课件：凝血与抗凝血平衡紊乱(YINJUN).ppt

凝血与抗凝血平衡紊乱 (Coagulation and Anti-coagulation Disturbance),病理生理学教研室 尹 君 yinjun_ 2012.04,讲述内容,正常机体凝血与抗凝血的平衡 凝血与抗凝血平衡紊乱的基本类型 弥散性血管内凝血,1. 正常机体是怎样维持凝血与抗凝血平衡的? 2. 血管内皮细胞在维持凝血与抗凝血平衡过程中 有何作用？ 3. 什么是弥散性血管内凝血？它是怎样发生的？ 4. 弥散性血管内凝血对机体会造成哪些影响？ 5. 几个重要概念：DIC, MAHA, Schistocyte, FDP, 3P试验, D-dimer,掌握内容,Waterhouse-Friderichsen syndrome,第一节 正常机体凝血与抗凝血的平衡 Normal coagulation-anticoagulation homeostasis,三个阶段： 1. F激活成Fa (凝血酶原激活物的形成) 2. 凝血酶原 (F) 激活成凝血酶 (Fa) (凝血酶的形成) 3. 纤维蛋白原 (Fbg) 转变成纤维蛋白 (Fbn) (纤维蛋白的形成),一、凝血系统,1. 外源性凝血途径 (1) 组织因子 (tissue factor, TF) (2) 因子的激活 a，a 组织因子，a ， Ca2+ (3) 传统通路 (classical pathway) (直接a) 选择通路 (alternative pathway) (a),2. 内源性凝血途径 (1) 接触激活 (a) (2) 酶性激活 PK-HK-复合物 激肽释放酶，纤溶酶和胰蛋白酶 , af (碎片f) 3. 共同凝血途径,凝血瀑布反应过程,二、抗凝血系统,1. 体液抗凝系统 (主要作用) (1) 组织因子途径抑制物 (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) (2) 丝氨酸蛋白酶抑制物 (3) 蛋白C系统 (4) 肝素 2. 细胞抗凝 (1) VEC的抗凝作用 (2) 单核吞噬细胞系统 (3) 肝脏,组织因子途径抑制物 (TFPI) 由VEC产生 (1) 与Fa结合，抑制Fa (2) 形成TF-a-TFPI- Fa四合体，灭活TF-a复合物 丝氨酸蛋白酶抑制物 抗凝血酶 (AT-)，肝素辅因子 (HC-) 封闭许多凝血因子丝氨酸活性中心,体液抗凝系统,蛋白C系统 蛋白C (PC)，内皮细胞蛋白C受体 (EPCR)，血栓调节蛋白 (TM)，蛋白S (PS)，补体4b结合蛋白 (C4bBP)，蛋白C抑制物 (PCI) 蛋白C由肝脏合成，以酶原形式存在，经凝血酶作用而被有限水解后即具有活性 (1) 活性蛋白C (APC) 与蛋白S，使凝血因子a, a失活 (2) 限制a与pt结合 (3) 促t-PA (组织型纤溶酶原激活物)，u-PA (尿激酶型纤溶酶原激活物)释放，促纤溶 血栓调节蛋白(thrombomodulin, TM)：使凝血酶由促凝转向抗凝,1,肝素 肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生 (1) 增强AT-，HC-活性 (2) 促TFPI释放 (3) 增强蛋白C活性 (4) 刺激纤溶酶原激活物的释放,灭活凝血酶,灭活a, a,a,a,X2000,VEC的抗凝作用 (1) 物理屏障作用 (2) 产生及吸附多种抗凝物质 产生：TFPI，AT- 吸附：TFPI，AT-，HC- 表达：EPCR，TM (3) 抑制血小板活化聚集 生成释放PGI2，NO，6-酮-前列腺素E1,细胞抗凝系统,单核吞噬细胞系统 清除凝血因子，TF，凝血酶原，凝血酶原激活物，可溶性纤维蛋白单体，内毒素等促凝物质 肝脏 合成抗凝物质AT-，蛋白C，PLg (纤溶酶原) 灭活凝血因子a ，a ，a 等,三、血小板,四、纤溶系统,纤溶系统组成 纤溶酶原 (plasminogen, PLg) 纤溶酶 (plasmin, PLn) 纤溶酶原激活物 (plasminogen activators, PAs） 纤溶酶原激活物抑制物-1 (PAI-1),正常的纤溶过程 (二个阶段),纤溶酶原 纤溶酶 抑制物,外激活途经：组织型纤溶酶原激活物 (t-PA) 尿激酶型纤溶酶原激活物 (u-PA) 内激活途径：Fa， Fa，激肽释放酶，凝血酶,1. 纤溶酶原的激活,2. 纤维蛋白的降解,FDP/FgDP 纤维蛋白降解产物，指纤维蛋白(原)被纤溶酶分解后形成的多肽碎片 作用： (1) 裂解产物X片段与纤维蛋白单体结合，抑制纤维蛋白单体聚合；D片段抑制纤维蛋白交联形成不溶性纤维蛋白 (2) 片段Y、E抑制纤维蛋白单体聚合，并能拮抗凝血酶 (3) 抑制血小板黏附聚集,纤溶系统被激活,五、凝血与抗凝血平衡调节,VEC的调节 凝血 / 抗凝分子调节 肝脏和脾脏的调节,1. VEC的抗凝作用 物理屏障，抑制血小板活化聚集 产生、吸附抗凝物质：TFPI, AT-, TM 2. VEC的促凝作用 产生吸附凝血物质 (TF, F, F) 分泌黏附分子 (纤维连接蛋白, ICAM-1) 3. VEC对纤溶的作用 促纤溶 (t-PA, PLg受体, 激肽原受体) 抑纤溶 (PAI-1) 4. VEC对血管的作用 舒张血管 (PGI2, NO) 收缩血管 (内皮素-1),(一) VEC的调节 (双重作用),血管内皮细胞对血液凝固过程的生理性调节,1. 正反馈调节 内外凝血途径的相互激活 凝血酶、 2. 负反馈调节： 凝血酶-TM APC 3. 凝血因子和抗凝血因子的相互制约: VEC 4. 凝血、纤溶、补体和激肽系统的相互作用,(二) 分子网络调节,(三) 肝脾的调节,肝脏合成大多数凝血因子，如纤维蛋白原、凝血酶原等 肝脏灭活凝血因子，如凝血酶，等 肝脏合成抗凝血因子，如AT- 、 PC 、肝素和纤溶酶原等 脾脏对血小板的调节,第二节 凝血与抗凝血平衡紊乱的 基本类型,1. 血栓形成 活体心血管内血液成分形成固体质块的过程 后果：血管栓塞、组织缺血缺氧 2. 止、凝血功能障碍 后果：出血 3. 纤溶功能亢进 后果：出血,凝血因子的异常,抗凝系统功能异常,血细胞的异常,血管的异常,第三节 弥散性血管内凝血 disseminated intravascular coagulation, DIC,一、概念,DIC是一种由不同原因引起的以全身性血管内凝血系统活化为特征的获得性综合征，先发生广泛性微血栓形成，继而因大量凝血因子和血小板被消耗 (有时伴有纤溶亢进)，导致多部位出血、休克、器官功能障碍及微血管病性溶血性贫血,一、DIC的病因和诱因,1. DIC常见病因 2. 国内190例DIC的病因分析 3. DIC常见诱因,DIC的常见病因,DIC的常见诱因,二、DIC的发病机制,(一) DIC的起始 启动内/外源性凝血途径 1. 组织损伤(TF) 2. VEC损伤 3. 血细胞破坏 4. 促凝物质入血,1. 组织损伤, 大量TF入血 组织因子TF，为跨膜糖蛋白，体内分布广，脑、肺、子宫等丰富，平滑肌细胞、成纤维细胞等可恒定表达，而内皮细胞、单核巨噬细胞受刺激后才表达，启动外凝血途经，可提高F活性4万倍,2. VEC损伤 内皮细胞受损，既可激活内凝途径，也可激活外凝途径 (1) 大量表达TF，启动外凝途经 (2) F+胶原而激活，启动内凝途径 (3) 血小板聚集，凝血过程加速 (4) VEC分泌TFPI、AT-、TM减少，抗凝力量减弱,(3) 血小板活化 多为继发性 内皮损伤暴露胶原，血小板黏附聚集；凝血酶、ADP等促进血小板膜糖蛋白复合体形成，结合纤维蛋白，诱导血小板聚集活化；聚集的血小板膜磷脂重排形成PF3，促进凝血因子活化 活化血小板的代谢产物TXA2正反馈促进血小板聚集，及小血管收缩,4. 促凝物质入血 急性胰腺炎 (胰蛋白酶) 胰蛋白酶直接激活F、凝血酶原和F 胰蛋白酶增强F和F活性，促使凝血酶形成 胰腺组织坏死释放大量TF 羊水栓塞 羊水富含TF，进入血循环启动外源性凝血途径 羊水通过表面接触激活F，启动内源性凝血途径 羊水中的纤溶酶原激活物，促进纤溶，诱发出血 异常颗粒物质 (肿瘤细胞) 经血行转移的癌细胞、白血病细胞除表达TF启动凝血外，还可分泌促凝蛋白如癌促凝蛋白而直接激活因子 外源性毒素 (蛇毒、蜂毒) 蜂毒和蛇毒直接激活F，凝血酶原及纤维蛋白原,1. 血小板的激活 (1) 激活因子：内毒素, Ag-Ab, 颗粒物, 凝血酶 TXA2 , PAF, 胶原等 如：胶原纤维+ vWF+GPIb (2) 血小板的作用： 为凝血因子提供反应的表面场所。如：血小板GPb/a (受体) + Fbg 释放ADP, 5-HT, PAF,TXA2(激活剂),3P试验： 鱼精蛋白副凝试验 (plasma protamin paracoagulation test) 目的：检查X片段的存在 原理：鱼精蛋白加入患者血浆后，可与FDP结合，使血浆中原与FDP X片段结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固。这种不需酶的作用，而形成纤维蛋白的现象称为副凝试验 意义：DIC患者呈阳性反应,Fbg,a,Xa,A, B, C,FDP (X,Y),PLn,鱼精蛋白,FM-X (可溶性复合物),A, B, C,PLn,Fbn,FM,(2) 凝血酶+TM使PCAPC ：抗凝及促纤溶 (3) VEC释放PAs (t-PA)：纤溶亢进 (4) 肝脏灭活PAs及合成PAI：纤溶亢进,DIC的发病机制示意图,三、DIC的分型,按发生快慢分型,按代偿情况分型,四、DIC时机体功能代谢变化,(一) 出血 多部位严重出血倾向 出现早、发生率高、来势凶猛；一般止血药效果不佳 表现： 皮肤淤斑、紫癜、采血部位出血，内脏出血,出血的机制 1. 凝血物质被消耗而减少 2. 继发性纤溶亢进 3. FDP 的形成 4. 血管壁损伤,(二) 休克 急性型DIC常伴休克，发生率50%-80% DIC与休克互为因果，形成恶性循环 机制：微血栓，出血，血管扩张，心泵,(三) 脏器功能障碍,DIC导致的常见器官功能障碍,皮肤肾肺脑心肝,(四) 微血管病性溶血性贫血 (microangiopathic hemolytic anemia, MAHA),概念： 纤维蛋白丝在微血管腔内形成网状结构，红细胞流过网孔时受到机械性损伤而破坏所导致的溶血性贫血 特点： 外周血见形态特殊的裂体细胞 (schistocyte) 机制： 1. 红细胞滞留在纤维蛋白网上被机械性破坏 2. 红细胞变形能力,RBC悬挂在纤维蛋白网上 (扫描电镜，2000),DIC发生、发展的机制及对机体影响,严重感染导致DIC的主要机制,抗凝因子TFPI、TM、t-PA合成,抗纤溶因子PAI合成,抑制血小板聚集的因子PGI2、NO合成,广泛微血栓 形成,抗凝功能,TF、胶原暴露,凝血系统活化,血小板聚集,血管通透性,血液浓缩、高凝,(一) DIC的诊断依据 1. 原发病 2. 临床表现 3. 实验室出凝血指标检查阳性 (1) 血小板减少 (100109/L或进行性下降) (2) 血浆纤维蛋白原减少 ( 1.5g/L或进行性下降) (3) 凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态性变化 (4) 3P试验阳性，或D-二聚体升高 (5) 凝血时间延长 4. 抗凝治疗有效,五、DIC的诊断与防治原则,D-二聚体检查 纤溶酶水解纤维蛋白多聚体产生D-二聚体。 是继发性纤溶亢进指标,(二) DIC的治疗原则 1. 防治原发病 2. 改善微循环 3. 重新建立凝血和纤溶间的动态平衡 (1) 早期进行抗凝治疗肝素 (2) 在肝素治疗基础上，补