课件：MRSA共识解读.ppt

2011年中国MRSA感染治疗策略专家共识解读,20 世纪80年代后医院内耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(RSA) 感染逐年增多，该菌成为医院感染的主要病原菌之一。MRSA对所有内酰胺类抗生素耐药，并对大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类等抗菌药物多数耐药，导致该菌所致感染治疗困难，病死率高 长期以来，万古霉素是治疗MRSA 感染的金标准，1996年日本首次报道了万古霉素不敏感株，2002年美国报道首例万古霉素耐药株，此后全球报道万古霉素不敏感株或耐药MRSA不断增多 近年一些欧洲国家、美国先后制订有关MRSA专题的指南，但目前国内尚缺少基于充分临床实践(循证医学)证据的治疗MRSA感染的指南或专家共识可供参考,中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414,Enterococcus faecium(屎肠球菌),Staphylococcus aureus(金黄色葡萄球菌),Klebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌),Acinetobacter baumannii(鲍氏不动杆菌),Pseudomonas aeruginosa(铜绿假单胞菌),Enterobacter species(肠杆菌),在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因,全球MRSA检出率呈逐年增加趋势,ZAAPS耐药监测结果显示：MRSA检出率呈逐年上升趋势，由2006年39.8%升至2008年的41.9%1-3,MRSA占金黄色葡萄球菌百分比,1.Jones RN et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2007;59:199-209. 2.Jones RN et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2009;61:191-201. 3.Jones RN et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2009;65:404-413.,1、2006年对16个国家4216株G+球菌进行的耐药监测结果。 2、2007年对23个国家5591株G+球菌进行的耐药监测结果。 3、2008年对24个国家64所医学中心收集到的6121株G+球菌进行的耐药监测结果。,MRSA感染危害严重，患者病死率更高,更高的死亡率 更多的治疗费用 更需要初始合理经验性治疗,Blot SI et al, Arch Int Med 2002;162:2229-35.,归因总增加费用: $27,083,万古霉素的大量应用导致 金黄色葡萄球菌耐药现象日益严重,世界每年万古霉素的需求量总计约20-25吨；美国每百万张病床万古霉素使用量为8.0吨1 35%用于预防、32%用于经验治疗、33%用于感染症治疗 我国临床广泛使用的糖肽类抗生素主要有 万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁,1./news/news/show.php?id=57612 2.Steinkraus G et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60:788-94 3.CDC. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2002 5;51:565-7 4.Khosrovaneh A et al. Clin Infect Dis. 2004;38:1328-30.,随着万古霉素的广泛应用，金黄色葡萄球菌(包括MRSA)不仅出现MIC值高漂现象，同时还出现了大量对万古霉素耐药的菌株2-4,1996年日本首次发现VISA 2002年美国发现8例VISA、1例VRSA 2004年一项对22例MRSA菌血症患者的研究结果显示：3例hVISA(13.6%),VISA：万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌 VRSA：万古霉素耐药金黄色葡萄球菌,针对以上情况，近年来新的抗MRSA 感染药物的研发已取得不少进展，如已有市售的利奈唑胺、达托霉素、替加环素、特拉万星、头孢洛林等。体外药敏试验结果显示，这些新的抗MRSA药物具有良好抗菌活性。上述新品种治疗MRSA 感染疗效和安全性尚需积累更多的临床资料作出评价 为此专家组一致认为针对目前MRSA感染诊治面临的困难和挑战以及应对策略和措施需要进行全面评估，并达成一定共识，以期为改善和提高MRSA感染的诊治水平提供参考,中华医学会感染与抗微生物治疗高峰论坛：甲氧西林耐药金葡菌感染的治疗策略于2011年 月17日在长沙举行。60余位来自感染科、呼吸科、血液科、重症医学、皮肤科、普外科、烧伤科、肾病科、儿科等临床学科及医学检验科的资深专家就甲氧西林耐药金葡菌感染的病原诊断和治疗的相关问题进行了广泛深入讨论，拟定了“甲氧西林耐药金葡菌感染的治疗策略专家共识”的内容纲要 专家组于7月24日在北京再次开会讨论初稿，据此形成了修改稿，并经多次交流、反复修改和相互审阅后形成本文，供各科医师在临床实践中参考,中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414,主要内容,MRSA流行病学特点 MRSA感染的治疗,MRSA检出率逐年上升且具有地域性差异,西太平 洋地区,美国国家院内感染监测系统(NNISS)结果显示：MRSA检出率逐年上升,SENTRY抗微生物监测项目(1997-1999)结果显示：MRSA发病率具有较大的地域性差异；且耐甲氧西林程度在同一地区就具有相当大的差异,Luna CM.et al.Current Opinion in Infectious Diseases 2010,23:178184,MRSA检出率,MRSA检出率,国外,我国MRSA检出率较高,2010年CHINET耐药监测结果显示：MRSA检出率较高，在金黄色葡萄球菌中，其平均检出率为51.7%,汪复等。中国感染与化疗杂志。2011(5):321-329。,2010年1月-12月收集我国不同地区14所医院临床分离的47850株细菌，了解我国不同地区14所医院临床分离菌株对常用抗菌药物的耐药性。采用K-B法按统一方案进行细菌耐药监测，按CLSI2010判断结果。共分离到13568株阳性菌，占28.4%；阴性菌34282株，占71.6%。,国内,MRSA普遍存在于多个科室,检出率(%),郭靓等.中华医院感染学杂志.2009;19(9):1151-4,从华西医院2003-2007年住院患者中分离1478株MRSA，分析其临床分布及耐药情况,研究结果显示：MRSA普遍存在于所有相关科室，其中在ICU检出率最高，达29.8%,CA-MRSA在全球广泛传播,1.Chambers HF. N Engl J Med. 2005;352(14):14851487; 2.Fridkin SK. Et al N Engl J Med. 2005;352(14):14361444 3.Weber JT. Clin Infect Dis. 2005:41(suppl 4);S269S272. 4.R. Leclercq et al. Clin Microbiol Infect 2009; 15: 224231.,使用多位基因序列分析法(ST)对MRSA进行分型，点状线代表可能的传播途径,+表示 PVL阳性，-表示PVL阴性,近十年，新的MRSA菌株出现CA-MRSA 特异性克隆，不同于在医院通常所见 SCCmec 类型IV 对许多抗生素易感 产毒(Panton-Valentine杀白细胞素) 无患MRSA风险的健康人群中暴发 通常会引起化脓性皮肤感染 通过亲密的身体接触传输,CA-MRSA: 原本许多非-内酰胺抗生素易感 基因上有别于HA-MRSA 包括SCCmecIV和PVL 进入医院传播的CA-MRSA会选择成MDR耐药株，社区传播能力更强 于社区获得性金黄色葡萄球菌感染，以-内酰胺为经验性处方已不再是审慎的；需要进行临床试验，以评估治疗方案，才可以在指南中推荐,众多因素导致患者易发生MRSA感染,中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414,MRSA对常见抗菌药物耐药严重,MRSA对目前已经上市的所有-内酰胺类抗菌药物耐药 研究显示，MRSA对庆大霉素、大环内酯类等常见抗菌药物的耐药率基本上都在80%以上,1.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.中华实验和临床感染病杂志.2011;5(3):372-384 2.郭靓等.中华医院感染学杂志.2009;19(9):1151-4,耐药率(%),从华西医院2003 - 2007 年住院患者中分离1478株MRSA，分析其临床分布及耐药情况,主要内容,MRSA流行病学特点 MRSA感染的治疗,初始合理用药可显著降低MRSA感染患者病死率,尽管MRSA的难治性使是否初始合理用药存在争论，但有其他研究发现：初始合理用药治疗VAP可使死亡率由90%降至38%,28天患者死亡率,Luna CM.et al.Current Opinion in Infectious Diseases 2010,23:178184,早期有效的抗生素治疗(6h黄金时间)有效提高患者生存率,低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者： 存活率 79.9% 低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6%,生存率,死亡风险,时间(小时),Crit Care Med 2006; 34:15891596,常用于治疗MRSA的抗菌药物特点(1),VISA：万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌；VRSA：万古霉素耐药金黄色葡萄球菌；TMP-SMZ：甲氧苄啶-磺胺甲噁唑;SSTI:皮肤软组织感染,中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414,常用于治疗MRSA的抗菌药物特点(2),中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414,常用于MRSA治疗的抗菌药物特点(3),中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414,常用于MRSA治疗的抗菌药物特点(4),中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414,MRSA所致各种感染性疾病的治疗(1),中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414,MRSA所致各种感染性疾病的治疗(2),中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414,MRSA感染治疗策略专家共识,近年来有报道万古霉素对MRSA的MIC值在敏感范围内有逐渐上升趋势（MIC的漂移现象） 万古霉素MIC 2mg/L时应改用其他有效抗菌药；对于万古霉素MIC 为1-2 mg/L或以上的患者增加万古霉素的剂量并不能增加疗效，而肾毒性和耳毒性的发生率均显著增高 一些欧洲国家治疗MRSA感染指南的推荐意见：万古霉素应限用于严重MRSA感染的患者,中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414,MRSA对万古霉素的MIC值呈增高趋势,Steinkraus G et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60:788-94,MRSA对万古霉素的MIC值出现高漂现象,万古霉素对金葡菌MIC1g/mL比例日益增加,Wang G et al. J Clin Microbiol. 2006;44:3883-3886,年,近年来，万古霉素对70%金黄色葡萄球菌的MIC值1g/mL*,分离菌株的百分比(%),*一项自2000年1月至2004年12月UCLA医学中心对6003例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结果。,2000 (n=945),2001 (n=1026),2002 (n=1317),2003 (n=1297),2004 (n=1418),万古霉素MIC值越高，治疗失败率越高,死亡率(%),平均时间(天),24/66,4/26,12/66,3/26,P=0.049,P=0.5,P=0.02,万古霉素MIC值升高显著延长患者住院时间，同时亦显著增加患者死亡率,一项对自2005年至2007年接受万古霉素治疗的MRSA菌血症患者进行的回顾性队列研究，目的在于评价万古霉素MIC值与其疗效之前的关系。,Lodise TP et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2008;52(9):3315-3320.,万古霉素MIC值有效预测MRSA死亡率,0.5 1 2 5 10,Soriano A et al. Clin Infect Dis 2008;46:193200,*不适当的治疗定义为经验性治疗耐药MRSA。,增加万古霉素剂量不能改善其临床疗效,大剂量万古霉素治疗医院获得性MRSA感染， MIC=2ug/mL仍导致高治疗失败率,Hidayat LK et al. Arch Int Med. 2006;166:2138-2144.,一项单中心、前瞻性研究，对95例罹患医院MRSA感染的住院或住护理院的老年患者静脉滴注万古霉素，对临床疗效、死亡率、肾毒性进行评价,*到达目标：万古霉素血浆谷浓度达到15-20g/mL；治疗反应：患者发热、白细胞增多症状部分或完全缓解,治疗反应 (%),P=0.02,85%,62%,总体,MIC 1,MIC=2,万古霉素治疗组肾毒性发生率较高,众多前瞻性研究结果显示：使用万古霉素治疗的患者比对照组的肾毒性发生率更高,肾毒性发生率(%),P=0.005,P=0.04,Hazlewood KA et al. Am J Med. 2010 Feb;123(2):182.e1-7,MRSA感染治疗策略专家共识,利奈唑胺组织穿透性好，尤其在肺泡衬液内药物浓度高。对革兰阳性球菌包括MRSA感染的疗效和安全性良好 推荐用于各种MRSA所致感染性疾病的治疗，包括： SSTI、肺炎、骨关节感染和中枢神经系统感染,中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414,利奈唑胺在各种组织中均具有良好的穿透率,组织浓度,肽类产物,起始因子,mRNA,30S & mRNA,fMet-tRNA,70S 起始合成物,延长因子,嘌呤霉素,50S,30S,夫西地酸,林可酰胺类 大环内酯类 四环素 氯霉素 氨基糖苷类 普那霉素,噁唑烷酮类,终点,延伸循环,斯沃,Norrby R. Expert Opin Pharmacother. 2001;2:293-302.,利奈唑胺独特的抗菌作用机制： 不易与其它药物发生交叉耐药 其它耐药机制不易导致利奈唑胺耐药,抗菌活性,利奈唑胺对MRSA保持高的抗菌活性,耐药率(%),徐修礼等.中国抗生素杂志.2010;35(7):536-542,2008年Mohnarin耐药监测从89家医院共分离葡萄球菌32378株，其中MRSA占67.6，按照CLSI标准分析耐药情况,2008年Mohnarin耐药监测结果显示：未发现对利奈唑胺耐药的MRSA菌株,抗菌活性,利奈唑胺对MRSA的MIC值更为稳定,抗菌活性,Steinkraus G et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60:788-94,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0.125,0.19,0.25,0.38,0.5,0.75,1,1.5,2,3,4,斯沃MIC(mg/L),百分比(%),利奈唑胺治疗MRSA感染细菌学疗效显著,0.1,0.001,10,1000,1,万古霉素,利奈唑胺,对发表的9项利奈唑胺与万古霉素治疗G+菌感染的随机对照研究进行荟萃分析，目的在于评价利奈唑胺与万古霉素在治疗G+菌感染时的临床疗效及安全性,Beibei L et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;35:312.,临床疗效,最新AI级别证据 ZEPHyR研究介绍及核心结果,利奈唑胺 vs 万古霉素 治疗MRSA HAP/VAP,临床疗效,ZEPHyR 研究简介,期， 双盲、随机、对照、多中心研究 利奈唑胺与万古霉素相比较治疗培养确诊的MRSA院内肺炎（包括HCAP） 万古霉素剂量基于体重、肌酐清除率 非劣效性研究嵌套优效性检验,临床疗效,研究设计,利奈唑胺IV 600 mg q12h,万古霉素IV 15 mg/kg q12h,7-14 天,治疗结束 5天内,治疗结束 随访,研究结束 随访,治疗结束后 7-30天,1:1 随机化,万古霉素剂量根据患者肾功能及谷浓度调整（非双盲的药剂师） 初始可使用头孢吡肟或其他抗G-药物（无MRSA活性）,Kunkel M, Chastre J, Kollef M et al. Oral presentation 48th IDSA, October 21-24, 2010, Vancouver, Canada.,临床疗效,利奈唑胺治疗MRSA院内肺炎的临床成功率显著高于万古霉素,临床成功率(%),95/165,102/186,81/174,92/205,130/186,145/214,150/180,161/201,Kunkel M, Chastre J, Kollef M et al. Oral presentation at 48th IDSA, October 21-24, 2010, Vancouver, Canada.,MITT：微生物学意向性治疗 PP：可评估人群 EOS：研究结束 EOT：治疗结束,研究结束后评估,治疗结束后评估,临床疗效,PP人群亚组患者研究结束时，利奈唑胺的临床成功率始终优于万古霉素,58% 95/165,56% 61/110,44% 4/9,50% 25/50,59% 60/102,56% 35/63,63% 10/16,62% 80/130,52% 30/58,47% 81/174,44% 57/129,32% 6/19,41% 20/49,49% 53/109,43% 28/65,50% 7/14,48% 71/147,43% 31/72,0,10,20,30,40,50,60,70,整体,MV, YES,菌血症,APACHE II 评分 20,仅MRSA,MRSA/其他病原体,万古霉素 MIC 1 ug/mL,万古霉素MIC 1ug/mL,SQ 培养诊断,临床成功率,利奈唑胺,万古霉素,Pfizer Data on File,临床疗效,*次要研究终点分别为：研究结束时符合方案人群的徽生物学成功率；研究结束时MITT人群的临床治愈率；治疗结束时MITT人群的临床治愈及改善率；治疗结束时PP人群的临床治愈及改善率。,Kunkel M, Chastre JE, Kollef M, et al. Abstract presented at 48th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America; Vancouver, Canada; October 23, 2010,次要研究终点*结果表明：利奈唑胺微生物学及临床成功率均优于万古霉素,利奈唑胺微生物学及临床成功率均优于万古霉素,ITT人群（n=1184）：包括所有随机筛选的患者（存在或不存在MRSA感染），该患者至少接受一次剂量的研究药物治疗 mITT人群（n=448）包括基线MRSA培养阳性，且至少接受一次剂量的研究药物治疗的ITT人群 PP人群（n=348）：EOS时所有符合治疗方案的人群，且唯一在主要研究终点进行评估的人群,临床疗效,利奈唑胺具有良好的安全性，用药无需调整剂量,肾功能不全患者无需调整剂量 不同程度的肾功能不全患者，利奈唑胺的药代动力学性质不发生