高胆固醇血症的防治现状及存在问题.ppt

高胆固醇血症的 防治现状及存在问题,中国医学科学院北京协和医院 严晓伟,提纲,3,2,4,5,1,ldl-c水平与冠心病风险的相关性,美国和中国高胆固醇血症防治现状,ldl-c未达标患者的治疗方案选择,国内外血脂治疗指南中ldl-c目标,单用他汀治疗高胆固醇血症的瓶颈,a,基础医学,b,循证医学,rader d j 451: 904-913,血浆ldl-c是动脉粥样硬化发生的始动因素,动脉粥样硬化发生机制示意图,血管内膜,管腔,细胞外基质,氧自由基 髓过氧化物酶 分泌型磷脂酶a2 鞘磷脂酶,细胞吞噬作用,吞噬作用,被氧化修饰的ldl,单核细胞,巨噬细胞,泡沫细胞,脂类代谢 apo e 脂蛋白脂酶 炎症 加压素ii 细胞因子 蛋白水解 基质金属蛋白酶 组织蛋白酶类,趋化因子,趋化因子,内弹性膜,内皮,动脉粥样硬化斑块可导致 急性心脑血管事件或相应器官的缺血症状,rader d j 451: 904-913,动脉粥样硬化发展过程示意图,内皮,管腔,血管内膜,泡沫细胞,平滑肌细胞,t细胞,细胞外基质,血栓,纤维帽,组织因子,坏死核心,胆固醇,脂质条纹,脂质核形成,斑块破裂,阻塞性损伤,ldl-c与冠心病相对风险呈对数正相关,ldl-c水平,冠心病相对风险 (log),1,0,1,3,1,7,2,2,2,9,3,7,40,70,100,130,160,190,ldl-c为40 mg/dl时，冠心病相对风险为1.0 在ldl-c大于40mg/dl后，ldl-c每增加30 mg/dl (0.8 mmol/l) ，冠心病相对风险亦相应增加30%,grundy sm et al. ncep atp iii , circulation 2004; 110:227-239,1.0,1.8,2.6,3.3,4.1,4.9,(mg/dl),(mmol/l),提纲,3,2,4,5,1,ldl-c水平与冠心病风险的相关性,美国和中国高胆固醇血症防治现状,ldl-c未达标患者的治疗方案选择,国内外血脂治疗指南中ldl-c目标,单用他汀治疗高胆固醇血症的瓶颈,国内外血脂治疗指南明确ldl-c是首选目标,grundy sm, et al. circulation 2004;110:227-239 grahma, et al. eur j cardiovasc prev rehabil. 2007;14:e1-e40 ryden, et al. eur heart j. 2007; doi:10.1093/eurheart;/ehi261:1-72. joint committee. clin j cardio. 2007;35(5):309-419,提纲,3,2,4,5,1,ldl-c水平与冠心病风险的相关性,美国和中国高胆固醇血症防治现状,ldl-c未达标患者的治疗方案选择,国内外血脂治疗指南中ldl-c目标,单用他汀治疗高胆固醇血症的瓶颈,美国:降脂对降低冠心病死亡率的贡献最大,earl s. ford et al. n engl j med 2007;356:2388,风险因素降低的总贡献,44%,11%,10%,对既往发生过急性心肌梗死 或接受过经皮冠状动脉介入疗法 的患者进行二级预防（包括他汀）,不稳定性心绞痛和 急性心肌梗死的初期治疗,9%,7%,4.9%,3.7%,心力衰竭治疗,高血压治疗,他汀一级预防,对慢性心绞痛施行 冠状动脉搭桥术cabg,对慢性心绞痛施行 经皮冠状动脉介入疗法pci(1.3%),治疗领域中 pci = 2.4%/46.6% = 5.2% 他汀 = 8.5%/46.6% =18.2%,吸烟率 11.7% 收缩压 20.1% 总胆固醇 24.2% 身体锻炼 5.1% 体重指数 -7.6% 糖尿病发病率 -9.8%,风险因素+治疗领域 总胆固醇下降 = 24.2% 他汀 = 8.5% 调脂 = 32.7%,从1980年到2000年，美国每10万人冠心病死亡率： 男性从543人降低到267人，女性从263人降低到134人,治疗领域 的总贡献,46.6%,美国:从80年代开始心脏病死亡率呈现下降趋势,nchs, 2009 american heart association,美国1900-2006年心脏病的死亡率,年份,1984 1999 1984 1999 男性 女性,总胆固醇水平tc( mmol / l),j critchley 110:1236-1244,北京:人群总胆固醇水平升高明显,1984年与1999年北京人群总胆固醇水平变化,1984和1999年北京冠心病死亡变化impact model分析,危险因素增加导致的死亡 胆固醇异常 77 糖尿病 19 控制体重 4 吸烟 1 治疗改善减少的死亡 ami治疗 41 降压治疗 24 二级预防 11 心衰 10 心绞痛给与阿司匹林 10 心绞痛：cabg & ptca 2,j critchley 110:1236-1244,2000,1000,0,-1000,危险因素的变化增加了1822例死亡,治疗改善减少了642例死亡,1984,1999,北京:胆固醇异常成为冠心病死亡增加的首要原因,中国第二次血脂治疗现状调研 （采用他汀治疗的患者）,（按照2004年atp的危险分层）,yangfeng wu et al. the second multi-center survey of dyslipidemia management in china: goal attainment rate and related factors. chin j cardio 2007;35(5):420-427,中国:大部分高危 / 极高危患者未能达标,提纲,3,2,4,5,1,ldl-c水平与冠心病风险的相关性,美国和中国高胆固醇血症防治现状,ldl-c未达标患者的治疗方案选择,国内外血脂治疗指南中ldl-c目标,单用他汀治疗高胆固醇血症的瓶颈,ldl-c未达标患者的治疗方案选择,继续原剂量他汀治疗,他汀剂量加倍,使用依折麦布-他汀联合治疗,改用更加强效的他汀,提纲,3,2,4,5,1,ldl-c水平与冠心病风险的相关性,美国和中国高胆固醇血症防治现状,ldl-c未达标患者的治疗方案选择,国内外血脂治疗指南中ldl-c目标,单用他汀治疗高胆固醇血症的瓶颈,a,代偿调节,b,个体差异,胆固醇的合成与吸收是循环的动态平衡过程,*和肝外组织 摘自 champe pc, harvey ra. in biochemistry. 2nd ed. philadelphia: lippincott raven, 1994; glew rh. in textbook of biochemistry with clinical correlations. 5th ed. new york: wiley-liss, 2002:728777; ginsberg hn, goldberg ij. in harrisons principles of internal medicine. 14th ed. new york: mcgraw-hill, 1998:21382149; shepherd j eur heart j suppl 2001;3(suppl e):e2e5; hopfer u. in textbook of biochemistry with clinical correlations. 5th ed. new york: wiley-liss, 2002:10821150; bays h expert opin investig drugs 2002;11:15871604.,粪胆汁酸和中性固醇类 (约700 mg/天),胆汁 胆固醇 (约1000 mg/天),吸收 (约700 mg/天),肝脏,合成* (约800 mg/天),小肠,饮食 胆固醇 (约300700 mg/天),肝外 组织,他汀,胆固醇合成吸收过程示意图,吸收指标（chotesterol) 合成指标（lasosterol）,胆固醇 (102 x mmol/mol),2个月后 12个月后,给药前,miettinen ta et al. j lab clin med 2003; 141:131-137,阿托伐他汀在降低胆固醇合成的同时 却增加胆固醇代偿性吸收,阿托伐他汀40mg/天对冠心病患者胆固醇合成和吸收的影响,n=102,是因为阿托伐他汀不够强效造成的吗？,瑞舒伐他汀降低胆固醇合成 却增加胆固醇代偿性吸收,p0.001,ooi et al. atherosclerosis 2008; 197: 139-146,瑞舒伐他汀10mg,瑞舒伐他汀40mg,- 60%,- 75%,+ 30%,+ 47%,p0.001,p0.001,p0.001,胆固醇水平变化%,瑞舒伐他汀对代谢综合症患者胆固醇合成和吸收的影响,n=12,3.0,4.0,5.0,40,45,50,kesaniemi ya, miettinen ta. eur j clin invest 1987;17:391-6,胆固醇吸收率%,血浆ldl-c水平 (mmol/l),胆固醇吸收率与血浆ldl-c水平正相关,胆固醇吸收率与ldl-c的关系,阿托伐他汀10mg治疗24周,辛伐他汀10mg治疗24周,barter pj, o brien rc. atherosclerosis 2000;149:199-205,胆固醇代偿性吸收导致他汀疗效的逃逸现象,胆固醇代偿性吸收导致他汀疗效的“6规则”,他汀药物剂量与ldl-c降幅关系,leitersdorf e. eur. heart j. 2001(suppl)3:e17-e23,阿托伐他汀,洛伐他汀,20 mg,40 mg,80 mg,20 mg,40 mg,80 mg,辛伐他汀,40 mg,80 mg,40 mg,80 mg,1.7 x,2.3 x,ldl-c降幅 %,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,患者转氨酶升高 (%),4 x,他汀剂量加倍后的风险远大于获益,使用阿托伐他汀10 mg/日后ldl-c 变化的个体差异,pedro-botet j et al. atherosclerosis 2001;158:183-193,ldl-c水平变化%,ldl-c水平变化%,是因为他汀剂量过低造成的吗？,他汀降低ldl-c的疗效存在个体差异,van himbergen et al. j lipid res 2009;50:730-9,最大极限量瑞舒伐他汀和阿托伐他汀ldl-c 变化的个体差异,降低 55%,降低 53%,ldl-c水平变化%,部分高胆固醇血症患者对他汀治疗不敏感,胆固醇高吸收患者无法从他汀治疗中获益,miettinen et al. bmj 1998;316:1127,* 按菜油甾醇吸收率将患者分为胆固醇吸收的四分位水平,38%,34%,25%,17%,重大冠脉事件%,40 35 30 25 20 15 10 5 0,一分位水平*,胆固醇吸收率低,胆固醇吸收率高,相对风险,安慰剂 (n=434),辛伐他汀 20-40 mg (n=434),对他汀治疗反应低,二分位水平*,三分位水平*,四分位水平*,不同胆固醇吸收水平个体使用辛伐他汀重大冠脉事件发生率,益适纯联合他汀具有降低胆固醇的协同作用,*和肝外组织 摘自 champe pc, harvey ra. in biochemistry. 2nd ed. philadelphia: lippincott raven, 1994; glew rh. in textbook of biochemistry with clinical correlations. 5th ed. new york: wiley-liss, 2002:728777; ginsberg hn, goldberg ij. in harrisons principles of internal medicine. 14th ed. new york: mcgraw-hill, 1998:21382149; shepherd j eur heart j suppl 2001;3(suppl e):e2e5; hopfer u. in textbook of biochemistry with clinical correlations. 5th ed. new york: wiley-liss, 2002:10821150; bays h expert opin investig drugs 2002;11:15871604.,粪胆汁酸和中性固醇类 (约700 mg/天),胆汁 胆固醇 (约1000 mg/天),吸收 (约700 mg/天),肝脏,合成* (800 mg/天),肠,饮食 胆固醇 (约300700 mg/天),肝外 组织,他汀,胆固醇合成吸收过程示意图,益适纯 选择性肠道胆固醇吸收抑制剂,他汀,联合应用益适纯