自身免疫性疾病PPT课件.ppt

自身免疫性疾病,1,一、自身免疫耐受,概念 是指在正常条件下，机体免疫系统对自身抗原所产生的特异性无应答状态。 机制 中枢免疫耐受 外周免疫耐受：自身免疫潜能细胞（PAL） 活性封闭 Th细胞控制的耐受 活动范围的限制 膜型抑制分子的表达 调节性T细胞,2,总之，体内的PAL大多处于未活化或者活性封闭状态。它们在一定条件下被激活，成为自身反应性淋巴细胞是引发自身免疫性疾病的基本条件。,3,自身免疫耐受的不完全性,健康人及动物血清中含有对多种自身抗原有一定亲和力的抗体，称之为天然自身抗体。这些抗体的产生并不依赖外源性抗原刺激，通常为IgM型，它们具有广泛的交叉反应性，但与抗原的亲和力相对较低。有一定的生理功能。 识别对象主要包括DNA、核蛋白、胞膜和IgG等。 几种假说：胃肠道内的常驻菌丛诱导。 来自死亡的自身反应性B细胞。 CD5+B1细胞是主要来源。 存在自身反应性B、T淋巴细胞,4,自身免疫,生理性,病理性,清除衰老和损伤细胞、平衡应答水平、维持自身稳定,生理状态已知可测出的一些自身抗体：,抗DNA抗体，抗IgG抗体，抗线粒体抗体等,自身免疫病,自身抗体与年龄、性别的关系,5,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,50,100,女性,男性,自身抗体检出率,生理性自身抗体,6,正常人血清中存在有多种微量的自身抗体，如ANA、类风湿因子、抗平滑肌抗体、抗微粒体抗体等，它们能清除体内衰老细胞、变性细胞而起到免疫稳定作用。 随着年龄的增长，正常人血清中自身抗体阳性率增加。 当自身抗体效价持续在高滴度，易发生AID。 有自身抗体的存在，不一定导致AID；AID时，一般可检测到自身抗体的存在。,生理性自身抗体的意义：,7,自身免疫：机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象。 自身免疫病（AID）：机体免疫系统对自身成分发生免疫应答，造成自身组织或器官的炎症性损伤并影响其生理功能所导致的疾病。,8,能导致自身免疫病发生的抗体称：病理性自身抗体。其特点是：受抗原刺激而产生；多为IgG类；特异性强；与自身抗原亲和力高。 引起自身免疫病的自身反应性T细胞称自身攻击性T细胞。,9,自身免疫病分类： 1.按自身抗原的分布范围分： 器官特异性病：毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）、原发性肾上腺皮质萎缩（Addison病）、多发性硬化症、桥本甲状腺炎、慢性溃疡性结肠炎、胰岛素依赖性糖尿病、重症肌无力 非器官特异性病：类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜,10,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,11,2.原发性或继发性自身免疫病 由特定的外因所致称为继发性自身免疫病，如慢性活动性肝炎、眼外伤后交感性眼炎。 大多数与外因无明显关系，称原发性自身免疫病。 3.按病程分类 急性局限性：如自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板 减少性紫癜 急性全身性：如EB病毒感染后出现的多种自身抗体 慢性局限性：如重症肌无力、自身免疫性甲状腺炎 慢性全身性：如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮,12,13,二、自身免疫性疾病的一般特征,1.患者血液中高效价自身抗体和（或）自身反应的T淋巴细胞。 2.自身抗体和（或）自身致敏淋巴细胞作用于靶抗原所在组织、细胞，造成相应组织器官的病理性损伤和功能障碍。 3.在动物实验中可复制出相似的病理模型，并能通过患者的血清或淋巴细胞使疾病被动转移。 4.病情转归与自身免疫反应强度密切相关。 5.常呈反复发作和慢性迁延。 6.有一定的遗传倾向。 7.女性倾向 8. 虽然老年人中自身免疫病较为普遍，但自身免疫病多初发于育龄阶段。 9.疾病的重叠现象 10.免疫抑制剂治疗可取得一定疗效。,14,将一种不明原因的疾病定义为自身免疫病至少应满足如下几项条件： 1.证实自身抗体或自身反应性T细胞的存在； 2.找到自身抗原； 3.用该自身抗原免疫动物能够诱发同样的自身免疫病； 4.通过被动转移实验证实抗体或者T细胞的致病能力。,15,三、自身免疫病的致病因素及机制,（一）自身抗原方面的因素 1.隐蔽抗原的释放 2.自身抗原的改变 3.针对外来抗原的抗体与自身抗原发生交叉免疫发应 4.表位扩展,16,隐蔽抗原的释放,精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白,手术、外伤、感染,17,肺炎支原体感染,红细胞抗原改变,变性IgG,抗自身IgG抗体（类风湿因子）,多种药物 如 甲基多巴,血细胞抗原改变,如 青霉素、头孢菌素等+组织蛋白,完全抗原,如 普鲁卡因酰胺,自身抗核抗体,自身抗原发生改变：,生物、物理、化学（包括药物）等因素,18,自身抗原发生改变,抗体、T细胞攻击,19,分子模拟(molecular mimicry) 或交叉抗原,共同抗原引起的交叉反应,20,溶血性链球菌,肾小球基低膜、心肌内膜,急性肾小球肾炎、,风湿性心脏病,柯萨奇病毒,胰岛细胞,糖尿病,热休克蛋白,肾炎、慢活肝、SLE、心肌炎,21,表位扩展(epitope spreading),抗原表位,优势表位(dominent epitope) 隐蔽表位(cryptic epitope),初始接触时,激活免疫应答,后续免疫应答中,免疫系统对自身抗原或病原体的持续应答过程中，会相继识别隐蔽决定基，使诱发应答的抗原表位数目不断增加。,是自身免疫病迁延并不断加重的原因，如在SLE、类风关、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病,22,SLE发生中的表位扩展示意图,23,（二）免疫活性细胞方面的因素,1.自身反应性淋巴细胞逃避“克隆丢失” 2.淋巴细胞突变 3.淋巴细胞旁路活化 （1）Th细胞旁路 （2）多克隆激活 （3）独特型旁路 4.辅助分子表达异常,24,多克隆刺激剂的旁路活化,佐剂、超抗原、丝裂原等,非特异性激活耐受状态的T细胞,提供辅助信号,活化因缺乏辅助信号而处于耐受状态的 B细胞,25,超抗原,APC,APC,非自身反应T细胞克隆,自身反应T细胞克隆,超抗原激活作用,26,（三）免疫调节机制紊乱,1.MHC-类抗原表达异常 2.细胞因子产生失调 3.抑制性免疫调节作用减弱 4.Th1和Th2功能失衡,27,（四）生理性因素,1.年龄 2.性激素,28,（五）遗传方面的因素,1.AID发病的家族性倾向 2.MHC与AID易感性关联 3.自身免疫病的其他易感基因,补体基因、Fas/FasLIg基因缺陷,型糖尿病：单卵双生子50% 双卵双生子10% SLE：单卵双生子50%-60% 双卵双生子5%,29,HLA基因与疾病相关性的强度通常用相关系数（RR）来表示，计算方法如下：,如果RR1，该基因与自身免疫病呈正相关，且RR值越大相关性越紧密；RR1意味着负相关（即保护作用）；RR1为无相关。,30,HLA与疾病关联的原因,HLA等位基因编码的HLA分子能更好地提呈和 自身相似的病原体多肽，以分子模拟引发 自身免疫病。 末梢器官细胞表达的抗原不表达在胸腺基质 细胞，不能使T细胞克隆经历有效的阴性选 择，在一定的条件下对自身抗原发动免疫 攻击。,31,自身免疫病与MHC的相关性,疾病 HLA型别 相对危险率 强直性脊柱炎 B27 87.4 急性前葡萄膜炎 B27 10.04 肺肾综合征 DR2 15.9 多发性硬化症 DR2 4.8 Graves病 DR3 3.7 重症肌无力 DR3 2.5 SLE DR3 5.8 I 型糖尿病 DR3/DR4 3.2 类风关 DR4 4.2,32,四、自身免疫病组织损伤机制及 典型病例,（一）.自身抗体的作用 II 型超敏反应所致的自身免疫性疾病 1.细胞膜或细胞膜吸附成分自身抗体引起 如：自身免疫性溶血性贫血、药物诱导的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、新生儿溶血症、恶性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症等,33,Blood cell antigen,Adsorbed drug or Drug metabolite,Antibody to drug,complement,Lysis,药物过敏性血细胞减少,34,细胞膜自身抗体引起自身细胞破坏的方式 - 激活补体,激活补体经典途径，溶解抗原靶细胞、免疫粘附、调理吞噬.,35,ADCC效应 破坏靶细胞,- ADCC效应,36,抗体、补体的调理吞噬 破坏靶细胞,-调理吞噬,37,一.自身抗体引起的AID机制,38,自身Ab引起的细胞破坏性AID,39,2.膜受体自身抗体引起AID 自身受体抗体与相应受体结合导致细胞功能紊乱 a.激动型：甲状腺功能亢进甲状腺刺激素（TSH）受体的抗体 某些低血糖患者胰岛素受体激动剂样自身抗体,40,免疫学异常 LATS 针对甲状腺上皮细胞表面TSHR的抗体;IgG.,Graves病(甲亢),41,42,b.阻断型： 阻断细胞受体的功能 如重症肌无力-由乙酰胆碱受体的抗体引起的以骨骼肌进行性无力为特征的AID c.胰岛素抗性糖尿病-(抗胰岛素抗体),43,免疫学异常 抗AchR抗体 与N-M接头处AchR结合，对此受体起封闭和破坏作用,引起神经冲动不能传至肌肉,重症肌无力(MG),44,45,3.细胞外抗原自身抗体引起细胞损伤肺肾炎综合征,肺出血肾炎综合征是由抗基底膜型胶原自身抗体引起。 型胶原广泛分布在肾脏、肺和内耳的基底膜。 在肺和肾脏,抗肾小球基底膜抗体的主要靶位是基底膜胶原。 正常情况下，肺基底膜位于血管内皮细胞和肺泡上皮细胞之间，血管内皮细胞间形成的紧密连接使血液中的抗基底膜型胶原抗体不能到达基底膜。,46,C3a C5a,肺出血肾炎综合症发病机制,47,感染,吸烟和吸入损伤被认为是通过这些抗体造成毛细血管损伤。遗传也起一定作用，HLA-DRW2与抗肾小球基底膜疾病相关。 Goodpasture综合征不常见.病人常为青年男性,典型的表现为严重咯血,呼吸困难和急进性肾功能衰竭.部分病例,肺出血可先于肾脏疾病数周至数月出现.血中出现循环抗肾小球基膜抗体.多有血尿和蛋白尿,尿沉渣中常含细胞及颗粒管形.胸部X线检查可显示进行性,游走性,不对称的双侧性绒毛状致密影.常有缺铁性贫血。,48,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,肺肾综合症 * 抗基底膜（肾、肺）IV 型胶原抗体,49,(二).免疫复合物的作用III型超敏反应,50,系统性红斑狼疮（SLE） 1.诱因和机制 （1）遗传 （2）性激素 （3）药物 （4）病毒感染,51,系统性红斑狼疮（SLE）,自身细胞核抗原,IgG型自身抗体,复合物沉积于 肾小球、关节和其它器官的细胞壁,细胞损伤,释放更多的核抗原,52,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,53,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,54,免疫学异常 抗核抗体(ANA) 抗各种核酸和核蛋白抗体的总称,是SLE诊断指标之一;还有其他的自身抗体(红细胞抗体、血小板抗体）及自身反应性T. 抗原凋亡细胞的崩解物,SLE(系统性红斑狼疮),55,3.临床表现,56,系统性红斑狼疮（甲周、指尖红斑瘀点） systemic lupus erythematosus,57,系统性红斑狼疮 systemic lupus erythematosus （坏死性血管炎）,58,免疫复合物在 SLE 患者皮下沉积,59,类风湿性关节炎,1.病因：可能与病毒或支原体的持续感染有关。 2.损伤机制：型超敏反应；体内IgG变性，刺激机体产生抗变性IgG的自身抗体，称类风湿因子。 3.免疫病理因素 TH1和M及所分泌的细胞因子是最关键的因素.,60,类风湿性关节损伤,关节软骨,滑液与 滑膜腔,滑膜,滑膜增厚,骨质损伤,炎性滑液,关节软骨 受损变薄,(a) 健康关节,(b) 类风湿性关节炎,61,RA患者膝关节滑膜皱折,62,RA 患者手指关节实质性损伤,63,（三）.T细胞的作用 胰岛素依赖性糖尿病：自身反应性T细胞持续杀伤胰岛细胞，导致胰岛素分泌不足。 多发性硬化症：慢性进行性中枢神经系统脱髓鞘疾病。 （四）.巨噬细胞、NK细胞的作用,64,胰岛素依赖型糖尿病发病机制,细胞,65,五、自身免疫病的诊断,血清中有高水平的丙种球蛋白（15g/