贝特类药物在心血管疾病治疗中的地位.doc

贝特类药物在心血管疾病治疗中的地位来源：心脏病学实践作者：李为民韩时间：2007-2-8 11:35:23 贝特类药物问世于1970年，第一个药物是氯贝丁酯，然后是氯贝特、吉非罗齐和其他药物。他们在化学结构上和纤维酸有关，因此这类药物又被称为“纤维酸衍生物”或“贝特类”。吉非罗齐是被广泛应用的一个贝特类药物，苯扎贝特和非诺贝特的应用近年来也逐渐增多，而依托贝特和环丙贝特在临床上很少应用。总体上，贝特类药物主要的降脂作用是使血浆甘油三酯降低30%50%，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高2%20%，调脂幅度和血脂异常的基线水平直接相关。不同的贝特类药物对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的作用效果差异很大，从小幅度降低，一般在10%左右到没有影响，有些甚至是轻微升高，如吉非罗齐不能降低血浆LDL-C水平，而苯扎贝特和非诺贝特能降低10%20%。事实上，在甘油三酯水平异常升高的病人吉非罗剂反而能增加LDL-C。 贝特类药物不仅对LDL-C量的影响上有很大差别，在降低终点事件方面不同的药物不同的试验也有显著差异。如在吉非罗齐赫尔辛基心脏研究（Helsinki Heart Study，HHS）和退伍军人高密度脂蛋白干预试验（Veterans Administration High Density Lipoprotein Intervention Trial，VA-HIT）中吉非罗剂能显著降低冠心病事件的冠心病引起的死亡，但是世界卫生组织氯贝特研究（World Health Organization Clofibrate Study，WHO Clofibrate）则显示氯贝特治疗组的非心脏性死亡增加。而苯扎贝特心肌梗死预防研究（Bezafibrate Infarction Prevention，BIP）和非诺贝特干预与减少糖尿病事件（Fenofibrate Intervention Event Lowering in Diabetes，FIELD）研究则显示，贝特类药物只在一定的亚组病人中有意义。HHS、VA-HIT和BIP的亚组分析表明，在有胰岛素抵抗或者有代谢综合征的病人中，贝特类药物能显著降低心血管事件的发生，但是FIELD研究并没有见到类似的益处。VA-HIT分析发现，吉非罗齐能显著降低合并心血管疾病的糖尿病病人事件发生率，但同样FIELD研究未见到类似的益处。 目前我们还不清楚为什么这些研究结果之间有如此大的差异。本文将对贝特类药物临床研究和基础研究进行总结和分析，以明确贝特类药物在心血管疾病的地位和作用，探讨哪些贝特类药物哪些人群更适合于贝特类药物治疗，寻找贝特类药物试验结果之间显著不一致性的真正原因。这将对吉非罗齐以及现在正在研制中的新型过氧化物酶体增殖体受体（PPAR-a）激动剂的生死存亡有重要意义。一、贝特类药物的药理学作用机制 贝特类药物的主要作用方式是激活一组核受体PPARs中的一个，尤其是PPAR-a。激活PPAR-a能调节与血脂代谢有关的几个基因表达，如调控apoA、apoA和脂蛋白脂肪酶（LPL）基因的表达，从而促进HDL-C的合成。此外激活PPAR-a也能增加HDL-C受体-三磷酸腺苷结合转运体-1、CD-36和LIMP类似物1/清道夫受体B型1类的表达，加速胆固醇从外周细胞清除和被肝细胞摄取，促进胆固醇的逆向转运。贝特类药物对LDL-C影响不大，但他们确实能通过调整LDL颗粒成分（增加大颗粒比例）发挥抗动脉硬化作用。 除了对血脂代谢的调节，贝特类药物的益处可能与非降脂作用（如多效性）有关，这些作用至少在理论上能降低冠状动脉事件的风险。多效性包括抗炎症作用，如降低C-反应蛋白和细胞因子IL-6、TNF-a和干扰素r，改善内皮细胞功能，改善胰岛素抵抗，延缓糖尿病病人微量白蛋白尿的进展。此外，他们也能降低促凝血因子血纤维蛋白原和纤溶酶原激活剂抑制物-1的含量。二、贝特类药物是否能降低一般人群的冠心病事件 迄今，在一般人群中进行了一系列贝特类药物预防冠心病事件临床研究。一般人群指血脂异常，不管是否合并糖尿病或代谢综合征，现对已进行的研究总结如表44-1：表44-1 在一般人群中贝特类药物预防冠心病事件临床研究试验（一级预防1/二级预防2）药物（n，性别）终点变化（降低，=无变化）PWHO（1）氯贝特（7194，M）非致命的MI0.05Newcastle（2）氯贝特（497，MF）猝死和致命的MI在有心绞痛的人群中0.02Scottish（2）氯贝特（717，MF）猝死和致命的MI在有心绞痛的人群中0.02Coronary Drug Project, CDP（2）氯贝特（3892，M）致命和非致命的MI=NsStockholm IHD Secondary Prevention Study（2）氯贝特NA（544，MF）总死亡率和IHD死亡率0.050.01Helsinki Heart Study（1）吉非罗齐（4081，M）猝死和致命及非致命的MI0.02BECAIT（2）苯扎贝特（92，M）PCI或CABG0.019BIP（2）苯扎贝特（3090，90%M）猝死和致命及非致命的MI=总体，如果TG升高ns，0.02VA-HIT（2）吉非罗齐（2531，M）非致命的MI和冠心病死亡0.006注：MI：心肌梗死。IHD：缺血性心脏病。PCI：经皮冠状动脉内干预。CABG：冠状动脉旁路移植术。NA：烟酸。ns：无显著性差异 1. 用氯贝特进行的研究 70年代进行了第一个多中心临床血脂干预试验：冠心病药物计划研究（Coronary Drug Project），在该研究中1103例病人接受了氯贝特治疗，2789例病人接受了安慰剂治疗，随访5年。结果氯贝特治疗组心血管事件发生率与对照组相比无显著差异。在另一个世界卫生组织进行的氯贝特研究中，共入选15745例无冠心病男性，根据血胆固醇水平进行分组。结果显示，氯贝特能使主要的冠状动脉事件降低20%，非致命的心肌梗死降低25%。但是这一有益的作用被随后的报道蒙上了阴影，即：氯贝特能增加非冠心病死亡，尤其是癌症。但其后的研究和其他贝特类药物研究均未证实这一结论。 苏格兰的内科医生研究（Scottish Physicians Study）入选717例病人，纽卡斯尔研究（Newcastle Study）入选497例病人。入选者均为有缺血性心脏病病史的病人。两个研究均显示，氯贝特能明显降低有心绞痛病史病人的死亡率。有趣的是，在既往有心肌梗死的病人中，死亡率却无显著差异。另一个用氯贝特进行的研究斯德哥尔摩缺血性心脏病二级预防研究（Stockholm Ischemic Heart Disease Secondary Prevention Study），这个研究观察了氯贝特对心肌梗死存活病人的作用，治疗组279例，联合应用烟酸和氯贝特，对照组276例。结果显示，联合应用烟酸和氯贝特能使总死亡率降低26%，缺血性心脏病死亡率降低36%。这些益处的获得和血浆甘油三酯降低有关。但是这一结论受到联合降脂治疗限制。 2. 用苯扎贝特进行的研究 现在共有三个关于苯扎贝特的临床研究。第一个是苯扎贝特冠状动脉粥样硬化干预研究（Bezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial，BECAIT）。该研究用冠状动脉造影评价了苯扎贝特对92例心肌梗死存活年轻男性的治疗效果。结果显示，苯扎贝特能显著降低冠状动脉事件发生率（P=0.02）。第二个是BIP研究，评价了苯扎贝特对致命性和非致命性心肌梗死及猝死的作用。研究共入选2825例男性病人和265例女性病人。结果表明，苯扎贝特并不能降低事件发生率。可能原因，当时4S试验结果已经公布，而BIP研究还在进行中，许多BIP受试者也同时服用了他汀类药物，这样即降低了总事件的发生率，又降低了治疗组和安慰剂组之间的差别。最近完成了减少下肢动脉事件研究（Lower Extremity Arterial Disease Event Reduction，LEADER），试验入选有下肢动脉疾病的男性病人，其中苯扎贝特治疗组783例，安慰剂治疗组785例。结果苯扎贝特并不能降低冠心病和卒中的联合终点，但却能降低非致死性事件的发生率，尤其是对小于65岁以下的男性病人作用显著。 3. 用吉非罗齐进行的研究 HHS研究是在4081例有高胆固醇血症的芬兰男性中进行的一级预防干预试验，这是应用贝特类药物进行的一项里程碑性的血脂干预研究，治疗时间为5年。结果显示，吉非罗齐能使总胆固醇降低10%，LDL-C降低11%，甘油三酯降低35%，HDL-C升高11%。虽然吉非罗齐与安慰剂相比总死亡率没有显著差别，但是吉非罗齐能使总的冠状动脉事件降低34%（P0.05），非致死性心肌梗死降低37%（P0.02）。吉非罗齐减少冠心病发生的益处与其降低LDL-C，升高HDL-C和增加HDL-C/TC有关。另一项大型二级预防干预研究VA-HIT，入选有冠心病病史、LDL-C正常和低HDL-C的男性2531例。结果显示，用吉非罗齐治疗能使主要的心血管事件降低22%（P=0.006），冠心病、非致死性心肌梗死中风的联合终点降低24%（P0.001）三、哪些人群从贝特类调脂治疗中获益（一）代谢综合征病 代谢综合征是引起冠心病高风险的一组异常表现。人们很早就知道胰岛素抵抗和高胰岛素血症伴随着冠心病风险增加。流行病学资料提示，血浆甘油三酯水平升高和腰围增加标志着冠状动脉风险增加。而这两个特征都是代谢综合征临床和生化特征的一部分。代谢综合征的内容包括血浆甘油三酯的轻中度升高、低HDL-C水平、以小密度颗粒占主要成分为特点的LDL组分、中心性肥胖胰岛素抵抗。有研究显示，在减少冠心病风险方面贝特类药物合并代谢综合征的病人中获益更大。在世界卫生组织氯贝特研究中根据体重指数将入选者进行分组，结果显示，体重指数（BMI）越高的病人（BMI29）从氯贝特的治疗中获益越大。同样在HHS研究，将入选者按照体征指数、甘油三酯和HDL-C分组，在降低冠状动脉风险方面从吉非罗齐治疗获益最大的是那些BMI30kg/m2的病人以及高甘油三酯和低HDL-C的病人。VA-HIT研究也发现BMI和腰围之间（r=0.995）以及空腹血浆胰岛素水平和腰围之间存在高度相关（r=0.968）。在空腹胰岛素水平高的病人中，使用吉非罗齐治疗冠状动脉事件风险降低更显著。BIP研究也得出了类似结论。所有这些研究都显示，贝特类药物冠状动脉益处在有代谢综合征的病人中更显著。（二）糖尿病 第一个有关贝特类药物糖尿病病人中作用的信息来自于HHS研究。HHS试验只有少部分入选者有糖尿病，其中76例病人用安慰剂治疗，59例用吉非罗齐治疗。结果表明，吉非罗齐能明显降低糖尿病病人的冠心病事件发生率。随后进行了SENDCAP研究（St. Marys, Ealing, Northwick Park Diabetes Cardiovascular Disease Prevention），评价苯扎贝特对2型糖尿病病人颈动脉内膜厚度的影响。结果苯扎贝特治疗组和安慰剂治疗组内膜增厚无明显差别。研究者随后观察了苯扎贝特对缺血性心脏病的治疗效果。结果显示，苯扎贝特能明显减少糖尿病病人缺血性心脏病的发生。同样在VA-HIT研究中，吉非罗齐也能有效预防糖尿病病人的冠心病事件发生。糖尿病动脉硬化干预研究（Diabetes Atherosclerosis Intervention Study，DAIS）是第一个专门针对2型糖尿病进行的双盲、安慰剂对照研究，以明确非诺贝特是否能通过纠正2型糖尿病病人中典型的血脂异常来延缓冠心病进程，研究采用冠状动脉造影来评价冠心病进程。结果显示，非诺贝特能明显延缓冠状动脉局部病变和弥漫病变的进展，如延缓最小管腔直径和狭窄百分比的进展，降低平均血管直径。与对照组相比，非诺贝特使临床事件的发生率降低23%，但是未达到统计学意义。 为进一步明确非诺贝特在2型糖尿病病人临床事件中的作用，进行了非诺贝特干预与减少糖尿病事件研究（FIELD）。这是在9795例2型糖尿病病人中进行的一项多中心、随机对照研究，分为非诺贝特治疗组（200mg/d）和安慰剂组。治疗5年，结果非诺贝特不能显著减少2型糖尿病病人一级终点冠状动脉事件（冠心病死亡或非致死性心肌梗死）的发生风险，其中非致死性心肌梗死发生率降低24%（P=0.010），冠心病死亡轻度增高，但未达到统计学显著性。总心血管事件发生率显著减少，从13.9%下降至12.5%（P=0.035）。这一益处的获得主要是因为非致死性心肌梗死和冠状动脉重建减少所致。在该研究中，安慰剂组有更多的病人使用了他汀类药物，这可能掩盖非诺贝特降低心血管疾病风险更大益处的获得。四、贝特类药物与被动造影 冠状动脉造影不仅能显示动脉管腔大小，也能提供动脉结构的信息。用冠状动脉造影可以评价贝特类药物对冠状动脉管腔和结构的影响（见表44-2）。表44-2 用贝特类药物进行的冠状动脉造影研究总结试验（一级预防1/二级预防2）人群（n，性别）药物进展（降低，=无变化）PLOCAT（2）CABG术后（395，M）吉非罗齐平均管腔直径进展0.009最小管腔直径进展0.002BECAIT（2）MI后（92，M）苯扎贝特最小管腔直径进展0.049狭窄程度进展Ns平均管壁直径进展NsDAIS（12）2型糖尿病（418，MF）非诺贝特最小管腔直径进展0.02狭窄程度进展0.02平均管壁直径进展Ns注：MI：心肌梗死。CABG：冠状动脉旁路移植术 吉非罗齐冠状动脉造影研究（Lopid Coronary Angiography Trial，LOCAT）入选395例HDL-C1.1mmol/L和LDL-C4.5mmol/L并进行冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）的男性病人，随机分为吉非罗齐治疗组和安慰剂治疗组。结果显示，吉非罗齐能显著降低非桥血管病变的进展（P=0.009）。这一益处的获得主要和中间密度脂蛋白、甘油三酯和胆固醇降低以及HDL3胆固醇增加有关。提示，贝特类药物减少心血管事件的益处至少一部分来自于延缓冠状动脉硬化的进展。在用苯扎贝特进行的BECAIT研究中，冠状动脉造影也证实贝特类药物能明显延缓冠状动脉硬化的进展。五、贝特类药物心脏保护作用差异的可能机制 在HHS和VA-HIT研究中观察到的吉非罗齐对心脏的保护作用远远比WHO氯贝特、BIP和FIELD研究中观察到的其他贝特类药物作用大。这一结果可能是因为这些试验入选的人群不同，但也可能是因为吉非罗齐具有其他贝特类药物所没有的特性，或者其他贝特类药物一些吉非罗齐所没有的副作用。已有研究证明这类药物化学结构药理作用上均不同，其中一个很重要的差别就是吉非罗齐并不像其他贝特类药物那样能增加同型半胱氨酸和肌酐的水平。 在HHS研究中，HDL-C升高8%，冠心病风险将降低23%，这种益处显著大于在大多数研究见到的升高1%HDL-C相当于降低1%心血管事件的益处。这一心脏保护作用并不能完全由血脂的改变来解释。因此，吉非罗齐可能通过调脂以外的其他机制来发挥对心脏的保护作用。VA-HIT的分析也得出类似结论。这就提出一个问题，在HHS和VA-HIT研究观察到的吉非罗齐独立于降脂作用以外的心脏保护作用的机制到底是什么？Otvos等的研究部分回答这一问题。Otvos根据VA-HIT资料设计了一组病例对照研究，包括出现冠心病事件的364例病人和697例年龄相匹配的对照组。应用磁共振技术检测LDL和HDL微粒成分的大小、分布和浓度，并评估他们与冠心病事件发生风险的相关性。结果显示，吉非罗齐能降低小颗粒LDL浓度，增加大颗粒LDL浓度，伴随总LDL颗粒浓度降低。治疗对HDL颗粒成分无影响，但确实增加了总HDL浓度。基线时和治疗后总LDL颗粒浓度（正相关）、总HDL颗粒浓度（负相关）以及小颗粒HDL浓度（负相关）都是冠心病事件的独立预测指标。提示，吉非罗齐对LDL和HDL颗粒亚型的作用可能参与了吉非罗齐对心脏的有益作用。但是这一机制并不能解释为什么有糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖或有血脂紊乱的病人从吉非罗齐的治疗中获益更大。我们仍不能确定吉非罗剂降低心血管疾病风险是否是通过改变脂蛋白成分来起作用的，其他机制有待于进一步探索。六、贝特类药物和他汀类药物关系 在某些情况下，单独应用贝特类药物和他汀类药物都不能达到理想的降脂目标，因而需要联合应用两种药物。在某些国家，并没有显著的标识二者可以联合应用，主要的顾虑是联合应用可能引起肌病。肌病的发生和他汀类药物血药浓度有关。在已报道的病例中最常引起肌病的药物是吉非罗齐。他汀类药物吉非罗齐联合应用时，其血药浓度明显增加，但是和非诺贝特联合应用时，其血药浓度变化并不明显。这可能与药物和细胞色素介导的氧化相互作用有关，也可能与贝特和他汀类药物葡萄苷酸化和羟化有关。研究发现，与他汀类药物葡萄苷酸化有关的两个同工酶：二磷酸尿苷葡萄糖醛酸基转移酶1A1和1A3也与吉非罗齐的葡萄苷酸化有关，但和非诺贝特的葡萄苷酸化无关。因此吉非罗齐和他汀类药物联合应用时将彼此竞争葡萄苷酸化，使他汀类药物清除减少，血药浓度升高。到目前为止还没有关于贝特类药物他汀类药物相互作用的大规模长期临床研究。在美国FDA的报道中，肌病更常见于他汀和吉非罗齐的联合应用，而少见于非诺贝特和他汀的联合应用中。因此，如果确实需要联合用药，应尽可能避免他汀和吉非罗剂的联合应用，以及在老年、甲状腺功能减退或肾衰竭的病人中联合应用。对冠心病治疗联合用药是否比单独用药有更大的益处仍需做进一步研究。 总之，目前应用贝特类药物进行的大多数研究表明，这类药物在药理学上有确切但不是唯一的作用。尽管不同种类的贝特药物潜在的副作用方面有差别，但是他们延缓冠状动脉疾病进展方面都是相同的。贝特类药物在心血管疾病的有益作用部分是通过调节脂蛋白异常来介导的。此外，贝特类药物也能通过非调脂作用多效性来发挥对心脏的保护作用。贝特类药物的益处在有代谢综合征和有糖尿病的人群中尤为显著。如一种降脂药物不能纠正血脂异常，则可以考虑用非诺贝特或苯扎贝特与他汀类药物联合应用。参考文献1. 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