课件：固有免疫应答 (2).ppt

问题：,假设有一天你去看电影，不小心摔倒了，手被一个比较脏的小石块划破了，那么你会发现在几个小时之内被扎部位开始红肿，这是怎么回事呢？ 不是机体有识别和排除抗原性异物的能力吗？谈谈你的看法。,天然免疫（P112）,INNATE (NON-SPECIFIC) IMMUNITY,程晓刚,S1:天然免疫的组成* S2:天然免疫的识别机制* S3:天然免疫的生物学意义*,天然免疫VS特异性免疫,S1:天然免疫的组成,固有免疫屏障（皮肤粘膜屏障；内部屏障） 固有免疫细胞：（吞噬细胞、NK细胞） 固有免疫分子：（补体系统、细胞因子）,固有免疫屏障,1 屏障结构皮肤与粘膜 a.机械的阻挡和排出（纤毛） b.细胞更新 c.体表化学屏障（乳酸、胃酸、溶菌酶） d.正常菌群的拮抗作用,固有免疫屏障,2 屏障结构血脑屏障和血胎屏障 血脑屏障：主要由软脑膜、脉络丛、脑血管及星状胶质细胞等组成。婴幼儿血脑屏障尚未发育完善，故易发生中枢神经系统感染。 血胎屏障：是由母体子宫内膜的底蜕膜和胎儿的绒毛膜共同组成，具有防止母体中的病原菌进入胎儿的功能。妊早期(前三个月内)此屏障不完善, 此时孕妇若感染某些病毒(风疹病毒、巨细胞病毒等)可致胎儿畸形、流产或死胎等。,固有免疫细胞,天然免疫的组成吞噬细胞及其作用,包括中性粒细胞和单核/巨噬细胞，是清除致病微生物的重要效应细胞。 吞噬杀伤和清除作用 分泌细胞因子和其他炎性介质 加工处理提呈抗原，启动特异性免疫应答 抗肿瘤作用,天然免疫的组成吞噬细胞,特点： 血液中、数量多（占70%）、寿命短（平均5天左右）、更新快 离开血液即被激活 不是抗原呈递细胞，而是专职杀伤细胞 舍身取义，脓细胞,1、中性粒细胞（最专职的吞噬细胞）,开始“疯狂”吞噬,吞噬功能的发挥涉及定向迁移、识别、吞噬和杀伤等较为复杂的环节,天然免疫的主要成分 专职吞噬细胞 强大的杀伤细胞 递呈抗原（专职抗原递呈细胞）,来源、分布与功能,来源于骨髓干细胞 广泛分布于全身各组织和器官-多才多艺的边防哨兵,2、单核-吞噬细胞（MPS）,静息时：清道夫，清除体内垃圾,单核-吞噬细胞（MPS）,防御屏障被突破以及有入侵信号到来： 活化，装备增强，吞噬能力增强 吞噬入侵者，传递信号,单核-吞噬细胞（MPS）,危险信号：超活化 全副武装，超级杀手 吞噬的细菌 杀灭 肿瘤细胞 病毒感染细胞 寄生虫,单核-吞噬细胞（MPS）,NK细胞来源 NK细胞生物学特征(CD3-、 CD56+ 、CD57+ 、 CD16+） NK细胞生物学功能 NK细胞识别靶细胞受体 NK细胞杀伤靶细胞机制,3、自然杀伤细胞 natural killer，NK,NK细胞,作用类似Th细胞和CTL。主要产生细胞因子和细胞毒效应 正常表达MHC-I类分子的细胞不会被NK细胞杀死 某些信号可以提高NK细胞的杀伤力，而这些信号都是在机体遭遇攻击的时候才产生的,杀伤靶细胞的机制,4、T细胞及其作用,该种T细胞主要分布于黏膜和上皮组织中，是上皮细胞间淋巴细胞的重要组成成分。一类较“原始”的T细胞。参与皮肤粘膜表面的免疫防御，可视为机体抵御胞内菌和病毒感染的第一道防线。 为CD4-、CD8-双阴性。,T细胞的抗原识别谱和生物学功能,T细胞可直接识别： 感染后产生的热休克蛋白； 感染后异常表达于受感染细胞表面的脂类抗原； CD1分子复合物； 某些病毒蛋白； 分支杆菌产生的小磷酸化非肽分子。 T细胞具有抗感染和抗肿瘤作用,5、B-B1细胞（CD5+）及其作用 B-B1细胞的表面标记大多为CD5+、CD11+、CD23-、mIgM+。属个体发育中出现较早的“原始”B细胞。主要承担腹腔、胸腔部位的非特异性免疫防御功能。 6、 NK T细胞 又称NK 1. 1 T细胞，主要定居于肝脏、骨髓，其TCR缺乏多样性，抗原识别谱较窄，主要针对CD1分子所提呈的脂类和糖脂类抗原。 7、肥大细胞 肥大细胞具有较弱的吞噬作用，也参与对病原体抗原的处理和递呈。 肥大细胞在天然免疫中具有重要作用，发挥趋化、激活补体和致炎效应。 8、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞 9、上皮细胞及其附属成分,天然免疫的组成体液成分,（一）防御素 （二）补体 （三）溶菌酶 （四）干扰素 （五）其他效应因子（氧自由基、一氧化氮、脂质介质、 C-反应蛋白）,防御素(defensin)是一类分子量 34kD的阳离子多肽，是哺乳动物中性粒细胞溶酶体内的主要杀菌分子。 美国科学家 Lehrer（1985年）从人的嗜中性白细胞分离纯化出3种阳离子小肽命名为防御素。,嗜中性粒细胞正在消化杆状炭疽菌,PloS Pathogen，2005，11,后来发现这类小肽普遍存在于高等生物中，对病原微生物具有广谱的毒杀效应，是高等生物防御病源体入侵的重要防御物质。,嗜中性粒细胞正在消化杆状炭疽菌,PloS Pathogen，2005，11,人体中有 两类防御素。 2002年，张霖麒(Linqi Zhang ) 等人发现防御素1，2，3种具有抗HIV作用。（Science，2002,Vol 298, Issue 5595, 995-1000）。 （美国洛克菲勒大学艾伦.戴蒙德艾滋病研究中心，Aaron Diamond AIDS Research Center, The Rockefeller University） 何大一 ？鸡尾酒,补体系统,补体：是存在于正常人和动物血清中的一组（约30种）非特异性血清蛋白，主要是及 球蛋白,它是一类酶原,能被任何抗原和抗体的复合物所激活. 激活后的补体，具有溶解细胞膜、杀灭病毒、促进吞噬细胞的吞噬和释放组胺等多项功能。,细胞因子,细胞因子(Cytokine,CK)是由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物质的统称。在很多情况下，免疫细胞间的相互作用通过细胞因子介导。 在固有（或适应性）免疫应答中表现重要功能，包括致炎、致热、引起急性期反应、趋化炎症细胞、激活免疫细胞、抑制病毒复制和胞毒作用等。成为生物应答调节剂中一类重要的治疗制剂，有许多基因工程产品：EPO 、IFN 、G-CSF 、 IL-2和IL-1等。,溶菌酶,主要存在于动植物的组织液和某些微生物体内，如鼻粘液、眼泪、唾液、卵蛋白、 枯草杆菌培养物和某些蔬菜中。 属不耐热碱性蛋白，主要来源于巨噬细胞。可水解细菌胞壁的关键组分肽聚糖，从而使细菌溶解，并可激活补体和促吞噬。,Table of Contents,S1:天然免疫的组成* S2:天然免疫的识别机制* S3:天然免疫的生物学意义*,特异性与非特异性免疫的比较,天然免疫就真的不能区别自我与非我吗?,克隆化,天然免疫与特异性免疫的识别特点,识别特点,识别的抗原种类和靶分子结构,特异性免疫,天然免疫,高度特异性,泛特异性,识别的特异性,微生物及非微生物抗原,微生物及其产物的特定组分 （病原相关分子模式：PAMP）,BCR和TCR基因在个体发 育中重排，高度多样性,抗原识别受体的分布,胚系基因编码， 未重排，较少多样性,参与抗原识别的受体基因,非克隆化,天然免疫是如何保证正常运行？ 与特异性免疫的识别有何不同？,（一）病原微生物或宿主凋亡细胞在长期种系进化过程中共有某些高度保守的分子结构，可被天然免疫细胞所识别，称为病原分子相关模式（pathogen associated molecular pattern,PAMP），又称危险信号,The toll like receptors in humans,TLR：,Table of Contents,S1:天然免疫的组成* S2:天然免疫的识别机制* S3:天然免疫的生物学意义*,抗感染免疫的作用时相,即刻非特异性免疫应答阶段 发生于感染0-4小时之内； 早期非特异性免疫应答阶段 发生在感染后4-96小时之内； 特异性免疫应答诱导阶段发生在感染约120h以后；,初次感染时，免疫应答可分为以下三个时相,S3:天然免疫的生物学意义*,没有天然免疫行吗？,天然免疫限制微生物在体内迅速扩散,天然免疫和特异性免疫在作用时间上互补,天然免疫与获得性免疫的关系,在抗感染免疫中，二者相互协同 天然免疫抵御微生物侵袭的第1道防线 获得性免疫应答是继天然免疫应答之后发挥效应的，在最终清除病原体及防止再感染中起主导作用 获得性免疫受到天然免疫的“控制” 天然免疫参与获得性免疫的启动 天然免疫影响获得性免疫的强度 天然免疫影响获得性免疫的类型 天然免疫影响获得性免疫的记忆和耐受,1、参与和调节特异性免疫应答的启动,活化的DC伸出长长的伪足与远处的T细胞接触,呈递抗原,分泌CK，表达共刺激信号,DC、巨噬细胞处于静息状态，识别危险信号而被活化,2、影响特异性免疫应答的强度,3、影响特异性免疫应答的类型,4、影响B细胞记忆、阴性选择和自身耐受,佐剂的使用 补体在维持B细胞记忆、阴性选择与自身耐受中均起作用。,对于众多的异己（有益有害），机体如何分辨应答或耐受？,危险信号学说 Matzinger, 1994,危险信号学说,消除了免疫学中自身与异己的界线，无论是自身抗原还是异己抗原，只要它们损伤了机体内的细胞，就会由这些受损细胞发出危险信号，从而激活免疫系统，发挥其特异性免疫应答功能。,小 结,天然免疫是特异性免疫的激活和掌控者。 天然免疫的组成：屏障、免疫细胞、免疫分子 天然免疫的识别机制：PAMP-PRR 天然免疫的意义,思考题,固有免疫细胞的识别特点是： 细胞表面表达特异性抗原识别受体 通过细胞表