[医药卫生]药品GMP检查培训教材-原料药.doc

第五章 原料药（含无菌原料药）一、综述原料药是指用于制剂生产的活性物质，是加工成制剂的主要成份，一般由化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取而成。它有非无菌原料药和无菌原料药之分。质量标准中列有无菌检查项目的用于无菌制剂生产的原料药称为无菌原料药。相对于药物制剂而言，原料药的生产过程有其自身的特点，原料药的生产往往包含复杂的化学变化和生物变化过程，具有较为复杂的中间控制过程，生产过程中往往会产生副产物，从而通常需要有纯化过程，不同品种的生产设备与操作工艺大为不同，同一反应设备常用于不同的反应。随着科技的发展，自动化生产设施设备和在线监测系统、过程分析技术越来越多地应用于原料药的生产，但由于认知的限制，有些化学反应和生物反应的机理尚没有彻底搞清。常见原料药的生产工艺主要有合成工艺和发酵工艺，无菌原料药的无菌工艺过程类同于无菌制剂工艺，生产质量管理的要求也与无菌制剂相同。典型的合成工艺路线如图一。典型的发酵工艺路线如图二。起始原料或中间体溶剂、试剂或催化剂 合成反应过滤 冷盐水萃取、分层有机层 脱色去回收塔过滤盐酸碱液水解、分层有机层脱色去回收塔过滤精制用溶剂结晶母液冷纯化水离心干燥去回收塔过筛包装一般生产区30万级洁净区图一 典型的合成工艺路线菌种斜面培养摇瓶培养一级种子培养二级种子培养发酵培养收获提纯精制离心一般生产区烘干30万级洁净区包装图二 典型的发酵工艺路线二、管理要点及检查重点影响原料药质量、安全性和有效性的关键因素有原料药的杂质水平（相关物质包括降解产物和合成中的副产物、残留有机溶剂、无机杂质如：金属催化剂等、水分）、相关理化性质（晶形、粒度）、原料药的稳定性和可能的污染和交叉污染。原料药生产前期的杂质在后续的化学反应过程和物理处理过程中大部分会被去除，一般而言，多数原料药生产工艺中均涉及到将原料药粗品溶解到合适的溶剂中，再通过结晶或沉淀来分离纯化，通常只有这一步操作决定了原料药的物理性质。因此，原料药的精制纯化工序是原料药生产的关键工序之一。检查员在检查过程中一定要基于对原料药生产工艺的良好理解，了解影响原料药质量的关键步骤和关键参数，学会应运风险分析的方法来客观地评价原料药的生产设施、设备、工艺和生产质量管理是否适于原料药的质量控制，确保原料药的质量、安全性和有效性。（一）人员和卫生从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训，无菌原料药生产人员应接受微生物知识和无菌知识的培训。检查员应重点检查相关人员的资质、培训记录和档案。对于无菌原料药生产企业应特别检查1、微生物检验和无菌检验人员的学历、资历和实践经验是否足够；2、无菌操作人员是否理解无菌区域与洁净级别的区别，是否进行了足够的无菌和微生物专业知识的培训；3、每次进入无菌区域是否有新的无菌服，无菌服是否密封，是否有标识标明有效期；4、无菌操作区关键设备表面微生物污染情况，人员手、工作服的卫生状态是否每班均做动态微生物监控，并应纳入批档案，作为评估产品无菌状态的重要依据；5、无菌区域所用洁具是否规定灭菌消毒的方法和周期，清洁剂和消毒剂是否经除菌过滤；所用清洁工具几是否经清洁灭菌后传入无菌操作区，使用后是否立即传出无菌操作区，在无菌操作区只保留干燥已灭菌的清洁工具。（二）厂房与设施原料药厂房设施的基本特点与要求原料药厂房的总体布局要求考虑环保、安全和防止交叉污染的目的。生产原料药和中间体的厂房和设施的选址、设计和施工应该便于适合一定类型和阶段生产的清洁、维护保养和操作。设施的设计应该最大程度地减少潜在的交叉污染。为了避免混淆和交叉污染，厂房和设施应该具有足够的空间以有序布置设备和摆放物料。原料药精干包区域要符合一定的洁净级别的要求。按照中国98版GMP的要求，非无菌原料药的精制、干燥、包装工艺流程及环境区域划分示意图如图三所示。对于生产非肠道注射用非无菌原料药的生产环境建议与制剂生产环境相一致。无菌原料药的精制、干燥、包装工艺流程及环境区域划分示意图如图四所示。无菌原料药生产环境与非最终灭菌产品的要求完全一样。国际上一般认可的标准是，其产品直接暴露区域为百级背景下的局部百级（级下的级），而且均要求动态测试。由于我国的制药工业水平较低，我国尚不能要求国内企业实施国际标准，这最终导致了万级无菌及万级非无菌的概念。虽然国内企业目前达不到国际标准的要求，但必须强调无菌操作的特殊防污染措施，必须有相应的硬件条件来保证。因而无菌原料药车间设计时必须划分为无菌万级区域及非无菌万级区域。无菌万级区域设计应尽可能小，各功能间可合并为一个无菌区域（一间），并且应设置无菌更衣室和相应的物品、工具等双扉灭菌设施。非无菌万级区域的设计要求可与非无菌原料药车间一样，只是洁净级别为一万级。一般原料药生产企业同时生产多种药品，为防止污染和交叉污染，对一些特殊品种如青霉素类、强致敏性药物、某些甾体、生物碱、高活性、有毒、有害的药物应分别在独立厂房或独立空气处理系统的密闭区域中，使用专用设备进行生产。当中间产品或原料药的质量标准中有微生物限度控制项目时，原料药厂房、设施的设计应当限制产品暴露于有害微生物污染之下。易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施应符合国家的有关规定。使用有机溶剂或在生产中产生大量有害气体的原料药精制、干燥工序，在确保净化的同时要考虑防爆、防毒的有效措施，这种情况下，这些区域应保持相对负压，回风不易循环使用。原料药精、干、包区域的废气、废液的排放要有防止倒灌的措施。无菌原料药的生产厂房要考虑设置合理的消毒灭菌设施，无菌生产工序的设施设备应能尽可能地避免人员直接接触药品的操作。与无菌制剂生产相比，无菌原料药的生产过程中有更多的暴露环节，无菌风险更大。特别要注意离心、干燥、打粉等设施设备的消毒灭菌效果和人工转移产品时的防污染措施。质检实验室区域通常应与生产区分开。有些实验室区域，特别是用于中间控制的实验室，只要生产工艺操作对实验室检测的准确性无不利影响，且实验室及其操作对生产过程、中间产品或原料药也无不利影响，可以设在生产区内。非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。无菌原料药精制工艺用水应至少符合注射用水的质量标准。 原料药厂房设施的检查重点检查员在检查原料药厂房设施时，应着重检查防止污染的设施是否合适和到位；原料药的精制、干燥、包装工序的洁净级别是否符合要求；一些特殊品种如青霉素类、强致敏性药物、某些甾体、生物碱、高活性、有毒、有害的药物是否分别在独立厂房或独立空气处理系统的密闭区域中，使用专用设备进行生产；使用有机溶剂或在生产中产生大量有害气体的原料药精制、干燥工序，在确保净化的同时是否考虑防爆、防毒的有效措施，这种情况下，这些区域是否保持相对负压，回风不循环使用。原料药精、干、包区域的废气、废液的排放是否有防止倒灌的措施。对于无菌原料药还应检查：1、无菌区域和非无菌区域是否严格分开；2、无菌区域和非无菌区域空调系统是否独立；无菌区域空调系统是否设置熏蒸消毒设施； 3、无菌区域和非无菌区域之间的传递窗是否带层流；物料进出是否采取单向； 4、纯化水和注射用水贮罐及输水管道是否易于清洗消毒；纯化水管道中是否有盲管；UV消毒器是否有记录时间;相关检测指标是否设置警戒限和行动限;注射用水温度控制是否符合要求；纯化水和注射用水管道是否相通；5、压缩空气和氮气系统是否定期检测；终端过滤器是否定期做完整性试验和定期更换；6、是否有报警装置以避免传递窗、灭菌柜在无菌区域和非无菌区域两侧的门同时打开；7、传送带是否在万级区域之间穿过；8、产品和组分直接暴露的区域是否有100级层流保护或密闭保护；9、无菌操作区是否设置水池和地漏；10、更衣室和物料缓冲间是否设连锁装置或报警装置；11、除菌过滤器是否使用2只过滤器串联。 结晶分离过滤溶剂活性炭粗品或浓缩液贮存入库包装混粉过筛干燥包装桶清洁清理内包装材料图例 300 000级区图三 非无菌原料药的精制、干燥、包装工艺流程及环境区域划分示意图抗生素浓缩液玻瓶或铝瓶注射用水纯化水活性炭瓶塞冻干液粗品溶剂粗洗过滤过滤过滤无菌过滤无菌过滤冷却精洗清洗结晶注入托盘*玻瓶定量灌装*分离冻结真空干燥*喷雾干燥成干燥粉碎过筛干燥灭菌干燥半压塞*粉碎*过筛*冻结真空干燥*装瓶*过筛*混粉*胶塞全压塞*装瓶*压盖贴签标签入库装箱纸箱 100 000级区 10 000 级区 * 局部100级图四 无菌原料药的精制、干燥、包装工艺流程及环境区域划分示意（三）设备原料药的常用设备原料药的常用设备主要有发酵罐、反应罐、萃取及浸取设备、结晶设备、离心过滤设备和干燥设备等。发酵罐发酵罐多数用于抗菌素生产,大型者容积可达100m3以上。若干生物化学反应过程，也采用类似装置但规模都较小。对发酵罐来说其主要任务是完成纯种培养发酵，菌种要经实验室斜面、摇瓶培养然后逐步经种子罐、中罐再移至发酵罐。因此要求在接种以前先对罐中的培养液进行灭菌及冷却至培养温度；同时用经除菌的压缩空气保压；再将种子在无菌条件下输入种子罐，经在种子罐培养结束再逐级移种扩大。在接种及移种过程，要事先对所经过的管道配置蒸汽灭菌设施，包括蒸汽引入及原管道中存留空气的排出等。对大容积发酵罐的培养液灭菌，常采用连续灭菌法处理。培养液配料搅匀以后，用泵送入连续灭菌器，经过规定温度、压力、及停留时间以后，进入已经灭菌的发酵罐中。其温度、压力及停留时间应严格控制，并经灭菌验证。对机械搅拌轴的轴封，不得采用填料密封。因为密封填料没有彻底灭菌的条件，而被磨损之填料，有可能落入发酵罐中引起污染。采用机械密封也应对搅拌系统进行平衡校正，尽量减少轴的晃动。密封面也应有补偿装置来消除因晃动而引起的密封面受压不匀而造成泄漏。反应罐在制药行业特别是合成药物的生产，使用大量的化学反应装置。其中多数是罐式反应器，也有连续式或连续分批相结合的型式。在反应设备中除了反应过程有易污染物料进入以外，一般不需设置蒸汽灭菌设施。如果有易污染物料进入，则应参考发酵罐，增设灭菌管道等设施，而且进入系统的物料需在进入系统以前进行灭菌或除菌。反应罐的规模应以容纳一个批号物料为基准考虑。反应罐要求可以原位清洗。反应罐所配备的搅拌系统应根据不同的反应物系，如液液、液固、气液或气液固，设计有效的叶型及搅拌强度，以保证反应达到预期效果。反应罐也应根据反应所需温度变化配备加热或冷却系统。萃取及浸取系统萃取及浸取是把有效成份从液相或固相中用另一液相进行混合接触并重新分离，使有效成份转移的过程。此类设备要求其设备本体及所附属之管道不积存料液；并可原位清洗。对浸取设备还应能在每批操作结束，将被浸取固体物料全部排净，并能进行原位清洗。结晶设备结晶在制药过程中基本上都是原料纯化的工序。要求结晶设备可原位清洗（CIP），无菌原料药的结晶设备还应能原位灭菌（SIP）。结晶设备要求配备蒸汽进出管道；蒸汽进入结晶设备以前要经过滤，以防铁锈等杂物进入。其过滤介质应能耐受灭菌蒸汽的温度，其孔径应小于0.22。结晶设备底部排料口与底部阀门之间不能有空间，以防在此区域因搅拌不充分而形成不规格结晶，甚至形成堵塞。因此应采用向上开启的底阀。结晶罐的搅拌也应配置合适的轴封，轴封的磨损端面可能磨脱的颗粒应利用结晶罐的正压操作以及磨损物承接槽（此槽应加设排泄通道，可在清洗及灭菌时得以处理）加以控制，不使此类磨脱颗粒混入成品。搅拌叶轮及组合应根据结晶工艺要求如颗粒度、晶型等进行对比选配；在冷却结晶过程中也应注意叶轮的选用，以防止晶体在器壁形成晶层。在减压结晶流程中，要对之增设冷凝器、凝液收集罐等，同样应配备原位清洗及原位灭菌设施；对压缩空气也需要在进罐前经洁净过滤。对于无菌原料药其引入管之灭菌与结晶罐同时进行。离心过滤设备离心过滤是将液相和固相进行分离的单元操作，在原料药生产中有广泛的应用。在原料药生产过程中有若干为滤除杂物或发酵液滤除菌丝的操作。这些操作还没有进入洁净处理阶段，因此除了杂菌类极易繁殖的场合以外，不设原位灭菌功能。而充分有效的原位清洗功能则都是必需的。如发酵液过滤中用的鼓式过滤机或板框压滤机等其工作空间以及过滤介质，在每批操作结束，都必须进行彻底清洗，以防止菌类的繁殖。在进入成品阶段，如在成品结晶以前，其母液以及进入结晶器的其他料液都必须进行洁净过滤。其过滤介质常为能耐受该操作温度下孔径0.22的膜滤器。对于无菌原料药该膜滤器在投入使用前应通过注射用水冲刷器内积存物，并经蒸汽灭菌，再降至室温。在结晶完成以后，结晶与母液的分离，通常是由离心机完成的。离心机转鼓壁上有小孔，转鼓内壁上衬有滤布或滤网。转鼓回转时，因离心力作用，液体通过过滤介质、滤布经小孔被甩出鼓外，固体被截留在转鼓内。原料药生产中不少场合都要求将压缩空气、热空气、蒸馏水、液态原料及原料药溶液的无菌过滤等。对于这些不同物料、不同状态、不同温度的过滤，都必须结合具体条件选用合适的过滤介质以及过滤装置的结构，来完成除菌、除颗粒的操作。这些过滤装置也必须具备原位清洗、原位灭菌的条件。其过滤效果均应作有效验证。干燥设备在原料药生产中干燥也是常见的操作。有中间体的干燥也有成品的干燥。在干燥过程中都不能有外界灰尘、微生物等杂物进入。进入系统的热空气、料液等都必须经过除菌过滤；在无菌状态所得的结晶在进入干燥装置时也应保持洁净。分批干燥器的容积以能容纳一个批号药物正常运转为度。药物干燥过程中不允许粘壁、结团以及物料受热不均匀等，以保证整批均一性。在连续干燥如喷雾干燥等则应严格控制整个干燥过程的操作指标，使整批物料质量均一。对喷雾干燥，其热空气系统应以能耐热空气温度的高效过滤器将经加热之空气进行过滤。不允许过滤以后再加热，以免加热器表面氧化物脱落进入药品。雾化器要求采用经净化过滤的压缩空气雾化的气流式雾化器。压力式雾化器因高压泵的洁净程度以及雾化器高转速轴的密封不能保证洁净要求，迄今均未能被正常投运。结晶状原料药常用双锥迥转真空干燥器。其特点是干燥温度低、干燥速度较快、物料均一性佳。需加强注意的是排气引出管与一侧旋转轴之间的间隙也应满足原位清洗及原位灭菌的要求；压缩空气也要经洁净过滤。如挥发物是有机溶剂应采用低温冷凝器捕集。沸腾干燥也是干燥固体颗粒的干燥方法。用于药物干燥，热空气也要求在加热以后过滤，并达到洁净要求。在沸腾干燥的同时喷入洁净的药液或者有关料液可以完成药物的造粒，为压片作准备。沸腾干燥所用热空气除要求洁净以外，其风温、风量要求可精确调节。以保证药物的干燥及正常沸腾；以及投料以前沸腾干燥系统的灭菌。沸腾干燥器也要求可原位清洗及原位灭菌。对于其他形式干燥器用于药物干燥者，包括结晶过滤干燥联合机等应注意：传动轴的轴封及轴与壁之间的间隙，要求能清洗及灭菌。与药物接触的器壁，内设件（如搅拌器等）均不得粘附药物。热空气在接触药物进行干燥以后，不能重复利用。以免所携带少量药物在经空气加热器受热变质影响药物质量。与药物直接接触的热空气，应在加热以后进行洁净过滤，以防加热器表面有异物脱落。所用洁净过滤器在操作温度范围内不能脱落过滤介质，如纤维、颗粒等。管理特点和要求设备运行所需的任何物料，如润滑剂、加热液或冷却剂，不得与中间产品或原料药直接接触，以免改变其质量并导致超出法定或其它预定质量标准的结果。应对任何偏离上述要求的偏差做出评估，以确保对中间产品或原料药用途的适用性无不利影响。应尽可能使用食用级的润滑剂和油类。原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。应该按书面规程和计划对中间体和原料药的质量有关的控制、称量、测量、监控和测试设备进行校验。与中间体和原料药的质量无关的计量器具可不校验，但必须事先有相应的文件规定。难以清洁的特定类型的设备可以专用于特定中间产品、原料药的生产或储存。设备的清洁1）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，应间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底的清洁。2）非专用设备更换品种生产前，必须对设备进行彻底的清洁，以防止交叉污染。3）对残留物的可接受标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。清洗规程应该包括足够详细的方法，便于操作者有效地、可重复地清洗不同类型的设备。规程应该包括但不局限于以下内容：设备清洗责任人的签名；清洗周期，如必要应包括消毒周期；清洗方法和清洁剂的详细说明，包括清洗设备的清洗剂的稀释方法；为了确保清洗效果，应有设备零部件的拆装方法；除去前一批生产残留物料的方法；清洁设备在使用前防止污染的方法；在设备使用前应检查是否清洁；应该建立生产完成至设备清洗时的最大时间间隔。多功能设备的清洁是防止原料药交叉污染的关键，清洁的限度要求与设备所生产的原料药中间体相关。一般原料药精干包共用设备的清洁要求最高，不同活性物质相互产生交叉污染的风险最大，精干包相关设备（如干燥设备、粉碎设备）通常不易清洁，因此选用设备时要尽可能考虑在线清洗系统，除了进行严格的清洁验证外，建议在更换产品时要进行残留物的日常监控。共用设备生产不同原料药的中间体的清洁要求次之，但仍要进行严格的清洁验证。共用设备生产同一原料药的不同中间体的清洁要求最低，产生交叉污染的风险最小，但必要时仍要进行清洁验证。无菌区域内用于无菌原料药生产的设备要注意消毒灭菌的效果验证，建议尽可能采用带原位灭菌系统的精制、离心、烘干三合一的设备，以便尽可能地减小人工操作对产品的污染。原料药设备检查的重点检查员应重点检查工艺设备能否适合工艺规程中各项工艺参数的要求，多功能设备的清洁是否能达到防止原料药交叉污染的要求，关键生产设备的维护保养是否符合原料药生产的要求。对于无菌原料药还应检查：无菌过滤器的完整性验是否符合要求；离心、干燥、打粉等设施设备的消毒灭菌效果和人工转移产品时的防污染措施是否合适；灭菌柜是否具有自动监测记录装置，其能力是否与生产批量相适应；灭菌柜是否定期验证，验证是否包括空载热分布、满载热穿透和生物挑战性；生产时的装载方式是否与验证时的一样；冻干机是否有经过批准的装载模式，是否有在线清洗和消毒功能，排水口是否有合适的水封。（四）物料管理原料药物料管理特点和要求原料药生产企业应该建立对关键原料供应商的评价体系。关键原料主要指影响原料药质量的起始原料、重要的试剂、催化剂和精制用溶剂等。用于原料药生产的原料主要为化工原料，不同生产工艺对原料的质量要求不同，因此对关键原料供应商的评价应着重放在生产小试结果和以前生产情况的分析评价上。供应商的批准应有审核和评估的资料，该资料应有足够的证据（如以往的质量情况、生产小试结果及生产情况）证明该供应商能始终如一地提供符合质量标准和工艺要求的物料。每批原料的取样应该具有代表性。取样方法中应该明确取样的包装数、取样部位以及每一个包装的取样数量。取样的包装数和取样数量应该按照取样计划，考虑是否为关键原料、原料的变异性、供应商的历史以及检测所需的数量。取样应该在确定的地点按照确定的规程进行，以避免取样物料之间以及与其他物料的污染。取样时，应小心打开包装，取样后重新密封好。取样后应该附上取样标志（如取样证）。应至少对每批物料进行一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。至少应对三批物料做全检后，方可减少全检的次数，但至少每年应定期进行一次全检，并与供应商的检验报告比较。应定期检查供应商检验报告的可靠性。工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料（如五氯化磷、叠氮化钠等）或转移到本公司另一部门的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应对其容器、标签和批号进行目检，以确认这些物料。免检应说明理由并有正式记录。新进厂溶剂与现有的储槽中的溶剂混合前，应有正确标识，并经检验测试合格后才能予以混和放行。混和后的溶剂应定期进行抽检。为避免来自槽车所致的交叉污染，应采用专用槽车运送大宗液体物料，否则应采取有效的措施来确保槽车的彻底清洁。大批量物料不必从待检区域搬到合格区域，可用更换状态标识的办法来确保未批准的物料不被使用。每一个或每一组（如事先按托盘分组）的原辅料包装上应该注明明确的编号、批号或接收号。在发送时应该记录该号码，现场应有区分每一批状态的体系。大宗发酵用原料存贮时可不按批堆放，但应有台帐详细记录相应的情况。如果识别标签保持清晰，容器在开启和使用前能适当清洁，某些装在适当容器中的强酸、易腐蚀和易爆物料可在室外存放。大型贮槽的检修口、进料和出料管道应该标识清楚。必要时，应该对原辅料进行重新评价（例如，长期存放后或暴露在热、湿条件下）。原料药物料检查重点检查员应重点检查物料的贮存条件，取样环境，所有物料的标识，拒绝物料（不合格物料）和重新使用物料的管理，标签和包装材料的管理等。（五）验证管理原料药验证要求与特点原料药的验证内容与制剂一样，应包括空调系统验证、水系统验证、关键设施设备的验证、工艺验证、清洁验证等，在无菌原料药生产中还包括生产设备在线灭菌规程的验证、无菌过滤系统、干燥灭菌、蒸汽灭菌系统验证等等。空调系统验证、水系统验证及无菌原料药所用灭菌设备的验证方法与制剂一样。工艺验证则有原料药自身的特点。1、原料药工艺验证前要确定原料药生产的关键步骤和关键参数。关键步骤包括相变化（如分解、结晶、蒸发、蒸馏、升华、吸收等）、相分离（如过滤、离心等）、构成目标分子的各种化学反应、精制、粉碎、混和等生产步骤。关键的工艺参数或特性通常应在研发阶段、中试阶段或根据历史的资料和数据确定，应规定重复性工艺操作的必要范围。包括：1）确定原料药关键的质量标准及特性；2）确定影响原料药质量特性的关键工艺参数；3）确定常规生产和工艺控制中每一关键工艺参数的范围。2、工艺验证的方式1）原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药生产批数不多、原料药不经常生产，或用验证过的工艺生产原料药，但该生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。同步验证完成前，验证批次的原料药只要进行了充分的监控并经检验符合质量标准，可以放行发放上市，并用于制剂生产。2）如生产工艺没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况：- 关键质量属性和关键工艺参数均已确定；- 已设定合适的中间控制项目和合格标准；- 除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题。- 已明确原料药的杂质情况。3）回顾性验证的批次应当是验证阶段中所有的生产批次，包括不合格批次。应有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。可测试留样以获得数据进行生产工艺的回顾性验证。3、工艺验证的程序1）应根据生产工艺的复杂性及工艺变更的大小决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用三个连续的、成功的批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（例如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。回顾性验证一般需审查10 30个连续批次的数据，方可评估工艺的一致性，但如有充分的理由，审查的批次数可以减少。2）工艺验证期间，应对关键的工艺参数进行监控。与质量无关的参数，例如与节能或设备使用相关控制的参数，无需列入工艺验证中。在验证过程中还应考察中间体和成品的收率以考察工艺的稳定性。3）工艺验证应证明每种原料药的杂质都在规定的限度内，如可能与以往数据相比，应比工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据更好。4）工艺验证时可增加抽样频率和数量，并应进行产品稳定性考察。5）工艺体系和工艺过程应该进行周期性的评价以证实其仍处于已验证的有效状态。工艺体系或工艺过程如果没有重大的变更并能一致性地生产出合格的产品，定期质量审核可以取代重新验证。关键设备、工艺过程、主要原料、溶剂及重要的工艺参数发生变更时应进行重新验证。4、变更控制应该建立一个正式的变更控制体系以评价可能影响中间体或原料药的生产和控制的所有变更。应建立原辅料、质量标准、分析方法、设施、支持体系、设备（包括电脑控制系统的硬件）、工艺步骤、标签和包装材料以及电脑控制系统的软件变更的确认、归档、适当的审核以及批准的书面文件。GMP相关的任何变更的提出，都应该由相关的职能部门进行起草、审核和批准，再经过质量部门的审核和批准。应该对提出的变更进行评价，以确定该变更对中间体或原料药质量的潜在影响。分类程序有助于决定对已验证工艺的变更所需调整的检测、验证和文件，根据变更的范围和性质以及对工艺的影响程序可以将变更分类（如分为次要的或重要的变更）。应该科学地判断决定该变更对于调整已验证的工艺所需的检测和验证的研究。已批准的变更生效时，应确保变更影响的所有文件已经完成修订。变更生效后，应该对变更条件下生产或检测的第一个批号进行评价。应该评价关键工艺的变更对已建立的复检期或有效期的潜在影响。必要时可以将采用修正的工艺生产的中间体或原料药进行加速稳定性试验和长期稳定性试验。可能影响原料药的质量时，应该将生产工艺规程的变更向注册部门进行补充申请并应及时通知制剂厂家。5、清洁验证清洁规程通常应进行验证。清洁验证一般应针对污染及物料夹带易给原料药质量带来最大风险的状况及工艺步骤。因后续的纯化步骤可去除残留物，生产初始阶段的设备清洁规程可不必验证。清洁规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。清洁验证方案应详细描述需清洁的设备、规程、所用物料、合格标准、需监控的参数以及检验方法。该方案还应规定需取样品的类型、如何取样及贴签。取样方法应包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以同时对不溶性和可溶性残留物进行检测。所用的取样方法应足以定量检测出清洁后设备表面的残留物。因设备的设计或工艺限制（如软管的内表面、输送管道、反应釜的开口很小或反应釜处理有毒物质，又如微粉机、乳化机这类小型复杂设备），很难触及与产品接触的表面时，取擦拭样可能不可行。应采用经验证的、检测残留物或污染物灵敏度高的分析方法。每一种分析方法的检测限必需足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。应确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应切实可行、可以检验、可以验证，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药最低的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。需要降低原料药中微生物（总菌落数）及细菌内毒素污染水平的生产工艺，或需特别关注微生物及细菌内毒素类污染问题的其它工艺（如生产无菌制剂的非无菌原料药工艺），应在设备清洁和消毒验证文件中有详细阐述。清洁规程经验证后应定期进行监测，以保证日常生产中规程的有效性。设备的清洁程度可通过分析测试来监控，可能时，也可用目检法监控。目检能检查出集中在小面积上的严重污染，但用取样或分析未必能检出。检查重点检查员应重点检查验证总计划，HVAC系统的验证，水系统的验证，设备的确认，非专用设备的清洗验证，工艺验证和变更控制等，对于无菌原料药，还应检查无菌环境保证系统的验证、灭菌系统的验证等。（六）文件管理原料药文件管理的要求与特点企业可根据生产工艺要求、对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应商的质量评估情况，确定物料的质量标准。中间体或原料药生产中使用的某些物料，如工艺助剂、垫圈或其它物料，可能对质量有重要影响时，也应当制订相应的质量标准。如果设备专用于一种中间体或原料药的生产，且该中间产品或原料药的批号有可追踪的顺序，则不需有单独的设备记录。如果使用专用设备，清洁、维护及使用记录可以作为批记录的一部分保存，也可单独保存。原料药的生产工艺规程应包括：所生产的中间体或原料药名称和文件编号（如适用）；标有名称和特定代码（足以识别任何特定的质量特性）的原料和中间产品的完整清单；准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不固定，应注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由，还应包括数量合理变动的范围；使用的生产地点及主要设备；生产操作的详细说明，包括：- 操作顺序；- 所用工艺参数的范围；- 取样方法说明、中间控制及其合格标准；- 完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）；- 按生产阶段或时间计算的预期收率范围；- 必要时，需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容；- 可保证中间体或原料药适用性的贮存要求，包括标签、包装材料和特殊贮存条件以及时限。每批原料药放行发放前，关键工序的批生产和批检验记录应由质量管理部门审核和批准。在决定批次放行前，所有偏差、调查和超标的报告都应作为批记录的一部分予以审核。检查重点检查员应重点检查生产工艺规程及其执行情况。（七）生产管理原料药生产过程管理的特点及要求1、生产计划或批生产指令（包装指令）的准备与发布：生产部按相应的SOP制定生产计划或批生产指令（包装指令），经质量保证部复核签字后，下达到车间。合成区域和发酵区域可能并例安装了相同生产设备，可同时生产不同批号的产品，因此不同批号的生产计划或批生产指令可同时下达，但应禁止同时生产不同品种的产品。精干包区域一般同时只生产一个批号的产品，生产计划或批生产指令（包装指令）应按批发放。批生产指令（包装指令）的内容一般包括产品品名、规格、批号、计划批量、计划生产日期、指令制订人、审批人、执行的工艺规程（SOP）编号、所用物料清单及用量等。2、物料的准备发放：根据生产计划或批生产指令（包装指令）车间管理人员开具“限额领料单”，由各工序负责人复核、车间主任审核、签字后，交仓库保管员，保管员复核后按单备送物料，领发双方核对无误后办理交接手续并记录。3、开工准备：生产前操作人员生产前应确认：生产现场卫生符合要求，清场合格，洁净区有前次“清场合格证”（副本）。设备清洁完好，有“已清洁”和“完好”标记。计量器具与称量范围相符，清洁完好，有“检定合格证”并在检定有效期内。所有物料、半成品均核对正确。4、生产操作：严格执行批生产（包装）指令、工艺规程及SOP，不得随意变更。QA、各工序班组长要随时监控，确保各项指令一丝不苟地执行（有监控记录）。批生产记录应及时随产品流转，投料情况、关键工艺参数应及时记录。原料应在适宜的条件下称重或量取，以免影响其适用性。称重和量取的装置应具有与使用目的相适应的精度。如将物料分装后用于生产的，应使用适当的分装容器。分装容器应有标识并标明以下内容：- 物料的名称或代码；- 接收号或控制号；- 分装容器中物料的重量或数量；- 必要时，标明复检或重新评估日期。关键的称重、量取或分装操作应有复核或有类似的控制手段。使用前，生产人员应检查该物料确是中间体或原料药批记录中规定的物料。应将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。预期收率的范围应根据以前的实验室、中试或生产的数据来确定。应对关键工艺步骤收率的各种偏差进行调查，以确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响。需返工或重新加工的物料应严加控制，以防止未经批准即投入使用。应遵循工艺规程中有关时限控制的规定，以保证中间体和原料药的质量。发生偏差时，应作记录并进行评价。时限控制并不适用于加工至某一目标值（例如pH调节、氢化、干燥至预设标准）的情况，因为反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的。需进一步加工的中间体应在适宜的条件下存放，以确保其适用性。有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危险岗位要严格执行安全操作规程，并采取有效的防范措施。5、工序管理宜采取有效的措施防止混淆和差错，防止交叉污染及微生物污染。各工序、各设备和物料均有明确的状态标记，并进行定置管理，严格执行卫生管理规程和清洁规程。各工序生产操作的衔接要严格执行批生产指令、批生产记录的相关要求。如有偏差，要按“生产过程偏差处理管理规程”执行。如有充分的控制，同一中间体或原料药的残留物可以带入后续的数个批次中，例如黏附在微粉机壁上的残留物、离心出料后残留在离心机筒体内的潮湿结晶、将物料转至下一工艺步骤时无法从反应器中彻底放尽的物料。带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，不得对原料药的杂质分布有不利影响。生产操作应防止中间体或原料药被其它物料污染，投料尽量采取密闭投料的方式，直接接触物料的进出料口和管道口平时应有保护措施。原料药精干包区域每批生产结束应按规定的清场规程进行清场并做好清场记录。清场要求各工序所生产的产品应移置指定贮存区域。地面、门窗、室内照明灯、风口、墙面、开关箱等设施外壳等符合相应级别的清洁要求，室内不得存放与生产无关的杂品。使用的设备、工具、容器应无异物并符合相应级别的清洁要求。非专用设备、管道、容器、工具应按规定拆洗或灭菌。同一设备连续加工同一产品时其清洁周期按规定的、经过验证的清洁周期进行。包装工序更换品种及规格或批号时，多余的标签及包装材料应全部处理，不得在生产现场留有上次生产遗留的标签和包装材料。更换品种的清场清必须由清场者认真填写“批清场记录”，由班组长检查清场对象及记录后签署检查情况并签字，最后经QA检查员确认并发放“清场合格证”。“批清场记录”和“清场合格证”（正本）入当批生产记录，“清场合格证”（副本）入下批次生产记录。6、中间体监控和生产过程控制应综合考虑所生产中间体和原料药的特性、反应类型、该工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定中间体控制标准、检测类型和范围。前期生产的中间体控制标准可以松一些，越接近成品，中间体控制的标准越严（如分离和纯化）。中间体的监控应由质量部门的人员负责。生产过程控制可由生产部门有资质的人员来承担，过程控制的目的是为了监控和调整工艺，只要工艺调整的范围是在质量管理部门预先规定的限度以内，对工艺的调整可不必经质量管理部门事先批准，但必须有相应的记录。应制订书面规程，详细阐述生产过程控制、中间体监控的取样方法，应根据科学合理的取样操作来制订取样计划和取样规程。所有的检验及结果均应有记录并归入批记录。7、批的划分原则和原料药或中间体的混合：连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。中间体的批号可与最后原料药的批号相一致，也可互相独立。混合是指将符合同一质量标准的中间体或原料药合并以得到均一的中间体或原料药的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间体分数次离心）中间混合，或将几个批次的中间体合并在一起作进一步加工可作为生产工艺的组成部分论处，而不作混合。不得将不符合质量标准的批次与其它批次相混合，以使混合后的批次符合质量标准。拟混合的每批产品均应按规定的工艺生产、单独检验并符合相应质量标准后，方可混合处理。认可的混合操作包括（不限于此）：- 将数个小批混合以增大批次量；- 将同一中间体或原料药的多批尾料（如分开而量少的产品）混合成为一个批次。混合过程应加以控制并有完整记录，混合后的批次必要时应进行检验，以确认符合质量标准。混合的批记录应能追溯到参与混合的每个单独批次。如果原料药的物理性质至关重要（例如：用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），混合工艺应进行验证，以证明混合批次的质量是均一的。因混合可能对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）产生影响，验证还应包括对这些特性的检测。如混合可能对产品的稳定性产生不利影响，则应对最终混合的批次进行稳定性考察。混合批次的有效期应根据参与混合的最早批次尾料或产品的生产日期来确定。8、原料药或中间体的包装容器应能保护中间产品和原料药，使其在运输和规定的贮存条件下不变质、不受污染。容器应进行清洁，如中间产品或原料药的性质有要求时，还应进行消毒，以确保其适用性。容器应不与产品发生反应、不释放物质或不具有吸附性，以免影响中间体或原料药的质量，使其超出质量标准的限度。可以重复使用的容器，应按书面规程清洁，并去除或涂毁容器上原有的标签。需外运的中间体或原料药的容器应采用特殊方式密封，一旦密封破损或遗失，能使收货者警觉地意识到内容物可能已有变动。9、不合格中间体或原料药的管理不合格的中间体和原料药一般可进行返工或重新加工。不合格物料的最终处理情况应有记录。已经产生交叉污染的中间体和原料药必须销毁。通常可以将不符合质量标准的中间体或原料药返回工艺过程，按既定生产工艺中的步骤重结晶或进行其它化学或物理处理（如蒸馏、过滤、层析、粉碎）。但如果大多数批次都要返工，则此类返工操作应作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，从而继续进行该步骤的操作属正常工艺，不属于返工。将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的操作应属返工，除非此步骤已列入常规的生产工艺中。应对此类返工仔细加以评估，以确保中间体或原料药的质量未因可能生成副产物和过度反应物而受到不利影响。特殊情况下，不合格的中间体和原料药可通过新的工艺过程来进行重新加工。应对重新加工的批次进行评估、检验及稳定性考察（必要时），并有完整的文件和记录，以表明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。同步验证往往是验证重新加工规程的适当手段，可用一个方案同时确定重新加工的规程（如何进行返工）和预期结果。如果只有一批产品需重新加工，一旦被认可，即可写一份报告，该批即可放行。重新加工产品要由生产部制定书面的操作加工程序，内容包括品名、规格、批号、数量、重新加工原因、方法、步骤、取样、是否做验证和稳定性试验，重新加工的次数，涉及部门及职责，重新加工产品的有效期规定。 重新加工产品必须执行重新加工的操作加工程序，并做好记录。重新加工产品要编制特殊批号（返工批号）。上述操作加工程序须经质量保证部审查批准后，方可进行重新加工。重新加工过程要在质量保证部QA检查员的监控下进行，发现问题及时解决或上报主管负责人。重新加工前一般可先做小样试验，质量保证部审核、检验合格后，依据试验情况由生产部制订重新加工产品的返工工艺路线和方法，制定重新加工的操作加工程序，经质量保证部负责人批准后执行。重新加工后的产品必须由质量保证部QC检验员取样（按规定的取样程序），按规定的检验规程进行检验。合格后，由质量保证部审核批准方可销售。重新加工后的产品经检验后如不合格，仍按本规程上述规程确定重新加工、检验。重新加工品经质量保证部检验合格、批审计批准放行后，按规定对检品留样备查，并做稳定性试验。重新加工过程的所有记录均要详细准确（特别是过程偏差），归入批记录留档备查。应按书面规程将重新加工的每个批次的杂质分布与正常工艺生产的批次进行比较。如常规检验方法不足以说明重新加工批次的特性，还应采用其它的方法。10、物料和溶剂的回收如有经批准的回收方法，且回收的物料符合与预定用途相适应的质量标准，则可以（从母液或滤液中）回收反应物、中间体或原料药。溶剂可以回收，并在相同或不同的工艺步骤中重新使用，应对回收过程进行控制和监测，以确保回收的溶剂在重新使用或与其它批准的溶剂混合前，符合适当的质量标准。新鲜的和回收的溶剂和试剂混合后，