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第十五章 影响肾上腺素能神经系统药物 肾上腺素是交感神经的神经递质 了解：生理效应及分类,第一节 肾上腺素受体激动剂 药理作用 激动1 受体兴奋（血压，抗休克 ） 激动中枢2（降血压） 激动1 受体（强心，抗休克） 激动2 受体（平喘，改善微循环） 基本结构 儿茶酚胺 本考点学习建议：以去甲肾上腺素为典型， 学习受体激动剂的结构特点、理化性质及化学稳 定性、代谢等，其它类似结构比照学习 肾上腺素受体激动剂代表药（分 和两类）,一、受体激动剂代表药,考点： 1.结构及性质：具有儿茶酚胺结构（共性），苯环上酚羟 基遇光或空气易被氧化变质（共性），应避光保存及避免与空 气接触。 2.一个手性碳，为R构型，具左旋性，左旋体的药效大。 加热3min或与浓硫酸共热2h，均发生消旋化（碳原子的消 旋化是儿茶酚胺类药物共性），配制和储存中应避免加热， 防止消旋化 3.代谢（儿茶酚胺药物的代谢有类似性）,主要是经单胺氧化酶（MAO）和儿茶酚-O-甲基转移酶 （COMT）催化的代谢，并进一步受到醛脱氢酶和醛还 原酶的作用。,考点： 1.儿茶酚胺结构，氨基氮上有甲基取代，易氧化 2. 一个手性碳（R构型左旋体） 3. 左旋体，放置会外消旋化，注意pH 4.作用：有较强的受体和受体兴奋作用，抗休克、哮喘,1.非3,4-二羟基苯乙胺，两个手性碳 2.主要激动受体，升压效果比去甲肾上腺素稍弱， 加强心脏收缩，抗休克,共同考点：1、苯异丙胺类，特点一：苯环无酚羟基， 不受COMT的影响，作用时间延长。化合物极性降低，易进 入中枢神经系统，故具有较强的中枢兴奋作用。特点二： 是碳上有一个甲基，不易被单胺氧化酶代谢脱氨，也使 稳定性增加，作用时间延长。但活性降低，中枢毒性增大。 2.二个手性碳，4个光学异构体，麻黄碱左旋体活性 最强，伪麻黄碱右旋体 3.为特殊管理药品和易制毒化学品。（苯异丙胺类化 合物，有滥用危险，麻黄碱和伪麻黄碱是制备冰毒和摇头 丸等许多毒品的合成中间体，被列为国家第一类易制毒化 学品。,考点： 1.具儿茶酚胺结构，易氧化变色。与肾上腺素主要的结构 区别是缺少了 -OH，没有手性碳。 2.多巴胺受体激动剂，体内合成去甲及肾上腺素的前体 3.被酶代谢（单胺氧化酶和儿茶酚氧甲基转移酶），口 服无效。 极性大，不产生中枢作用，只能发挥外周作用。 4. 用作抗休克药,考点： 1.结构是多巴胺的N-取代衍生物，1个手性碳，两个异构体， 均1受体激动剂 2. S左旋体激动1受体，R右旋体拮抗1受体， 故用消旋体， 效应相互抵消，以减少不良反应。 主要呈现1效应， 3.选择性心脏1受体激动剂，治疗心力衰竭、心肌梗 死所致的心源性休克及术后低血压。,考点： 1.儿茶酚胺结构，易氧化（制剂加抗氧剂、避金属离子、 避光），N上异丙氨基 2.有1个手性碳，左旋体活性大于右旋体，现用外消旋体。 3.受COMT代谢口服无效， 只激动 受体，治疗支气管 哮喘，其1受体激动活性可刺激心脏。吸入过量可以致命。,考点： 1.N上叔丁氨基， 2肾上腺素受体激动剂 2.1个手性碳，两个光学异构体，是外消旋体， 其R左旋体对2受体的亲和力较大，S右旋体代谢较慢， 盐酸左沙丁胺醇已作为新药上市。 3.用于治疗支气管哮喘、肺气肿患者的支气管痉挛等。 对心脏毒性较小。也可作用于防止先兆流产。,考点： 1.结构苯环部分的取代基与沙丁胺醇相同，在侧链氮上有 一长链亲脂性取代基苯丁氧己基 2.长效2受体激动剂 3.不适用于缓解支气管痉挛发作的急性症状。,考点: 1.结构为间苯二酚的衍生物， N叔丁基 2.对气管2受体选择性较高 3.不易被COMT、MAO代谢，可口服，用于治疗支气管 哮喘，可抑制子宫收缩，预防早产。,1. 结构：3，5二氯 ，不易氧化，N叔丁基 2.不易被酶甲基化，口服有效 3.选择性2受体激动剂松弛支气管治哮喘， 心律失常，高血压慎用 4.俗名“瘦肉精”,考点： 1.含3-甲酰氨-4-羟基苯环以及烷氧苯乙基的脂溶性结构。 2.长效的2受体激动剂，还具有明显的抗炎活性。 3.R，R-（）-异构体和S，S-（）-异构体的混合物， R，R-异构体对2受体的亲和力是S，S-异构体的1000倍。 临床上用外消旋形式。 4.因其为长效制剂，特别适用于哮喘夜间发作患者,在一定范围内，N上取代基越大，对受体的亲和力越大。,碳上引入甲基,作用时间延长，并引入手性中心影响生化性质和受体选择性。,第二节 肾上腺素受体拮抗剂 可分为受体拮抗剂和受体拮抗剂 说明：肾上腺素受体拮抗剂，主要用于降血压，改善微 循环，治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎等。还可 使前列腺平滑肌舒张，用于治疗良性前列腺增生（二十三章）， 受体拮抗剂还具有男性性功能改善作用（第二十五章）。 故本章只有受体拮抗剂的代表药 本考点学习方法建议： 1.治疗作用主要是心律失常、心绞痛、高血压。故每个 代表药不再详细论述药理作用。 2.代表药的词尾是“洛尔” 3.重点掌握普萘洛尔 ，其它可以比照学习。,1.结构：芳氧丙醇胺结构，含萘环 2.性质： 酸性水溶液中可发生异丙氨基侧链氧化， 光可加速其氧化 3.含一个手性碳原子， S左旋体作用R， 用消旋体 4.非选择性的受体阻滞剂，主要缺点是脂溶性大， 易透过血脑屏障，产生中枢效应，还可引起支气管痉挛及哮喘。,考点： 1.具有苯乙醇胺基本结构 2.含有的甲基磺酰氨基团，能阻断K+通道， 兼有类和类抗心律失常药特点，也用于心绞痛和高血压,考点： 1.结构：芳氧丙醇胺 2.结构中苯环对位氨酰基取代，是选择性1受体阻断剂， 作用于心脏，对血管和支气管的副作用小 3.作用持续时间较长，比较安全。个别患者可出现心动过缓。,考点： 1.结构：芳氧丙醇胺 2.苯环对位甲氧乙基取代，是一种以受体拮抗作用为主 （心脏选择性）的药物,考点： 1.结构：芳氧丙醇胺 2.根据软药原理得到的超短效的1受体拮抗剂。 （由于非选择性受体拮抗剂用于治疗心律失常时， 可抑制心脏功能，且对患支气管疾病者可诱发哮喘， 甚至可产生严重的副作用。为了克服此缺点，利用 软药设计原理，在分子中引入代谢时易变的基团而 发展了一类超短效1受体拮抗剂。） 3.分子中含甲酯结构，代谢水解而失活，作用 迅速而短暂，其半衰期仅8min，适用于室上性心律 失常的紧急状态的治疗，一旦发现不良反应，停药 后可立即消失。,考点： 1.结构：芳氧丙醇胺 2.是特异性最高的1受体拮抗剂之一，对血糖、 血脂无不良反应，对伴有糖尿病的高血压患者应用更有利。,考点： 1.结构：芳氧丙醇胺 2.为非选择性1、2、1受体拮抗剂，分子中的 咔唑环具抗氧化作用，因此具有消除自由基和抗氧化的 独特功能。 3.能抑制交感神经兴奋和儿茶酚胺释放，还能扩张 血管，阻滞钙离子通道，用于高血压的治疗。,考点： 1.结构：芳氧丙醇胺 2.一个手性碳，是为数不多的以活性异构体S-左旋体作 为药用的受体拮抗剂，是已知作用最强的非选择性受体 拮抗剂 3.常用其滴眼剂，用于降低眼内压，治疗青光眼,小结：受体拮抗剂的结构与作用特点 1.具有芳氧丙醇胺或苯乙醇胺的基本结构骨架,可归类为两类基本结构，即芳氧丙醇胺类（普萘洛尔等共 7个）（多一个亚甲氧基）和苯乙醇胺类（索他洛尔）。侧链 含手性中心，N上大多带一个取代基,2.侧链手性中心的活性构型，苯乙醇胺类与受体激动剂的 一致，即R构型左旋体为活性构型。在芳氧丙醇胺类中，S构 型（左旋体）的拮抗剂的作用大于其R对映体 3.对芳环部分的要求不甚严格，可以是苯、萘、芳杂环和稠 环等。环的大小、环上取代基的数目和位置对受体拮抗活 性的关系较为复杂，在芳氧丙醇胺类中，芳环为萘基或类似 于萘的邻位取代苯基化合物，对1、2受体的选择性较低， 为非选择性受体拮抗剂。苯环对位取代的化合物，通常对 1受体具有较好的选择性。 4.氨基上的取代基对受体拮抗活性的影响大体上与受体 激动剂相似，常为仲胺结构，其中以异丙基或叔丁基取代效 果较好,以下拟肾上腺素药物中含有2个手性碳原子的药物是 A.盐酸多巴胺 B.盐酸多巴酚丁胺 C.盐酸异丙肾上腺素 D.硫酸特布他林 E.盐酸麻黄碱,A.马来酸噻吗洛尔 B.盐酸普萘洛尔 C.富马酸比索洛尔 D.美托