他汀降胆固醇预防冠心病的理性思考从证据到实践.doc

他汀降胆固醇预防冠心病的理性思考：从证据到实践北京大学人民医院 作者：丁荣晶胡大一 2009-5-25关键词：胡大一 冠心病 血脂异常 多个大规模临床研究从不同人群（包括血胆固醇水平明显升高或无明显升高的心血管高危人群、稳定性冠心病以及急性冠脉综合征患者）一致显示，应用他汀类药物降脂治疗可显著降低各种心血管事件接近30%，且心血管事件绝对危险的下降与LDL下降的绝对值密切相关。最近几年越来越多的他汀临床试验证据支持强化降脂治疗的观点，对高危患者更是强调“thelower,thebetter”。然而临床试验选择的研究对象是特定人群，因此临床实践中，临床医生对降脂治疗的观点认同的同时，仍存在很多困惑，如胆固醇预防冠心病（CHD）的作用是否最重要？胆固醇水平应该降至什么水平为合适？过低有无风险？降脂治疗是否越早越好？他汀类药物是否需要长期应用，长期应用的疗效和安全性如何？本文根据近年来对他汀类药物治疗进行的多项试验meta分析结果，就上述问题进行逐一讨论。 1 降脂治疗我们还可以做的更好 血浆胆固醇水平与发生冠心病风险成线性相关，即“1%2%”。对这一结论有重要贡献的经典研究包括：Framingham研究、MRFIT研究、七国研究以及Interheart研究等。实际生活中我们能见到的证据也很多。 北京地区从1985年到1999年对居民进行了一次流行病学调查，结果显示在这个时期，人群中吸烟、糖尿病、高血压发病率没有太多变化，最明显的变化是：血浆胆固醇水平增加24%，与此同时冠心病死亡率增加111%。其中导致冠心病死亡率增加的最重要原因是血胆固醇水平增加，贡献率为77%。上海地区的流行病学资料同样发现，随着人民生活水平的提高，人群血胆固醇水平逐渐增加，伴随着冠心病患病率和死亡率的增加。上世纪80年代前，国人的胆固醇水平大多数在正常偏低状态，当时冠心病发病率非常低。说明胆固醇和冠心病的相关性。 日本人的血胆固醇水平相对较低，英国在1985年的一项调查发现，同样是糖尿病人群，英国糖尿病男性发生冠心病的比例比日本糖尿病男性发生冠心病比例高15%。这些结果提示我们如果胆固醇水平足够低，其他重要的心血管危险因素，包括吸烟、高血压和糖尿病对冠心病的危胁都会小很多。 低胆固醇水平预示低冠心病风险。但应强调的是，并不是胆固醇水平降下来，心血管风险就会随之成比例下降，需要一个过程。比如对于血胆固醇很高的患者，从50岁开始给予降胆固醇治疗5年，胆固醇水平已降到正常，但并不意味着把他的心血管危险降到与健康人相同。因为到了50岁，他很可能已经发生了全身的动脉粥样硬化。显然，对于这类人群如果期望在5年之内把所有的心血管危害都逆转是不现实的。因此可以说目前临床上持续5年的降脂治疗临床试验，只是让我们看到了降脂对心血管预防作用的最小效果。只有选取更年轻的个体给予更长时间的治疗，才可能让我们看到降脂治疗对心血管预防作用的最大效果。所以我们再回到主题，降脂治疗我们还可以做的更好。 2 胆固醇降低幅度与冠心病的风险 近年来许多降脂临床试验都关注血脂达标值对心血管事件的作用。2004年美国ATPIII修订版认为把极高危患者LDL的目标值从2001年的100mg/dl降到70mg/dl以下是合理的。PROVE-ITTIMI22研究以及今年刚刚公布的JUPITER研究均显示，将高危、极高危患者LDL-C水平降到40-60mg/dl是安全的，而且心血管获益持续存在。血胆固醇靶目标值的设立给临床医生提供了可供参考的治疗依据，但如此低的血胆固醇水平，即使采用大剂量他汀药物常常也很难达到，而且对于胆固醇水平已很低的个体是否需要应用他汀降脂治疗，许多临床医生怀疑其必要性。 最近一项他汀治疗的meta分析，纳入14个大规模前瞻性随机对照临床研究，包括近年来所有经典研究：4S、WOSCOPS、POST-CABG、FCAPS/TEXCAPS、LIPID、GISSIPrevention、LIPS、HPS、PROSPER、ALLHAT-LLT、ASCO-LLA、ALERT、CARDS研究，给我们提出了一个新的观点：胆固醇降低幅度与达标值同样重要。只要应用他汀类药物降低了LDL，无论多少，心血管获益就会存在，且心血管获益随LDL降低幅度而累积增加。这个结论对心血管医生来说非常重要，与达标值相比，LDL降低幅度这个评价指标更客观更可接受。该Meta分析结果显示：每降低LDL水平1mmol/l（39mg/dl），可以使总死亡率减少12%，冠心病死亡率减少19%，主要血管事件（包括主要冠脉事件心肌梗死或冠心病死亡、接受冠状动脉血管重建术、致死或非致死性中风）降低20%。这个结论包括了年龄在65岁以上及75岁以上患者、治疗的高血压患者、舒张压90mmHg的患者、没有合并症的糖尿病患者，以及基线LDL水平高于6.2mmol/l或低于2.6mmol/l或2.0mmol/l患者。提示该研究结论适用于所有人群，尤其适用于高危和极高危患者。现有的他汀类药物治疗剂量多数情况下不能使所有高危、极高危患者的LDL水平降低到70mg/dl以下，但完全可以将LDL降低大大超过1mmol/l，而且随着LDL-C降低幅度的增加对血管性疾病的预后可能产生更大的影响，举例来说，持续使用他汀治疗使LDL胆固醇降低1.5mmol/l，可以很肯定地预期减少主要血管事件发生率约达33%，降低2.0mmol/l，可以预期减少主要血管事件约达40%。因此我们应关注胆固醇水平降低的幅度，同时还可避免因追求靶目标值而应用大剂量他汀导致的潜在副作用增加。 3 他汀降脂治疗是否安全？ 过去，一些观察性研究结果和少数随机临床试验关注到降低血胆固醇水平可能会增加各类非血管性死亡和恶性肿瘤风险，但迄今为止还没有令人信服的证据支持这一观点。 人们对他汀降脂治疗的担心首先来自过低的LDL-C水平会对人体不利。细胞的生物学功能主要由细胞内胆固醇水平执行。已有研究显示，细胞内胆固醇水平由机体LDL受体稳态机制所保护，降低血浆胆固醇并不会降低细胞内胆固醇水平。而且LDL受体与其配体LDL有非常高的亲和力，即使血浆胆固醇水平为10mg/dl，外周组织中的LDL受体也至少50%处于饱和状态，可以继续摄取胆固醇进入细胞。另外脐带血LDL水平只是成人血胆固醇水平的20%，提示胎儿的生长发育最合适的LDL水平低于40mg/dl，新生儿平均LDL水平也仅为50-70mg/dl。在一些低脂蛋白血症患者，终生血LDL水平低至15mg/dl以下，并没有影响到其生长发育，而且都有较长的寿命。这些均说明人体低LDL-C水平是安全的。LeeperNJ等2007年发表在circulation的一项研究显示，对于基线胆固醇水平已经低于40mg/dl的患者继续应用他汀治疗2年，全因死亡率显著低于未用药组，而恶性肿瘤、转氨酶增加和肌溶解均没有没有增加。这类研究虽然数据有限，但初步说明有部分人群可以耐受低LDL-C水平。 对14项他汀研究的meta分析给我们的答案是，目前为止没有任何证据显示使用他汀类药物降低胆固醇，会使任何特定的非血管死亡或任何肿瘤风险增大，横纹肌溶解的发生非常低，降脂治疗5年发生率只有0.01%，该分析没有对肝酶升高进行分析，但所有研究没有发现肝病报道。该meta分析中他汀治疗安全性好可能与所有入选研究没有使用大剂量他汀药物有关。2008年发表在加拿大国家医学杂志的一篇荟萃分析，入选近年7个前瞻性随机对照临床试验，共29395例患者，证实了强化降脂治疗（他汀治疗剂量80mg/dl）的安全性，所有患者中转氨酶升高只有1%，肌病只有0.5%，非心血管死亡和恶性肿瘤没有增加。 临床医生对他汀治疗的另一个担心是，大剂量他汀导致转氨酶升高和肌病发生率增加。虽然高剂量他汀可以导致转氨酶升高，但迄今为止没有他汀类药物导致肝病发生的报道，转氨酶的升高在停药后都很快恢复。横纹肌溶解既往认为与他汀类药物剂量相关，但多个大规模、长期临床试验表明，强化降脂治疗组发生横纹肌溶解的病例甚至少于常规降脂组，说明他汀类药物剂量与发生横纹肌溶解似乎并无直接关系，可能与基因变异有关。在我国临床实践中，绝大多数高危、极高危患者的血胆固醇水平仅需要常规剂量他汀即可很好控制，很少需要应用大剂量他汀药物治疗，因此他汀降脂治疗应该说是安全的。 需要提出的是，所有高胆固醇血症患者都应该首先进行治疗性生活方式改变，改变饮食习惯，加强运动，在此基础上，对不能达标的低危、中危患者以及高危、极高危患者应用他汀降脂治疗。即使如此，我们在应用他汀类药物治疗时，仍应关注他汀类药物的副作用，评价其风险效益比，重视胆固醇下降的绝对数值，在此基础上根据患者耐受情况，争取达到胆固醇靶目标值。 4 预防冠心病应坚持使用他汀药物治疗 虽然目前提出他汀类药物治疗应该维持终生，但对于他汀类药物的治疗应该维持多长时间，目前的研究并没有结论。在14个他汀临床研究的meta分析中，对所有应用他汀药物的患者平均随访5年，结果显示他汀治疗的疗效随时间的增加而增加。他汀治疗的第一年，每降低LDL-C1mmol/L，主要血管事件降低10%，随后只要应用他汀药物每年使LDL-C降低1mmol/L，主要血管事件就降低20-30%。他汀降低LDL产生的这种有利影响在平均5年治疗期内积累，随着治疗的持续其绝对疗效在不断增加。2005年以后陆续发表了WOSCOPS延伸研究、ASSCOT-LLA研究和4S延伸研究，WOSCOPS随访时间最长为15年，三个研究的结果一致显示，延伸研究期间他汀治疗使所有患者心血管事件降低百分数较研究期间持续降低，而肝酶异常、横纹肌溶解、非心血管死亡或恶性肿瘤未见增加。提示他汀类药物的治疗持续时间越长获益越大。 5 预防冠心病应及早应用他汀药物治疗 血管中脂质条纹病变通常在30岁以前甚至在幼儿时期就已经存在，因为没有症状而且没有生命威胁，并不引起医生和患者的重视。一项针对青年人群动脉粥样硬化的干预研究以及大量的动物试验证实，对早期脂质条纹病变的干预可以预防以后临床冠脉事件的发生，提示对于脂质条纹的干预和对于心绞痛或心肌梗死的干预不是两个病，而是一个病的不同阶段。 今年AHA大会上公布的JUPITER研究再次提出了早期干预的益处。该研究入选血胆固醇水平低于130mg/dl且CRP大于2mg/dl的健康个体17802例，给予瑞舒伐他汀20mg/日治疗1.9年，因他汀治疗组较低的心血管事件发生率而提前终止，这项研究提示我们对看似健康但已存在心血管风险的人群即使胆固醇水平正常，应该早期开始他汀降脂治疗。 目前研究发现血LDL水平升高与LDL受体调节相关的基因PCSK9变异相关。Cohen等研究了一组因PCSK9发生突变，从出生就处于低LDL-C水平但存在冠心病高危的个体，将这些患者LDL进一步降低28%，CHD风险降低可达88%。而近年进行的他汀临床研究，LDL水平同样降低25-35%，但冠心病风险只降低约30%。提示从出生开始就处于低LDL水平的人群可以使中年冠心病风险降低超过3倍。除PCSK9基因外，另一个研究对一组因基因R46L错配突变导致出生时低LDL-C的冠心病高危个体，进一步使LDL降低15%，CHD风险降低达47%。目前还没有任何一个临床研究可以在胆固醇水平轻度下降时CHD风险下降如此之大。这些研究的人群都是出生时就处于LDL较低水平，再接受他汀降脂治疗。提示“早期干预维持血胆固醇在较低水平”理念值得我们关注。 我国肥胖儿童逐年增加，儿童高胆固醇血症的发生率也在增加。对于儿童和青少年我们强调控制血胆固醇水平，但并不提倡及早应用他汀药物治疗，而是提倡从小培养健康文明的生活方式或改变不健康的生活方式或改变不健康的生活方式。对于血胆固醇过高不能控制的家族性高胆固醇血症高危儿童，可以考虑应用他汀降脂治疗，一项研究入选8-18岁的家族性高胆固醇血症患儿，应用普伐他汀治疗2年，平均降低LDL水平24%，