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药物不良反应 Adverse drug reaction,本章要点,掌握药物不良反应的定义和种类 熟悉药物不良反应的影响因素 熟悉药物不良反应的研究方法 掌握药物不良反应的预防策略和措施 了解药物不良反应的流行特征、报告和监测,反应停,海豹样畸形,二硝基酚,白内障,乙烯雌酚,阴道腺癌,过氨基甙类抗生素,耳聋,蝮蛇抗栓酶致出血,环丙沙星致光敏性皮炎,尼达尔加心律平致皮肤反应,环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜,一、基本概念,药物不良反应(adverse drug reaction, ADR) 合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，排除了意向性和意外性过量用药、用药不当所致的不良反应。 药物不良事件(adverse drug event, ADE) 药物治疗期间所发生的任何不利的临床事件，该事件并非一定与该药有因果关系。包含临床新出现的偶然事件及不良反应,药物不良反应和药物不良事件的比较,不良反应的类型及特点 类型 A型（量变型） B型（质变型） 剂量相关性 有 无 可预见性 有 无 发生频率 高 低 死亡率 低 高 预防 调整剂量 避免用药 治疗 调整剂量 停止用药 表现 过度作用 副作用 特异质反应 毒性作用 继发反应 变态反应 后遗效应 首剂效应 撤药反应,C型不良反应,是与药品本身的药理作用无关的异常反应，一般在长期用药后发生。 特点：发生率高，药物和不良反应之间没有明确的时间关系，用药复杂，潜伏期较长，难以预测。,ADR发生的原因药物方面,药物杂质：如胶囊的染料常引起固定性药疹,药物的污染：污染药可引起严重的ADR,药物的剂量：用量过大发生中毒反应，甚至死亡,剂型的影响：同种药物不同剂型吸收不同，引起反应不同,药物的质量问题：不同厂家技术差别、药质不同、反应不同,药理作用：长期用激素，出现类肾上腺皮质功能亢进症,ADR发生的原因机体方面,种族差别：异丁苯酸在英国多发肝损伤，在日本少见,性别：药物性皮炎男女比率为32,年龄：60岁以下发生ADR为6.3%，60岁以上者为15.4%,个体差异：巴比妥类药在催眠剂量时大多数人入睡， 但个别产生兴奋。,病理状态：肝、肾功能减退时，药物蓄积中毒的多。,血型：口服避孕药引起血栓症A型较O型高,营养状态：叶酸缺乏者，硫喷妥钠麻醉作用增强。,ADR发生的原因给药方法影响,误用、滥用：配伍不当，滥用发生不良反应。,给药途径：口服药引起消化道反应。,用药持续时间：长期用药易造成药物蓄积中毒。,减药或停药：激素停药发生的反跳现象。,ADR发生的原因药物相互作用,用药种类与ADR发生率,控制药物不良反应的环节,临床一线 识别药物不良反应 报告药物不良反应,药物不良反应信息的收集、分析和反馈环节,药品注册监督机构 （含药物不良反应监测机构） 分析药物不良反应信号 向临床一线通报,制药企业 收集不良反应报告 调查不良反应原因 采取必要措施,药物不良反应流行病学研究方法,描述性研究：暴露与结局同时存在 横断面研究：三间分布、提供线索 生态学研究：群体为单位 分析性研究 病例对照研究：回顾性，结局 暴露 队列研究：前瞻性，暴露 结局 实验性研究：前瞻性，暴露 结局,目标人群（研究对象）,病例对照研究基本原理,表4 母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌,病例对照研究-病例,病例的定义 对患病部位、病理类型、诊断标准等有统一、明确的规定 对病人的外部特征，如年龄、性别、职业、居住地等有明确限定 病例的选择 现患病例对ADR研究可能更适用 随着ADR监测系统的完善，新发病例作为研究对象才能实现 病例的来源 医院、门诊的病案、出院记录中获得病例 疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得,病例对照研究对照,对照选择是研究成败的关键；对照指不患有所研究的疾病，而且其它条件尽可能与病例组相同的人群 ADR研究中对照不应当有可能使用某种怀疑的药物的疾病。如研究水杨酸制剂和Reye综合症的关系，应当排除那些因类风湿性关节炎或其它风湿性疾病而入院的儿童,药物不良反应流行病学研究方法,描述性研究：暴露与结局同时存在 横断面研究：三间分布、提供线索 生态学研究：群体为单位 分析性研究 病例对照研究：回顾性，结局 暴露 队列研究：前瞻性，暴露 结局 实验性研究：前瞻性，暴露 结局,目标人群,队列研究基本原理,工作时序,药物不良反应流行病学研究方法,描述性研究：暴露与结局同时存在 横断面研究：三间分布、提供线索 生态学研究：群体为单位 分析性研究 病例对照研究：回顾性，结局 暴露 队列研究：前瞻性，暴露 结局 实验性研究：前瞻性，暴露 结局,研究对象,试验组 (干预组),对照组,发病时序,工作时序,实验性研究基本原理,药物不良反应的研究步骤,ADR病因假设的逻辑推理方式,求异法：在事件发生的不同情况之间寻找不同的线索。 求同法：在相同事件（如患同种疾病）之间寻找共同点。 共变法：当某个因素（ F ）出现的频率和强度发生变化时，该病的频率和强度也发生变化，则F很可能是该病的病因。 类推法：当一种疾病的分布与另外一种病因已清楚的疾病的分布相似时，则两种疾病可能有共同的病因。 排除法,P108,药物不良反应的研究步骤,ADR因果推断的基本步骤,偶然关联 （随机误差） 两事物 选择性偏倚 之间 有假关联，由于 信息偏倚 混杂偏倚或其他 有统计学关联 A （即有显著的 有间接关联，即C OR或RR值） B 病因推断 无上述两者,A、B 两事物 之间,有因果关联,均衡可比,ADR因果推断的标准,*关联的强度：用RR(OR)表示。如果某因素与某疾病的关联强度越强，则间接关联和假关联的可能性越小，误判的可能性越小，成为因果关系的可能性越大。 *关联的时间性：先“因”后“果”。此点是必需的。 *关联的可重复性：某因素与某疾病的关系在不同地点、不同时间、由不同学者用不同的研究方法进行研究均可获得相同的结果。重复出现的次数越多，因果推断越有说服力。,ADR因果关联的判断标准,关联的特异性：严格的特异性是指病因与疾病有严格的对应关系，即某因素只能引起某疾病，而某疾病只能由某因素引起。这种严格的特异性只适应于传染病，而对大部分慢性病并不明显。 分布的一致性：疾病的三间分布与病因一致 *剂量效应关系：如果随着某因素暴露剂量的增加，人群发生某病的危险性增加，因果关联的强度增大，则该因素与该疾病之间存在剂量反应关系。此时该因果关系成立的可能性较大。 实验依据 关联的合理性：言之有理。 相似性,ADR因果关系评定的五级标准(Karch和Lasagna评定方法),ADR研究的设计原则,所研究的药物必须按服用时间、剂量和疗程给予明确的规定 应当尽量使用客观和定量的指标加以描述 出示药品包装，查阅病历及原始处方 必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度,一、明确定义药物暴露,二、明确定义异常结局,疾病发生的时间明确定义 研究对象中要排除明显由其他原因引起的病例 考虑疾病的严重程度,三、注意控制混杂因素,药物暴露与不良反应之间的关系经常受年龄、性别、其他疾病等因素的影响，有时甚至歪曲了真实的关系，因此药物流行病学调查研究中必须对这类混杂因素进行分析和控制。,四、正确使用统计分析方法,各种统计分析方法对数据均有一定的要求，如果选用的统计方法不恰当或对变量的定义、分组不正确，可能得出错误的结论。,五、谨慎地解说研究结果,观察性研究中不可避免地存在一些偏性，这些研究中发现的药物不良反应或有益作用必须遵循病因推断的原则合理地解说，以免引起公众不必要的混乱。,药物不良反应的预防策略与措施,合理用药：高危人群、抗生素 加强药物不良反应的报告和监测 加强药品包装管理 加强宣传教育,合理用药抗生素篇,自青霉素发明以来,没有哪种药物像抗生素那样挽救了无数人的生命,但现在,也没有哪种药物因不合理应用而像抗生素那样为人们所诟病。 学者们揭示的抗生素不良反应可能只是冰山一角。我国的情况则更不乐观, 所要做的工作更多、更艰巨。,合理用药抗生素篇,美国因药物不良反应而急诊就诊的患者中,近1/5与应用抗生素有关;不良反应急诊就诊率为10.5次/1万个抗生素门诊处方 某市某月统计处方大约有100万张，其中抗生素处方有约43万张。报告药物不良反应243例,其中抗生素占不良反应121例,占到50%。 我国抗生素药物不良反应比例为5.7例/万张处方。,药物不良反应排行,国外 1.心脑血管药物 2.抗肿瘤药物 3.抗生素 4.抗炎药 5.激素,国内 1.抗生素 2.激素 3.抗炎药 4.抗肿瘤药物 5.心脑血管药物,抗生素滥用原因分析,无指征应用抗生素 不合理应用抗生素 联用抗生素 对药物不良反应知晓率低 经济利益驱动 社会风俗习惯 其他,合理用药抗生素篇,大多数抗生素不良反应的急诊就诊是过敏反应(78.7%),6.1%因不良反应严重而住院接受治疗。 在抗生素不良反应的急诊就诊估计次数中,一半与青霉素类和头孢菌素类抗生素相关,分别占急诊就诊总次数的36.9%和12.2%。 在常用的处方抗生素中,磺胺类和克林霉素与急诊就诊发生率相关最密切。 与其他类别的抗生素相比,磺胺类的中重度过敏反应发生率较高(1.9%对4.3%),磺胺类和氟喹诺酮类的神经和精神障碍发生率较高(0.5%对1.4%)。,合理用药抗生素篇,抗生素不合理应用可引起细菌耐药,从而给公众健康带来严重威胁,这已引起各方的重视。 专家认为：抗生素近80%是过敏反应,只能通过减少对抗生素的应用而减少药物不良反应。尽可能减少不必要的抗生素使用,哪怕只是将抗生素使用的比例降低很少一点,对于病人个体,就可以直接使药物不良反应发生危险大大降低。,合理用药,没有真正“安全的”有生物活性的药物，只有“安全的”医生。 Harold A. Kaminetzsky, 1963 希望我们共同努力,让抗生素不再因不合理应用而蒙尘。,药物不良反应的预防策略与措施,合理用药：高危人群、抗生素 加强药物不良反应的报告和监测 加强药品包装管理 加强宣传教育,药物不良反应的监测,药物不良反应监测是药物上市后研究的重要内容，是发现药物新的和罕见的不良反应的重要方法。 监测报告系统 国家药品不良反应监察中心 药物不良反应专家咨询委员会 省、自治区、直辖市药品不良反应监察中心,监测方法,自发呈报系统 医院集中监测 处方事件监测 记录联结 队列研究 病例对照研究,自发呈报系统 (Spontaneous reporting system),由国家或地区设立专门的药物不良反应监察中心，负责收集、整理、分析由医疗机构和药品的生产与经营企业自发呈报的药物不良反应报告，并反馈相关信息。 优点是简单易行、监测覆盖面大，不足之处在于有漏报现象。,监测方法,医院集中监测 （ hospital intensive monitoring）,医院集中监测系指定有条件的医院，报告不良反应和对药品不良反应进行系统监测研究。,监测方法,处方事件监测 （prescription-event monitoring）,反应停事件后，由英国统计学家David Finney首先提出并在英国实施的,其中PEM中的“事件”被确定为： (1)ADR的症状； (2)怀疑为ADR的症状； (3)发现症状而到医院就诊； (4)病历上记载的“发热、皮疹、血压、贫血倾向、黄疸”等,监测方法,记录联结（recorded linkage）,又称为自动记录数据库，是指通过一种独特方式把分散在不同数据里的相关信息（如出生、婚姻、住院史等）联结起来，以发现与药物有关的不良事件的方法。,监测方法,比较成熟大型数据库和记录联结系统,Puget Sound团体健康合作组织数据库（Group Health Cooperative of Puget Sound） 南北加州Kaiser Pesmante数据库（Northern and Southern California Kaiser Permante） Saskatchewan卫生计划数据库（Saskatchewan Health Plan） 医疗补助收费库（Medicaid billing database） 医疗数据库（Medibase）,监测方法,队列研究 （cohort study）,监测方法,病例对照研究 （case-control study）,药物不良反应的预防策略与措施,合理用药：高危人群、抗生素 加强药物不良反应的报告和监测 加强药品包装管理 加强宣传教育,1、感冒通：警惕出血性不良反应（血尿）； 2 、龙胆泻肝制剂：当心肾损害； 3 、阿斯咪唑片：引起过敏发应和心血管系统反应； 4 、酮康唑片：肝损害； 5 、安乃近（片、 针）：引起虚脱性休克； 6 、甲紫溶液：可能致癌、 有体外诱导细胞突变作用； 7 、脑蛋白水解物注射液：寒战、高热、皮疹和过敏 性休克； 8 、噻氯匹啶片：引发再生障碍性贫血： 9 、氯氮平片：（）骨髓功能，降低粒细胞：,国家近期公布的重点ADR监测的药物,10 、右旋糖酐40：过敏性休克、肺水肿： 11 、甘露聚糖肽注射液：皮疹、寒战、发热、胸闷、呼吸困难; 12 、葛根素注射液：过敏性皮疹、哮喘、休克： 13 、穿琥宁注射液：药疹、血管性刺痛、胃肠不适、呼吸困难、 寒战、发热、过敏性休克、血小板减少： 14 、参脉注射液：过敏性休克和呼吸困难； 15 、胃复安（片、 针）：锥体外反应（震颤、 共济失调）； 16 、鱼腥草注射液：红斑腥皮疹、全血细胞减少； 17 、安痛定注射液：血细胞减少、过敏性休克等； 18 、碘化油胶丸：头痛头晕、低热、恶心、腹痛； 19 、卡马西平片：多型性红斑型药疹等。,20、阿米卡星注射液（丁安卡那）：听力下降、