肝肾综合征研究进展.ppt

肝肾综合征研究进展,.,内 容 发病机理的研究 临床表现 鉴别诊断 治 疗,严重肝病的患者，当其有大量腹水时，于有效循环血容量不足等因素，可出现功能性肾衰竭(Functionl Renal failure)，又称为肝肾综合征（Hepatorenal Syndrome, HRS）。过去曾命名为肝性肾病（Hepatic Nephropathy）。其特点为：自发性少尿或无尿、低尿钠、氮质血症、稀释性低钠血症，但肾织组检查缺乏重要的病理改变，尿常规一般正常，尿比重正常或偏高。,发病机理的研究 许多证据表明，HRS时肾功能衰竭是功能性的。 一组研究认为HRS病人的肾脏中已发生了器质性病理变化，并与临床上功能恢复延迟相关。,HRS肾功能正常的理由： 尽管肾功能异常明显，病理方面的异常很轻或与功能异常不符； 肾小管功能对钠的回吸收及浓缩功能完好； 将患者的肾脏移植给非肝病肾衰患者，移植肾功能良好； 将HRS患者作肝移植，其功能性肾功能衰竭征象可消失。,HRS肾脏为器质性病损的理由： 但近年来的研究发现上述理论与客观上不一致，上述肾移植后肾功能恢复往往是延迟的及不完全的。 有一组研究认为在这些病人的肾脏中已发生了器质性病理变化，并与临床上功能恢复延迟相关。 在典型的HRS病人中可观察到终末期时尿Na浓度增加并有类似肾小管坏死的组织学变化。,HRS的产生： 重型肝炎或肝硬化 肠系膜淤血、腹水形成 在消化道出血、吐泻、利尿、外周动脉扩张剂使用不当及多次放腹水等因素的作用 使有效动脉血容量的减少 肾血流（特别是肾皮质）灌注的减少 肾缺血和肾小球滤过率（GFR）的降低。,Epstein给有肾功能不同程度损害的肝硬化患者作肾动脉造影发现肾脏近端弓形动脉呈念珠状扭曲和瘤样扩张等。而死后造影则此类变化完全消失。提示肾内血管在患者生前曾出现痉挛。一些学者进一步研究指出，HRS由于肾动脉血管痉挛引起肾血流量及肾滤过率的显著减少，其机制较复杂 。,引起HRS发生的物质： 内源性血管痉挛物质的激活：如肾素-血管紧张素-醛固酮系统，抗利尿激素，肾前列腺素，缓激肽系统等； 一种或多种有毒物质的毒性作用，如内毒素。,HRS发病机制之一：肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活：,肝硬化失代偿其病人无论是否有肝肾综合症血浆肾素活性均升高，其原因有肾脏低灌注激活肾素系统；肝实质受损肾素灭活下降，肾素作用增加，引起肾入球小动脉痉挛。血浆肾素活性与肾血流量及GFR负相关。 一些研究发现HRS患者肝脏合成肾素基质减少，导致血管紧张素的产生减少，从而降低了肾输出动脉的紧张性及GRS。有人将血管紧张素输注到HRS病人中引起肾血流量及GPS下降。发现血管紧张素主要作用于肾小球输出动脉，而HRS患者主要是输入动脉痉挛。,HRS机制之二：假性神经递质,去甲肾上腺素是周围自主神经的有效神经递质，而在严重肝硬化时，一些羟化儿茶酚胺物质如蟑胺、苯乙醇胺集聚，这些假性神经递质聚集，取代脑及周围神经末梢中正常神经递质传导，从而出现周围血管短路，血流向一些非必须灌注部位，使肾处于低灌注水平。,HRS发病机制之三-ADH抗利尿激素,在肝硬化腹水伴低血钠的HRS病人中，非渗透性ADH的释放是常见的。给肝硬化腹水的鼠注射ADH血管效应的特异对抗剂，使ADH过渡分泌并引起明显的低血压，提示ADH可维持血压。ADH是一有力的血管收缩剂，可引起各种不同血管的痉挛。,HRS发病机制之四-前列腺素、血栓素水平变化,肾血流动力学稳定有赖于肾局部缩血管的相对作用，研究表明肝肾综合症患者尿中缩血管物质TXB2增加，而扩血管PGE2减少，提示肾内局部血管活性物质失衡，可能是诱发肝肾综合征的原因之一；,HRS发病机制之五-肾的血管舒缓素（kallikrein-kinin）激肽系统,血管舒缓素原是由肝脏产生，严重肝病时生成减少，其可转化为血管舒缓素，它作用于激肽原产生激肽。激肽是一强烈的血管活性多肽，其可能参与肾血流动力学及Na+与水的排泄。Wong等发现血管舒缓原浓度在肝硬化病人中是降低的，HRS病人中其浓度更低。 HRS病人血管舒缓素的尿排出量则显著地低，这提示血管舒缓素-激肽系统在严重肝衰竭时的枯竭可导致肾血管痉挛、肾衰竭的发生。,HRS发病机制之六-内毒素机制,内毒素是肾血管有效的收缩物质，在慢性肝硬化晚期，出现高内毒素血症。内毒素血症既可加重肝脏损害，又可引起肾血管尤其是入球小动脉强烈收缩，使肾内血流再分布从而导致肾血流量及GFR下降。,临床表现,HRS临床表现可分为早、中、晚 三期： 早期 氮质血症前期 中期 氮质血症期 晚期 肾功能衰竭期,HRS早期的临床表现,1、 肝功能异常明显且有腹水； 2、 无氮质血症（BUN、Cr正常），血钠低（125mmol）; 3、 尿量正常或减少，尿比重正常，尿钠10mmol/L; 4、 对利尿剂反应差。,HRS中期的临床表现,1、肝功衰竭，腹水难以控制； 2、进行性氮质血症（BUN、Cr升高），血钠125mmol/L； 3、少尿（400mL/d或无尿（100mL/d，尿比重正常或升高，尿钠10mmol/L； 4、大剂量利尿剂可使尿量保持正常； 此期可持续数天至6周。,HRS晚期的临床表现,1、中期（1）（2）（3）表现； 2、昏迷、血压下降； 3、大剂量利尿剂仍然少尿或无尿。,HRS的诊断,1996年国际腹水研究小组推荐了HRS的定义及诊断标准。在诊断HRS时主要标准必须存在，而附加标准并不是必须的，但若存在可支持诊断。该标准还提议只有在排除循环休克、进行性细菌感染、最近使用肾脏毒性药物的情况下才可诊断HRS，其目的是为了排除肾前性氮质血症和典型的急性肾功能衰竭的可能。,HRS的诊断标准-主要标准,慢性或急性肝病伴进行性肝功能衰竭及门脉高压； GFR减少，血清肌酐量1.5mg/dL（130.6mol/L）或24h肌酐清除率40mL/min者 无休克、进行性细菌感染和当前或最近使用肾毒性药物的证据。无胃肠丢失（反复呕吐或剧烈腹泻）或肾性体液丢失（外周水肿的腹水患者体重下降500g/d，持续数日，外周水肿的患者体重减轻1000g/d） 停用利尿剂治疗或用等渗盐水1.5L静脉滴注作扩容治疗，肾功能不能持续改善者血清肌酐降至130.6mol/L（1.5mg/dL）以下或肌酐清除率增至40mL/min以上。 尿蛋白含量500mg/dL。 B超检查无梗阻性肾病或肾实质病变的证据。,HRS的诊断-附加标准,每日尿量500mL。 尿钠浓度10mmol/L。 尿渗透压血清渗透压。 尿红细胞每高倍视野50个。 血清钠浓度130mmol/L。,鉴别诊断之一肾前性急性肾衰,该病与HRS临床表现相似，但病因是由于多种因素引起的循环血量减少，暂时性肾功能不全，其血压下降明显，而予扩容治疗，补足血容量后，氮质血症迅速纠正。,鉴别诊断之二-急性肾功能衰竭,多种原因引起的肾小管坏死，其表现为明显蛋白尿，可见细胞管型，尿比重低而固定（1.010），尿钠40mmol/L，尿Cr20mmol/L，尿中肾小管坏死标志物2微球蛋白明显增高，肾活检病理改变明显。,鉴别诊断之三-肝硬化合并慢性肾功能衰竭,乙肝病毒相关性肾炎：尿中以红细胞、白细胞增加为主，蛋白少量。因HbeAgClC沉积引起膜性肾小球肾炎。 乙肝病毒相关性肾病：尿中以蛋白检出为主，红细胞、白细胞少量。因HbsAgClC沉积引起膜增殖性肾炎。 因乙肝病毒抗原在原有的肾脏免疫复合物上非特异性沉积，乙肝病毒直接感染肾细胞及乙肝病毒诱发的自身免疫均可导致肾功能衰竭。,鉴别诊断之四-假性HRS,某些疾病可同时累及肝、肾，如结缔组织病、代谢性疾病、感染、休克、中毒、某些遗传病、肾癌肝转移等引起的肝肾功能异常，均不诊断HRS。,治疗原则,首先治疗肝病：各种能有效改善肝功能的治疗措施，对于肝肾综合征的预防和治疗均有很大意义。 防治引起肾衰的诱因：主要防治上消化道出血，避免过量利尿、大量多次放腹水，预防感染，慎用肾毒性药物如卡那霉素、庆大霉素，非类固醇抗炎药如阿斯匹林、吲哚美辛、布洛芬，避免用减低肾血流量的药物如去甲肾上腺素等。,治疗方法一-一般治疗,包括卧床休息、营养及水分控制。肾病病人分解代谢旺盛，应注意补充碳水化合物（100g/d）及多种氨基酸等。水分控制原则是量出为入。正常人每天不显性失水700-800ml，内生水350ml。无尿病人每天水分350-450ml，少尿病人每天补充水分：尿量+大便量+350-450ml。,治疗方法二-扩容治疗,对低排高阻型患者，先予静注生理盐水使中心静脉压达0.78-0.98kPa,此时肾小球滤过率增加，出现利尿效果，应将容量维持在此水平。也可用右旋糖酐、白蛋白、血浆、全血或腹水浓缩后回输。应用血浆时发现新鲜冰冻血浆明显优于库藏血浆。副作用：诱发食道静脉破裂出血及肺水肿。,治疗方法三-改善肾血管，缓解肾血管痉挛-1,(1)茛菪类药654-2 拮抗乙酰胆碱、儿茶酚胺，抑制TXA2合成，使肾血管扩张，3060mg/d加入葡萄糖液静滴；如狂躁用东茛菪碱0.30.9mg/d分次静注。 (2)多巴胺 使受体兴奋，肾血管扩张25g/（kgmin），肾血流量增加，血浆肾素活性降低，但对肾小球滤过率、排尿量、尿钠排出量均无显著改善，故其疗效尚不清楚；若增大剂量可使受体兴奋，肾血管收缩20g/(kgmin)，副作用增加 。,治疗方法三-改善肾血管，缓解肾血管痉挛-2,(3)间羟胺 持续静滴间羟2001000U/min，使血压较治疗前上升45.3kPa，可使肾血浆流量及肾小球滤过率改善，尿量及尿钠排出量增加，因而使心排血量降低，末梢阻力增加。适用于高排低阻型功能性肾衰竭患者。 (4)八肽加压素或苯赖加压素 可通过收缩脾脏血管，而不收缩肾脏血管，因而可纠正血液分布异常，改善肾功能。开始可使用小剂量，0.001U/min，当动脉压上升0.7kPa时，可使肾血流量及肾皮质血流量增加。一般认为可适用于低血压的功能性肾衰竭患者。,治疗方法三-改善肾血管，缓解肾血管痉挛-3,(5)PGE1 为强烈扩张血管药物，可解除肾管痉挛，使肾血流量及肾小球滤过率增加尿钠排出量增加。一般静滴从0.1g/（kgmin）开始，剂量不宜过大，大于1g/（kgmin）则可使血压下降。 (6)钙通道阻滞剂 适用于进行性肝硬化，特别是少尿性肾衰时。维拉帕米每次40mg，每日3次口服，可迅速改善微循环，门脉压下降，显著减少肝内分流，改善肝功能和肾功能。,治疗方法三-改善肾血管，缓解肾血管痉挛-4,(7)呋塞米及氯苄唑胺 使PGI2合成增加，肾内血流重新分配。但如呋塞米药量太大，刺激肾素分泌，则可加重HRS。 (8)酚妥拉明为受体阻滞剂，可使肾血管扩张。异丙肾上腺素（受体兴奋剂）使肾血管扩张。 (9)通过抑制肾素分泌改善肾血流的药物 酚苄明（即苯苄胺，肾上腺素能受体阻滞剂）、普萘洛尔（受体阻滞剂）、卡托普利（血管紧张素I转化酶抑制剂，25mg降低肾素60%）。,治疗方法四-肾上腺皮质激素,有报道应用肾上腺皮质激素治疗功能性肾衰竭，获得疗效。此可能是皮质激素改善了肝功能而使肾功能也得到改善。由于病例较少，可在其他方法无效时试验性治疗。,治疗方法五-腹水超滤静脉回输,每次腹水2000ml浓缩至300ml左右，每周2次，3-4次为1疗程，是目前消除顽固性腹水的有效手段之一。其作用环节是：补充白蛋白、增加血浆胶体渗透压；增加有效循环血量，增加肾血流量；消除体内过多的钠和水分，因而腹内压力降低，有利于门静脉和肾循环改善。,治疗方法六-透析疗法,选择适当病例，早期应用血液透析或腹膜透析，对