结直肠癌的规范化治疗.pptx

结直肠癌的外科规范化治疗,主要内容,结肠癌外科的基本治疗流程,术前评价,PET-CT非常规检查,结肠癌外科的基本治疗流程,临床决策,适合切除 可切除, 无梗阻-根治性切除 （无远处转移） 可切除, 有梗阻-根治性切除、吻合 -根治性切除、转流 -转流- -支架- 局部无法切除或不适合切除-化疗,根治性切除,结肠癌外科的基本治疗流程,结肠癌的手术原则,结肠癌的手术原则,结肠癌外科的基本治疗流程,直肠癌外科的基本治疗流程,直肠癌外科的基本治疗流程,直肠癌的术前评价,直肠癌外科的基本治疗流程,临床决策,适宜切除的直肠癌,活检,T1，N0,经肛切除,病理评估,结肠镜检查,硬质直肠镜检查,胸部、腹部、盆腔CT,CEA,直肠内超声或直肠内MRI或盆腔MRI,如有需要，术前请造口治疗师行造口定位和宣教,PET-CT检查不作常规推荐,T2，N0,经腹切除,T3，N0或任何T, N1-2,T4 和/或局部无法切除,因禁忌而不能采用综合治疗,任何T,任何N,M1转移灶可切除,任何T,任何N,M1 转移灶不可切除或患者不能耐受手术,术前放化疗后经腹切除,放化疗,经腹切除,化疗后经腹切除,评估病人局部症状,直肠癌外科的基本治疗流程,新辅助治疗原则,同期放化疗方案,推荐长程放疗：TD 45-50.4Gy，每次1.8-2.0Gy，共25或28次,直肠癌外科的基本治疗流程,直肠癌的局部切除原则,经肛门内镜显微手术 (Transanal Endoscopic Microsurgery, TEM),应用特殊的器械经肛门切除直肠肿瘤的 手术方式 可应用于早期直肠癌的外科治疗 局部切除后标本的固定与切缘标示,全直肠系膜切除原则,直视下锐性分离骶前间隙 远切缘至少距肿瘤远端2cm 直肠系膜切缘至少距肿瘤远端5cm 中下段直肠癌行全系膜切除,TME,直肠癌的外科手术原则,直肠癌的外科规范化治疗,环周切缘 (circumferential resection margin, CRM),肿瘤或癌结节的边缘距离环周切缘1mm者为CRM(+) CRM (+)是局部复发的高危因素,J Clom Oncol 26: 303-312,结直肠癌的外科规范化治疗,行腹腔镜辅助的结肠切除术原则,结直肠癌的外科规范化治疗,结肠癌辅助化疗策略的演变,1. Clin Colorectal Cancer. 2014 Nov 15. pii: S1533-0028(14)00128-5. doi: 10.1016/j.clcc.2014.11.002. 2. JCO 2007; 25: 102-109; 3. JCO 2011; 29: 14651471; 4. ASCO MEETING ABSTRACTS 2012: 38; 5. ESMO 2014. Abstra. LBA12&502PD.,参考2015年NCCN指南 的结肠癌辅助化疗的临床路径,a：复发的高危因素包括： 组织学低分化（除外MSI-H样肿瘤），淋巴管/血管侵犯，肠梗阻，送检淋巴结12枚，神经侵犯，局限肠穿孔，或切缘接近、不确定或阳性。 b：化疗方案参考III期 c：加用奥沙利铂在II期患者及70岁患者中未能证实额外获益,MSI-H患者预后好且不会从5-FU的辅助化疗中获益,指南建议所有II期患者检测MMR,III期结肠癌辅助化疗 ESMO指南推荐与NCCN类似,奥沙利铂联合氟尿嘧啶类的双药方案为优选 FOLFOX4和XELOX优于FLOX 口服氟尿嘧啶无需静脉置管，很多患者可能将其作为优选 伊立替康联合5-FU无证据支持,Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.,期结肠癌辅助化疗的探讨,ACCENT数据：Adjuvant Colon Cancer Endpoints,18个随机期试验 19781999年入组 10个单纯手术对照 20898例,Sargent et al.JCO. 2009. 27: 872-7,ACCENT数据：辅助化疗的获益,8年OS：FU为基础的辅助化疗 vs 单纯手术,期（5.4%）,期（10.3%）,Sargent et al. JCO. 2009. 27: 872-7,总体而言，辅助化疗的总体获益不超过5%。 不应该不加选择的常规使用辅助化疗 如何寻找需要化疗的群体？ 高危患者的界定：“高危” 如何甄别那些亚群能从现有化疗中获益？ 化疗疗效预测指标的研究：,期辅助化疗概括：共识与争议,II期结肠癌: 高异质群体，预后迥异,占已诊断结肠癌患者的大约四分之一 疾病谱广1 IIA: T3, N0, M0 IIB: T4a, N0, M0 IIC: T4b, N0, M0 复发转移风险不同，5年无病生存期（DFS）2 IIA: 6573% IIB: 5160% （第六版AJCC/TNM分期）,1. 7th AJCC Cancer Staging Manual 2010 2. Gill et al. J Clin Oncol 2004,II期结肠癌: 高异质群体，预后迥异,Gunderson JCO 2010; 28(2):264-271,IIa,IIb,IIc,IIIa,IIIa,IIIa,第七版AJCC/TNM分期,T4患者预后差,期结肠癌的危险度分层：临床因素,Hak-Mien Quah,et al. Dis of Colon 51: 503507,MSKCC资料1990-2001年 448例期结肠癌，单纯手术，未行术后化疗 甄别出三个高危因素 术前CEA升高：HR=2.1 T4病灶：HR=2.7 脉管/神经浸润：HR=2.1 预后价值 0个高危因素：5年OS 95% 1个高危因素：5年0S 85% 2个高危因素：5年OS 57%,期结肠癌的危险度分层：临床因素,各机构对临床“高危期”的定义,术前CEA升高？,期结肠癌辅助化疗：NCCN指南推荐,无高危因素者 不常规化疗 如化疗则单药 高危II期 建议化疗 可考虑加奥沙利铂,期辅助化疗：ESMO指南推荐,Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,期，低危：不常规推荐化疗，如化疗，则选氟尿嘧啶单药； 期，高危，70岁，推荐化疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂（生物学年龄较年轻者）,期的化疗获益：MOSAIC 试验最终结果,Tournigand, et al. JCO 2012;42:5645,85.0% vs 83.3%,86.8% vs 78.8%,82.3% vs 74.6%,=7.7%,=8.0%,=1.7%,高危期的生存结果,结论：高危II期能从奥沙利铂辅助化疗中得到获益,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,Stage II =3.8%,高危期化疗DFS获益相当于期,Years,FOLFOX4,LV5FU2,Stage II: 83.7% vs 79.9%, HR=0.84, p=0.258 Stage III: 66.4% vs 58.9% HR=0.78, p=0.005 高危II期： 82.3% vs 74.6% HR=0.72(=7.7%),Andr et al. JCO 2009；27:3109-16,0,1,2,3,4,5,6,Stage III =7.5%,MOSAIC 试验5年DFS,如何甄别那些亚群能从现有化疗中获益？,化疗疗效预测指标的研究：,MSI-H（微卫星高度不稳定）的 II期患者没有从5-FU的辅助化疗中获益,H-MSI,MSS L-MSI,Ribic et al.NEJM. 2003;349:247-57,MSI （微卫星不稳定） ： 5-FU无获益,MSS（微卫星稳定）： 5-FU能获益,ACCENT数据：MMR预测FU辅助化疗疗效,dMMR状态分层的DFS,期(N=102), (N=63),Sargent, et al. ASCO 2008,ACCENT数据：MMR预测FU辅助化疗疗效,pMMR状态分层的DFS,期(N=428), (N=434),Sargent, et al. ASCO 2008,期辅助化疗的风险评估 MMR（DNA错配修复基因）检测,ESMO指南：MMR的疗效预测价值不明！,Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,在做治疗决策时，MSI / MMR状态仅有预后预测的价值。,MMR预测FU疗效：仍有争议,MMR/MSI为何可以预测FU疗效?,MMR缺失可能增加了抗药性 对DNA损伤耐受 MMR蛋白参与了介导激活细胞周期检查点和细胞凋亡 MMR缺失的细胞表现出更长的G2期停滞 通过增加基因组的突变发生间接影响 临床前资料提示对甲基化制剂、铂类和抗代谢类药物耐药,MMR对奥沙利铂疗效的预测,Buecher. et al. Digestive and Liver Disease 2013(45):441449,结论：MMR对FOLFOX辅助化疗有阳性预测价值，即dMMR者也可以从FOLFOX化疗中获益。,MMR对奥沙利铂疗效的预测,Buecher. et al. Digestive and Liver Disease 2013(45):441449,结论：MMR对FOLFOX辅助化疗有阳性预测价值，即dMMR者也可以从FOLFOX化疗中获益。,233例未经选择的期患者,期结肠癌辅助化疗疗效预测,小结 临床高危因素： 可以预测疗效，高危者能从化疗中获益，不论FU还是奥沙利铂（仅DFS/RFS）； MMR状态： pMMR：不影响疗效，不论FU还是奥沙利铂 dMMR： FU单药：多数研究显示不但不能获益，还可能受损；但有争议。可能与种系突变相关。 含奥沙利铂方案：dMMR也能获益,总结：期结肠癌辅助化疗的临床决策,观察,观察 或联合,观察 或单药,单药 或联合,联合,联合,单药 = FU/LV或卡培他滨 联合 = FOLFOX或XELOX,老年人辅助化疗的探讨,老年患者同样能从辅助化疗中获益,7个试验汇集分析，结果：年龄与疗效间无明显关系,Sargent, et al. N Engl J Med 2001; 345: 1091-7.,n=3,351 (15%70岁) ，5-FU+Lev/LV vs 单纯手术,年龄70岁,年龄70岁,无复发生存率（%）,无复发生存率（%）,2012年一项回顾性分析探讨 75岁以上老年人辅助化疗获益情况,一项回顾性研究 数据来自4个主要数据库（SEER医保，NYSCR，NCCN预后数据库，CanCORS） 共有20042007年的5489例确诊患者纳入分析 调查目的是评估辅助化疗对75岁以上确诊的III期结肠癌患者的作用，并对奥沙利铂亚组与非奥沙利铂亚组进行了比较,Sanoff, et al. JCO 2012; 21(30): 2624-34,四个大型随访数据库病例： the SEER program cancer registry (SEER-Medicare) the New York State Cancer Registry(NYSCR) 纽约州癌症登记处 the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Outcomes Database the Cancer Care Outcomes Research & Surveillance Consortium(CanCORS),75岁以上老年III期肠癌患者从奥沙利铂获益甚微,Sanoff, et al. JCO 2012; 21(30): 2624-34,SEER：配对OS n=4226,NYSCR：配对OS n=998,NCCN：未配对OS n=144,术后时间（月），+30天,HR 95%CI 0.84 0.69-1.04,HR 95%CI 0.82 0.51-1.33,HR 95%CI 1.25 0.43-3.68,SEER：医疗保险数据库 NYSCR：纽约州癌症登記 NCCN：美国国家综合癌症网络,MOSAIC最终结果：70岁者奥沙利铂 无生存获益,Tournigand, et al. JCO 2012;42:5645,69.1% vs 65.8% HR=0.93, p=0.71,78.8% vs 69.9% HR=0.68, p=0.089,75.8% vs 76.1% HR=1.10, p=0.663,2013年ACCENT数据库分析 含奥铂联合方案在70岁患者中疗效显著降低,J Clin Oncol 2013; 31: 2600-2606.,DFS,OS,对照组为5-FU iv，HR1为试验组更优,一项ACCENT协作组对结肠癌III期辅助化疗临床研究患者个体数据做的分析。共纳入7个研究14,528名II/III期结肠癌患者，其中11,953人70岁，2,575人70岁。研究目的是探讨年龄对联合方案和口服氟尿嘧啶辅助方案的影响。此处为6,539名使用奥沙利铂联合方案的患者数据。,研究显示，含奥沙利铂联合方案较5-FU/LV在70岁患者中，DFS在3-6年间均显著获益，OS呈现时间越长获益越多的趋势。 而在70岁的患者中，DFS及OS在3-6年间均无显著获益：DFS的HR越来越接近1，而OS的HR均1,NCCN指南脚标警示奥沙利铂老年III期中的应用,70岁以上老年人，在5-FU/LV的基础上增加奥沙利铂，其生存获益尚未证实。 （注：仅申明是在5-FU/