal of the neurological sciences, 203-204:3-6，2002,六、血管性认知损害的诊断,hachinski 缺血量表,hachinski et al. arch neurol 1975; 32: 632,现行诊断标准存在的问题：,混合性痴呆的诊断,近年研究发现，临床诊断为ad的患者，1/3同时存在脑血管疾病和ad的病理依据，脑血管病和退行性改变均参与了痴呆的发生和进展；临床诊断为vad 的患者相当部分存在ad的病理改变。因此，推测混合性痴呆可能构成老年期痴呆的较大部分。 nun study的发现。 但目前无混合性痴呆的具体诊断标准，dsm中vad和ad的诊断是相互排斥的，ninds-airen强调不能诊断混合性痴呆。,*:korczyn ad, the complex nosological concept of vascular dementia. journal of the neurological sciences, 203-204:3-6，2002,六、血管性认知损害的诊断,现行诊断标准存在的问题：,缺乏合并症状对日常能力影响的鉴别指标,按照现行诊断标准，只有认知功能减退到足以影响患者日常功能时才能诊断痴呆。对于同时存在生理功能和认知功能障碍的脑血管病患者，有时难以确定是生理功能障碍还是认知障碍造成日常能力受限。 抑郁症状的存在是导致不能正确判断患者是否存在认知障碍的又一原因，而迄今在所有vad诊断标准中均未对此提出鉴别要点。,*:korczyn ad, the complex nosological concept of vascular dementia. journal of the neurological sciences, 203-204:3-6，2002,六、血管性认知损害的诊断,仍然强调“认知损害、脑血管疾病以及有证据表明血管性疾病与认知损害存在因果关系”是诊断血管性认知损害的三要素，但具体的标准尚有待于进一步完善。,六、血管性认知损害的诊断,七、血管性认知损害的诊断流程,可能认知损害患者,认知损害证据,脑血管病证据 （血管病因素，影像和血管检查）,排除其他类型认知损害,脑血管病与认知损害因果关系分析,纵向比较（知情者信息） 横向比较（神经心理测评）,vci的诊断流程 -中国血管性认知障碍诊治指南,vci诊断成立,七、血管性认知损害的诊断流程,一般临床资料,性别，年龄，种族，母语，受教育年限，职业，读写能力，生活状况和自理水平，婚姻状况，利手，知情者情况及可能获得的信息。既往史，家族史，个人生活史（侧重脑血管病危险因素）。,脑血管病诊断的依据 神经心理学测评的需要,七、血管性认知损害的诊断流程,认知损害证据,推荐测验： 语义和语音流畅性测验* 数字-符号编码测验* 汉语失语症检查（口语表达、听语理解、阅读、书写）* hamilton抑郁量表* 精神病症状问卷*,成套测验： 修订mmse* moca量表*,脑血管病证据,七、血管性认知损害的诊断流程,首选mri。场强1.0 t，包括t1加权、t2加权、flair和梯度回波序列。,神经影像学依据,血管病危险因素,偏头痛、高血压、高脂血症、糖尿病、睡眠障碍、镰状细胞贫血、高凝状态或相关疾病、慢性感染、自身免疫性疾病、药物滥用(烟草和酒精)、肾病、绝经和使用避孕药等。,血管学依据,颈段血管超声检查 mra cta dsa,排除其他类型认知损害,七、血管性认知损害的诊断流程,依据病程、神经症状和体征、合并症状和体征、神经影像及其他相关检查。,排除： alzheimer病、parkinson病、huntington病等。,脑血管病与认知损害因果关系分析,七、血管性认知损害的诊断流程,脑血管病与认知损害发生的时间关联性 脑血管病特点与认知损害形式的关联性分析 排除其他类型认知损害,糖尿病,高胆固醇,肥胖,缺乏运动,高血压,ad,淀粉样 沉积,老化,atis,内皮功能 紊乱,炎症,氧化应激,脑血管疾病,vci,痴呆,levine dalanga km,neurotherapeutics8:361-373,2011,八、血管因素导致认知损害的机制,胆碱通路受损：,八、血管因素导致认知损害的机制,tohgi. j neural transm 1996;103:1211,vad患者的胆碱通路,(n=18),(n=12),(n=12),ach水平 （nm）,脑内ach水平降低,八、血管因素导致认知损害的机制,ad、vad患者脑脊液中ach均显著下降,ad,vad,rs = 0.62, p 0.02,j neural transm (1996) 103:1211-1220,ad、vad vs normal,rs = 0.63, p 0.03,八、血管因素导致认知损害的机制,vad患者chat活性显著下降,arch neurol. 1999;56:1121-1123,八、血管因素导致认知损害的机制,david s. baskin, et al. arch neurol. 1999;56:1121-1123,vci认知功能障碍与chat活性下降密切相关,八、血管因素导致认知损害的机制,53,1gupta a, et al. int j clin pract. 2002;56:531-537.,九、血管性认知损害的预防和治疗,2011年7月21日，aha和asa发表了关于血管性痴呆的最新科学声明： 血管因素是导致认知障碍和血管性痴呆的重要原因之一。 在临床实践中，认知障碍和血管性痴呆应作为常规处理。 美国神经病学协会和阿尔茨海默病协会也支持此项声明。,vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. stroke. 2011;42:2672-2713,aha/asa发布血管性痴呆的 最新科学声明,aha/asa :vci治疗药物推荐,donepezil can be useful for cognitive enhancement in patients with vad (class iia ; level of evidence a). administration of galantamine can be beneficial for patients with mixed alzheimer disease/vad (class iia; level of evidence a). the benefits of rivastigmine and memantine are not well established in vad (class iib; level of evidence a).,stroke. 2011; 42:2672-2713,血管性痴呆的治疗推荐-指南 (欧洲efns, 2007),vci认知功能障碍治疗 中国血管性认知障碍诊治指南,只有多奈哌齐可使认知功能评定和改善量表提高0.95分,只有多奈哌齐使cgic得分提高,2007年荟萃分析，对vad患者的认知功能改善作用,卡巴拉汀使adas-cog得分改善1.10分多奈哌齐（10mg/d）可改善2.17分,胆碱酯酶抑制剂： vad患者存在乙酰胆碱通路的破坏，致使脑内乙酰胆碱含量减少，提供了vad治疗的理论基础,【推荐】胆碱酯酶抑制剂对于轻、中度vad患者的认知功能有轻度改善作用，可用于vad的治疗，对vci-nd的治疗作用有待进一步的大规模临床试验证实。,安理申治疗vad疗效和安全性研究-307,24周国际多中心双盲随机分组、安慰剂对照临床试验; 方案：603例患者，随机分为安慰组(n=199)，安理申5mg/d组(n=198)，安理申10mg/d组(n=206)。治疗时间24周 观察指标：主要指标：adas-cog；cibic-plus 次级指标：cdr-sb，adfacs 结果：采用alzheimer病评估量表(adas-cog)安理申组认知功能比安慰组有显著改善（ 5mg/d组p=0.001，10mg/d组p0.001), 无明显不良反应。 结论：安理申治疗血管性痴呆安全有效。,black s, et al. stroke. 2003;43:2323-2332.,307研究：多奈哌齐改善vad患者认知功能,black s, et al. stroke. 2003;43:2323-2332.,-1.0,-0.6,-0.2,0.2,0.6,1.0,1.4,1.8,研究周数,多奈哌齐 10 mg/d,多奈哌齐 5 mg/d,安慰剂,*p .05 vs placebo,*,*,itt locf 189 181 180,多奈哌齐 10 mg/d 多奈哌齐 5 mg/d 安慰剂,black s, et al. stroke. 2003;43:2323-2332.,adfacs相对基线变化值,307研究：多奈哌齐改善vad患者日常功能,安理申治疗vad疗效和安全性研究-308研究,24周国际多中心双盲随机安慰剂临床试验; 方案：616例患者，随机分为安慰组(n=193)，安理申5mg/d组(n=208)，安理申10mg/d组(n=215)，治疗时间24周 观察指标：主要指标：adas-cog；cibic-plus 次级指标：mmse，cdr-sb，adfacs 结果：采用alzheimer病评估量表(adas-cog)安理申组认知功能比安慰组有显著改善（ 5mg/d组p=0.003， 10mg/d组p=0.002), 无明显不良反应。 结论：安理申治疗血管性痴呆安全有效。,neurology 2003;61:479486,安理申治疗vad疗效和安全性研究 308研究,多萘哌齐长期治疗vad 有效性和安全性的开放性研究 【研究方案】两项已完成的多萘哌齐治疗vad的24周rct研究307 ( black et al., 2003)、308(wilkinson et al., 2003)在完成双盲阶段研究后继续开放性治疗，安理申5mg/天治疗6周后增至10mg/天，观察30周。 【观察指标】 主要指标：adas-cog 次级指