课件：NCCN临床实践指南：骨髓生长因子.ppt

,髓细胞生长因子指南,源自英文V.1.2015版,NCCN肿瘤学临床实践指南（NCCN指南）,NCCN髓细胞生长因子指南2015.1版专家组成员,临床肿瘤学 血液学/血液肿瘤学 内科学 药学 骨髓移植 *撰写委员会成员,NCCN髓细胞生长因子专家组成员 指南更新摘要 评价，风险评估和预防性应用（MGF-1） 第二次及后续化疗前评估（MGF-2） CSF在中性粒细胞减少性发热中的治疗性应用（MGF-3） 疾病、化疗方案和中性粒细胞减少性发热危险举例（MGF-A） 患者发生中性粒细胞减少性发热的危险因素（MGF-B） 生长因子毒性风险（MGF-C） G-CSF治疗中性粒细胞减少性发热的可能指征（MGF-D） 髓细胞生长因子在中性粒细胞减少性发热的预防以及维持计划剂量化疗中的应用（MGF-E） 髓细胞生长因子在造血干细胞移植动员及重建中的应用（MGF-F）,临床试验：NCCN认为任何肿瘤患者都可以在临床试验中得到最佳处理。因此特别鼓励肿瘤患者参加临床试验研究。 NCCN成员单位临床试验信息见/clinical_trials/physician.html NCCN对证据和共识的分类：除非特别指出，NCCN对所有建议均达成2A类共识。 见NCCN证据和共识的分类。,首次化疗前评估a,中性粒细胞减少性发热危险评估c,成人实体瘤和非髓细胞恶性疾病患者化疗后中性粒细胞减少性发热危险评估b,高e（20%）,中等 （10-20%）,低 （10%）,应用CSF预防中性粒细胞减少性发热c,e,aNCCN 髓细胞生长因子指南参考成人患者的文献制定。 b生长因子应用于骨髓增生异常综合征时，参见NCCN骨髓增生异常 综合征指南。生长因子应用急性髓细胞白血病时，参见NCCN急 性髓细胞白血病指南。 c中性粒细胞减少性发热定义为：单次口表体温38.3或38.0持 续1h以上；中性粒细胞减少定义为：中性粒细胞500/mcl或中性粒 细胞1000/mcl，但预计在随后的48小时后将下降至500/mcl。见 NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南。 d在明确患者危险分类时需要对许多因素进行评估，这些因素包括化 疗方案类型（参见MGF- A）和患者危险因素，包括在刚刚结束的上 一次疗程中出现中性粒细胞减少并发症，且没有降低剂量强度的计 划 （参见MGF-B）。 e参见生长因子毒性危险（MGF-C）。,CSF =集落刺激因子,疾病 化疗方案d 高剂量治疗 剂量密集治疗 标准剂量治疗 患者危险因素d 治疗目的 （治愈性或姑息性）,f化疗药物剂量及给药时间、放疗及应用集落刺激因子在导致接受上述治疗 患者发生白血病和MDS风险轻度升高的模式关系目前正在研究中（详细 内容参见讨论部分。） g有1级证据表明G-CSF能降低中性粒细胞减少性发热的风险、住院时间和 治疗过程中静脉抗生素使用。有2A级证据表明G-CSF能够减少治疗过程 中感染相关死亡率（详细内容见讨论部分）。 h仅在患者存在高风险发生中性粒细胞减少性发热相关严重医疗后果包括死 亡时考虑CSFs应用。 i在这种情况下决定是否应用CSF有困难，同时需要医师与患者进行仔细的 讨论。如果患者的危险因素确定为危险性为10-20%，CSF的应用是合适 的。但是如果风险仅仅由于化疗方案本身，应该考虑在疗效相当的情况下， 选用骨髓抑制程度较轻的化疗或减低剂量的化疗。,MGF-1,注：除特殊说明所有推荐等级为2A 临床试验：NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验,第二次及后续化疗前评估,第二次及后续化疗前对患者进行评估,中性粒细胞减少性发热c 或剂量限制性中性粒细胞减少事件j,先前 应用CSFs,先前 未应用CSFs,考虑降低化疗剂量或改变化疗方案,考虑应用CSFs（见中性粒细胞减少性发热危险评估MGF-1）,没有中性粒细胞减少性发热c或剂量限制性中性粒细胞减少事件j,在后续的每个疗程重复评估,c 中性粒细胞减少性发热定义为：单次口表体温38.3或38.0持续1h以上；中性粒细胞减少：中性粒细胞500/mcl或中性粒细胞1000/mcl，但预计在随后的48小时后将下降至500/mcl。见 NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南。 j剂量限制中性粒细胞减少事件指的是最低细胞计数或治疗的天数否则可能影响化疗的计划剂量。,二级预防,MGF-2,注：除特殊说明所有推荐等级为2A 临床试验：NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验,中性粒细胞减少性发热时治疗性应用CSFc,k,l,出现中性粒细胞减少性发热c,CSF在目前化疗中的应用,表现,患者接受CSFs预防性治疗,中性粒细胞减少性发热患者的治疗c,k,继续CSFs治疗n,不再应用CSFso,患者未接受过CSF 预防性治疗,无感染相关并发症危险因素m,有感染相关并发症危险因素m,不应用CSFs,考虑使用CSFs n,患者接受过pegfilgrastim 预防性治疗,c中性粒细胞减少性发热定义为：单次口表体温38.3或38.0持续1h以上；中性粒细胞减少：中性粒细胞500/mcl或中性粒 细胞1000/mcl，但预计在随后的48小时后将下降至500/mcl。见 NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南。 k发热并中性粒细胞减少时抗生素治疗推荐,见NCCN肿瘤相关感染预防与治疗指南。 l 治疗中是否应用CSF尚存在争议。见讨论中详述。 m见G-CSF治疗中性粒细胞减少发热的可能指针（MGF-D） n详细信息见讨论。Tbo-filgrastim和Pegfilgrastim只有预防性使用被研究过。Filgrastim、filgrastim-sndz和sargramostim可治疗性使用，起始剂量均应按照髓细胞生长因子对中性粒细胞减少性发热预防和治疗以及维持计划治疗剂量应用（MGF-E）的指导,并在中性粒细胞恢复后终止用药。 o尚没有临床研究证实filgrastim在接受pegfilgrastim预防的患者出现粒细胞减少性发热时的治疗作用。然而， pegfilgrastim的药代 动力学数据证实其在粒缺时仍具有高浓度，并建议额外给予CSF并不能获益。,MGF-3,注：除特殊说明所有推荐等级为2A 临床试验：NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验,急性淋巴系白血病 ALL诱导化疗方案（见NCCN ALL指南） 膀胱癌 MVAC（甲氨喋呤、长春花碱、多柔比星、顺铂）（新辅助性的，辅助 性的，转移性的）1 乳腺癌 多西紫杉醇+曲妥珠单抗(转移性的或复发的) 2 剂量密集ACT*（多柔比星、环磷酰胺、紫杉醇）(辅助的) 3 TAC（多西他赛、多柔比星、环磷酰胺）(辅助的) 4 食管癌和胃癌 多西他赛 /顺铂/氟尿嘧啶5 霍奇金淋巴瘤 BEACOPP (博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、 甲基苄肼、泼尼松 ) 6 肾癌 多柔比星/吉西他滨7 非霍奇金淋巴瘤 ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊甙）（弥漫大B细胞淋巴瘤，外周T 细胞淋巴瘤，2线）8 RICE （利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊甙）9 CHOP-14 （环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）利妥昔单抗10，11 MINE（美斯纳、异环磷酰胺、米托蒽醌和依托泊甙）（弥漫大B细 胞淋巴瘤，2线，难治性） 12 DHAP（地塞米松、顺铂、阿糖胞苷）（外周T细胞淋巴瘤，弥漫大 B细胞淋巴瘤，2线） 13 ESHAP（依托泊甙、甲基泼尼松龙、顺铂、阿糖胞苷）（弥漫大B 细胞淋巴瘤，外周T细胞淋巴瘤，2线，复发）14 HyperCVAD+利妥昔单抗（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米 松+利妥昔单抗）15，16,中性粒细胞减少性发热高度风险（20%）的疾病及化疗方案举例 化疗方案在危险评估中仅占一个因素（中性粒细胞减少性发热的患者危险因素见MGF-B）。 这份表并不全面，另外还有一些药物或治疗方案具有发生中性粒细胞减少性发热的高度风险。 确切的风险包括：药物、剂量和治疗情况（如初治患者还是既往重度治疗过的患者）（见MGF-1）。,黑色素瘤 达卡巴嗪为基础的联合化疗（达卡巴嗪、顺铂、长春花碱）（晚期，转移性的， 或复发）17 达卡巴嗪为基础，联合IL-2、干扰素（达卡巴嗪、顺铂、长春花碱、IL-2、 干扰素）（晚期，转移性的，或复发）17 卵巢癌 拓扑替康18 紫杉醇19 多西他赛20 肉瘤 MAID（美斯纳、多柔比星、异环磷酰胺、达卡巴嗪）21 多柔比星22 异环磷酰胺/多柔比星23 小细胞肺癌 拓扑替康24 睾丸癌 VeIP(长春花碱、异环磷酰胺、顺铂)25 VIP（依托泊甙、异环磷酰胺、顺铂） BEP（博来霉素、依托泊甙、顺铂）26,27 TIP（紫杉醇，异环磷酰胺、顺铂）28,MGF-A 1-4,* 总的来说，剂量密集化疗方案需要生长因子支持的治疗。,注：除特殊说明所有推荐等级为2A 临床试验：NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验,隐性原发性腺癌 吉西他滨/多西他赛29 乳腺癌 多西他赛 每21天一次30 经典CMF（环磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（ 辅助性的）31 AC（多柔比星、环磷酰胺）+序贯多西他赛 （辅 助性的）（仅紫杉部分）32 AC+序贯多西他赛+曲妥珠单抗（辅助性的）33 FEC（氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺）+序贯多 西他赛34 紫杉醇每21天一次（转移性的或复发性的）35 TC（多西他赛、环磷酰胺）a,36 宫颈癌 顺铂/拓扑替康（复发或转移性的）37，38，39 紫杉醇/顺铂39 拓扑替康（复发或转移性的）40 伊立替康（复发或转移性的）41 结肠癌 FOLFOX （氟尿嘧啶、四氢叶酸、奥沙利康）42 食管癌和胃癌 伊立替康/顺铂43 表柔比星/顺铂/5-氟尿嘧啶44 表柔比星/顺铂/卡培他滨45,中性粒细胞减少性发热中度风险（10-20%）的疾病及化疗方案举例 这份表并不全面，另外还有一些药物/治疗方案存在引起中性粒细胞减少性发热的中度风险。 化疗方案在危险评估中仅占一个因素（中性粒细胞减少性发热的患者危险因素见MGF-B）。 确切的风险包括：药物、剂量和治疗情况（如初治患者还是既往重度治疗过的患者）（见MGF-1）。,多发性骨髓瘤 DT-PACE（地塞米松/沙利度胺/顺铂/多柔比星/环磷酰胺/依托泊苷/泼尼松）50 DT-PACE +硼替佐米(VTD-PACE)46 非霍奇金淋巴瘤 EPOCH（依托泊甙、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔 比星）（AIDS相关NHL，Burkitts淋巴瘤，复发，其他NHL 亚型）47 EPOCH（依托泊甙、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星）+鞘内化疗（AIDS相关NHL，弥漫大B细胞淋巴瘤，复 发）47 GDP（吉西他滨、地塞米松、顺铂）（弥漫大B细胞淋巴瘤， 外周T细胞淋巴瘤，2线）48 GDP（吉西他滨、地塞米松、顺铂）+利妥昔单抗（弥漫大 B细胞淋巴瘤，2线，伯基特淋巴瘤，其他NHL亚型）48 FMR（氟达拉滨、米托蒽醌、利妥昔单抗）49 CHOP+利妥昔单抗（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、泼 尼松、利妥昔单抗）50，51包括脂质体阿霉素52，53或米托蒽醌54 替代多柔比星组成的方案 非小细胞肺癌 顺铂/紫杉醇 (晚期/转移) 55 顺铂/长春瑞滨（辅助、晚期/转移）56 顺铂/多西他赛 (辅助、晚期/转移) 55，57 顺铂/依托泊甙 （辅助、晚期/转移）58 卡铂/ 紫杉醇* (辅助、晚期/转移) 59 多西他赛 (晚期/转移) 57,卵巢癌 卡铂/ 多西他赛 60 胰腺癌 FOLFIRINOX c 前列腺* 卡巴他赛d,61 小细胞肺癌 依托泊甙/卡铂 62 睾丸癌 依托泊甙/顺铂 63 子宫癌 多西他赛 （晚期或转移性）64,a不同研究报道FN风险为中危或高危不等 b如果卡铂剂量为AUC6及/或日本血统。 c一项小型回顾性研究中新辅助FN风险为17%，一项随机研究中转移性FN风险5.4%（接受FOLFORINOX患者中42.5%使用G-CSF）。但不推荐G-CSF用于一级预防，高危患者可考虑使用。 d已发表的结果显示卡巴他赛有8%发热中性 粒细胞减少和粒细胞减少相关死亡。具有临 床高危因素的患者应该考虑使用G-CSF作为 一级预防。,MGF-A 2-4,注：除特殊说明所有推荐等级为2A 临床试验：NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验,化疗方案参考文献,MGF-A 3-4,注：除特殊说明所有推荐等级为2A 临床试验：NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验,MGF-A 4-4,注：除特殊说明所有推荐等级为2A 临床试验：NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验,化疗方案参考文献,发生中性粒细胞减少性发热的患者危险因素 在评估患者发生中性粒细胞减少性发热的总体危险性时，除了化疗方案和所治疗的特定的恶性疾病以外，还需要考虑下列因素： 老年患者，特别是年龄大于或等于65岁(参见NCCN老年肿瘤指南) 既往接受过化疗或放疗 治疗前已经存在中性粒细胞减少或存在肿瘤骨髓浸润 治疗前存在下列情况 中性粒细胞减少 感染/开放的伤口 最近手术史 体能状况差 肾功能差 肝功能异常，特别是胆红素升高 HIV感染患者（尤其是低CD4计数的患者）,MGF-B,注：除特殊说明所有推荐等级为2A 临床试验：NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验,Filgrastim 及其衍生产品包括pegfilgrastim1,2,3 警示 过敏反应 皮肤：皮疹，红斑，颜面水肿 呼吸道：哮喘，呼吸困难 心血管：低血压，心动过速、过敏性反应 含博莱霉素的方案：肺毒性4 脾脏破裂 成人呼吸窘迫综合症 肺泡出血和咳血 镰状细胞病危象：仅在镰状细胞病患者 MDS及AML5 谨慎 皮肤血管炎 免疫原性 不良反应 骨痛（10%）,生长因子毒性风险,Sargramostim 1,3 警示 体液储留：水肿，毛细血管渗漏综合症，胸腔和/或心包 积液 呼吸道症状：粒细胞储留于肺循环引起呼吸困难 心血管症状：偶尔可致短暂的阵发性室上性心律失常，在 既往有心脏疾病的患者中应用需要小心。 肾脏和肝脏功能不全：血清肌酐或胆红素和肝酶升高。对 于用药前存在肾脏和肝脏功能不全的患者需要监测。 在临床对照试验中接受Sargramostim治疗患者出现的不良事 件发生率大于10%和报告的高于安慰剂组的不良反应 AML-发热，皮肤反应，代谢失衡，恶心，呕吐，体重下 降，水肿，厌食 用于自体造血细胞移植或外周血干细胞移植时的不良反应： 乏力，不适，腹泻，皮疹，外周水肿，泌尿道功能障碍 用于异基因造血细胞移植或外周血干细胞移植时的不良反 应：腹痛，寒战，胸痛，腹泻，恶心，呕吐，吞咽困难， 胃肠道出血，瘙痒，骨痛，关节痛，高血压，眼出血，高 血压，心动过速，高胆色素血症，高血糖，肌酐升高，低 镁血症，水肿，咽炎，鼻衄，失眠，焦虑，高BUN，高胆 固醇,1 参见各产品说明书。 2 并非所列毒性反应均肯定出现，但filgrastim和pegfilgrastim有类似毒性。 3 毒性数据基于说明书及不同临床研究，filgrastim及其衍生品毒性来源于非髓性疾病，sargramostim主要基于白血病及移植研究且所列毒性主要发生于静脉给药途径，皮下给药时可能会有所不同。 4 详见讨论。 5 Lyman等报道G-CSF相关AML/MDS的绝对及相对风险分别为0.41%和1.92%，总体死亡率 升高。详见讨论及参考文献。,MGF-C,注：除特殊说明所有推荐等级为2A 临床试验：NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验,G-CSF治疗中性粒细胞减少性发热的可能指征1,2,患者危险因素包括： 败血症综合征 年龄65岁 重度中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对计数100/mcl） 中性粒细胞减少持续时间预计超过10天 肺炎 侵袭性真菌感染 其他临床上证实的感染 发热时住院 先前中性粒细胞减少性发热的发生,1 治疗中性粒细胞减少性发热时是否应用CSFs仍存在争议。见讨论部分。 2 Smith TJ,Khatcheressian J,Lyman G,et al.2006 update of recommendations for the use of white blood cell growth factors:An evidence-based clinical practice guideline.J Clin Oncol 2006;24:1-11.,MGF-D,注：除特殊说明所有推荐等级为2A 临床试验：NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验,髓细胞生长因子在中性粒细胞减少的预防以及维持计划剂量化疗中的应用 Filgrastim （1级）,tbo-filgrastima（1级）和filgrastim-sndzb （1级） 每日剂量5mcg/kg（根据研究所确定的体重限量选择最接近的包装瓶剂量），直至经过低点后ANC恢复到实验室标准的正常或接近正常值。 化疗结束后次日或3-4日开始应用，用至低点过后恢复。 Pegfilgrastim(1级)1-8 每个疗程单次使用6mg。 大部分研究均是在化疗结束后次日给予pegfilgrastim（1级）。 基于filgrastim的研究，化疗后3-4日给予pegfilgrastim也是合理的。 Pegfilgrastim最好在化疗次日使用。虽然当天运用在某些特定情况下也能被考虑，但是结果是多样的，而且存在更好的选择。C,1-8 已有证据支持在每三周一次的化疗中应用 (1级)。 II期研究显示在每两周一次的化疗中pegfilgrastim有效。 目前尚无足够的证据支持pegfilgrastim在每周给药的化疗方案中应用，在这种情况下的应用不推荐。 Sargramostimd (2B级) 在临床试验中的应用剂量为250mcg/m2/day（根据研究所确定的体重限量选择最接近的包装瓶剂量）。 化疗结束后次日或3-4日开始应用，用至低点过后恢复。 同步放化疗时患者不推荐预防性应用CSFs。 皮下注射为五种药物首选用药途径。 对于标准剂量化疗不常规推荐预防性应用抗生素，见NCCN癌症相关感染的预防和治疗。 aTbo-filgrastim被FDA以原研生物药品批准，而非作为filgrastim的仿制药。与其他G-CSFs一样，其适应症是缩短与临床FN发生率显著相关的非骨髓恶性疾病患者接受骨髓抑制治疗后的严重粒细胞下降持续时间。 bfilgrastim-sndz是第一个获FDA审批的生物仿制品。 c有一个获得FDA审批的给药装置已经实现了Pegfilgrastim化疗当天设置、隔天全剂量给药。这个可作为次日无法前往医院接受Pegfilgrastim给药的患者的选择。,MGF-E 1-2,注：除特殊说明所有推荐等级为2A 临床试验：NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验,髓细胞生长因子在中性粒细胞减少的预防和治疗以及维持计划剂量化疗中的应用,MGF-E 2-2,注：除特殊说明所有推荐等级为2A 临床试验：NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验,髓细胞生长因子在造血干细胞移植动员及重建中的应用,注：除特殊说明所有推荐等级为2A 临床试验：NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验,MGF-F 1-2,自体造血干细胞移植的动员 生长因子单药：filgrastim/filgrastim-sndz*，剂量范围10-32mcg/kg/d，皮下注射，一天一次或两次，d4或d5开始采集1。 化疗后（如环磷酰胺2、ICE3、DHAP3、VTD-PACE4或其他）联用filgrastim/filgrastim-sndz*，以在粒细胞恢复期进行动员。约化疗完成24h后开始filgrastim/filgrastim-sndz*。 Filgrastim/filgrastim-sndz*与普乐沙福联用（特定NHL或MM患者）5 filgrastim/filgrastim-sndz* 10mcg/kg/d4d，d4晚上皮下注射普乐沙福，11小时后第二天（d5）早上开始采集。 普乐沙福剂量：0.24mg/kg/d，最多4剂，（肌酐清除率50mL/min，最大剂量40mg/d） 普乐沙福的适应征： 针对之前接受过重度或10疗程细胞毒化疗6、或以前动员失败过的患者，或因接受过6疗程以上的来那度胺、或氟达拉滨，或盆腔化疗而存在动员不足的危险因素。 当外周CD34+细胞计数未达最佳标准时作为“及时治疗”或“解救”。 异基因移植供者的动员 异基因干细胞供者：filgrastim/filgrastim-sndz* 10mcg/kg/d，皮下注射， d4或d5开始采集10-12。 普乐沙福用于正常供者尚在研究之中。 粒细胞输注的异基因供者：filgrastim/filgrastim-sndz*（2B级） 5mcg/kg一次，皮下注射，采集前8-24h地塞米松10mg口服13。 支持治疗 自体移植或脐血移植后：filgrastim/filgrastim-sndz* 5mcg/kg，移植后+5天开始，用至ANC恢复（如2次测得1.5109/L)14。 Pegfilgrastim在动员中及移植后的应用 仅有有限的数据支持pegfilgrastim与filgrastim疗效相当14,15。 GM-CSF在动员、移植后及造血恢复延迟中的应用 单药用于动员16,17,。 联合动员：每天早上filgrastim/filgrastim-sndz* 7.5mcg/kg、每天晚上GM-CSF 7.5mcg/kg，d5开始采集19。 自体移植后或植入延迟时：250mcg/kg直至三次测得ANC1.5109/L20-22。 *Filgrastim-sndz是FDA批准的第一个生物仿制药。详见讨论。 filgrastim加快粒细胞恢复而不影响生存，详见讨论。 但是动员时filgrastim较GM-CSF应用更广泛。,髓细胞生长因子在造血干细胞移植动员及重建中的应用 参考文献,注：除特殊说明所有推荐等级为2A 临床试验：NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验,MGF-F 2-2,目录 总论MS-2文献检索的方法和指南更新的标准 MS-3 CSFs的收益与风险.MS-3 生物仿制药的作用.MS-6 CSFs的预防性应用.MS-9 风险评估.MS-9 化疗方案与FN风险MS-9 发生FN的患者危险因素MS-10 FN高风险的患者MS-10 FN中等风险的患者MS-11,讨 论,FN低风险的患者.MS-11 后续化疗周期的评估.MS-11 剂量与用法.MS-12 Filgrastim.MS-12 Filgrastim-sndz.MS-12 Tbo-filgrastim.MS-12 Pegfilgrastim.MS-12 Sargramostim.MS-13 CSFs的治疗性应用.MS-13 剂量与用法MS-14 CSFs在造血干细胞移植中的应用.MS-14 生长因子动员MS-14 生长因子作为移植后支持治疗的一部分MS-15 剂量与用法MS-15 Filgrastim.MS-15 Filgrastim-sndz.MS-16 Pegfilgrastim.MS-16 Sargramostim.MS-16 重度慢性中性粒细胞减少.MS-16 参考文献MS-18,NCCN对证据和共识的分类 1类：基于高水平证据（如随机对照试验）提出的建议，NCCN 专家组一致同意。 2A类：基于稍低水平证据提出的建议，NCCN专家意见一致。 2B类：基于稍低水平证据提出的建议，NCCN专家组意见并非 一致同意（但无明显分歧）。 3类：基于任何水平证据提出的建议，专家组意见有明显分歧。 除非特别指出，NCCN对所有建议均达成2A类共识。,MS-1,总论 髓细胞生长因子（MGFs）是一类调节髓系细胞增殖、分化、成熟及活性的生物药品。在接受骨髓抑制化疗的肿瘤患者中，MGFs主要用于减少中性粒细胞下降的发生率。中性粒细胞下降是指绝对中性粒细胞计数（ANC）500/mcl或ANC1000/mcl，然而在未来的48小时预计下降至500/mcl。中性粒细胞下降可发展至中性粒细胞减少性发热（FN，口表38.3或38.0持续1h以上），它是化疗的一个主要剂量限制性毒性，常常导致患者住院时间延长和广谱抗生素的应用（Lyman及Kuderer综述1）。这些情况会导致在随后的化疗中减低化疗剂量或延迟化疗时间，并因此影响临床效果。Dale等2的综述指出约25-40%既往未接受过治疗的患者在常用方案化疗后会发生FN。FN的发生使诊断和治疗费用升高，并且常常导致患者住院时间延长。另外，报道显示中性粒细胞计数的变化与生活质量（如体能，精力和心理健康）之间有关联3。 FN的风险常常由治疗方案和治疗的剂量强度所决定。然而通过分析早期乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤患者化疗的随机临床试验文献，发现骨髓抑制的发生率和药物剂量强度被低估4。因为患者个体危险因素的差异，在应用相同或相似化疗方案时，骨髓抑制的发生率差异很大，这使得人们难以确定常规化疗方案引起中性粒,细胞减少并发症的确切风险4。有关治疗剂量强度的报道更加缺乏一致性，因此，非常难以阐释所报道的毒性发生率或治疗有效性的差异。报道的中性粒细胞减少并发症发生率的差异可能与研究的患者人群和化疗的剂量强度不同有关。 研究已经表明，预防性应用MGFs能够降低FN风险、严重程度和持续时间，但是治疗费用原因妨碍了它在所有接受骨髓抑制性化疗患者中的常规应用。但是，在发生中性粒细胞减少并发症风险较高患者中选择性应用GSFs将会提高成本效益。尽管早期研究探讨了巨噬细胞集落刺激因子5,6及白介素-37-9在缓解FN中的作用，本指南还是集中在临床使用中证据充分的两种MGFs：粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。为简便起见，当研究数据同时支持二者时，我们都用集落刺激因子（CSF）指代。 Filgrastim，filgrastim-sndz，tbo-filgrastim和pegfilgrastim都是粒细胞集落刺激因子（G-CSF），目前已被FDA批准用于预防化疗所致的中性粒细胞减少。FDA仅批准tbo-filgrastim和pegfilgrastim用于接受骨髓抑制化疗的非髓系恶性肿瘤。Filgrastim和filgrastim-sndz除了被批准以上应用，还被批准用于接受诱导或巩固化疗的AML患者、接受骨髓移植的肿瘤,MS-2,患者、接受外周血干细胞采集或治疗的患者、重度慢性中性粒细胞减少患者。仅有filgrastim基于动物研究而被FDA批准用于接受放疗后出现粒缺的治疗10，其他CSFs则无。欧洲指南还推荐lenograstim用于实体瘤和非髓系恶性肿瘤11，美国未批准其应用，故本指南未列入。 唯一被FDA批准的GM-CSF是sargramostim，尽管有些临床试验使用了molgramostim，但是因为其较sargramostim更高的不良反应12且未被FDA批准，而未被专家组推荐。Sargramostim在急性髓细胞白血病诱导治疗和各种干细胞移植治疗中的使用是受到限制的。目前缺乏G-CSFs和GM-CSFs临床疗效的平行对照研究。 NCCN髓细胞生长因子指南聚焦于MGFs在癌症中的应用，特别是针对成人实体瘤和非髓系恶性肿瘤中的应用指南。生长因子在髓系恶性肿瘤治疗中的应用参见NCCN骨髓增生异常综合征指南、NCCN多发性骨髓瘤指南和NCCN急性髓细胞白血病指南。 文献检索的标准和指南更新的方法 在对本次NCCN髓细胞生长因子指南更新之前，在Pubmed上检索了2013年1月1日至2014年9月18日之间发表的关键文献，使用的关键词为髓细胞生长因子和肿瘤；集落刺激因子和肿瘤；pegfilgrastim,和肿瘤；filgrastim和肿瘤；tbo-filgrastim和肿瘤； sargramostim和肿瘤。选择pubmed的原因是它仍是最广泛的医学文献来源并且只收录同行评议的生物医学文献13。 检索结果缩小在以英文发表的人体研究，并分为以下几种文献类型：II期临床研究、III期临床研究、IV期临床研究、指南、荟萃分析、随机对照试验、系统性综述和验证研究。 Pubmed检索出815次引用，可能的关联也检查了。与本指南有关且被专家组讨论的Pubmed主数据库和附加来源的文献都包含在了本讨论部分中（例，先期网上发表的、会议摘要）。缺少高级别证据的推荐则基于专家组对低级别证据的综述及专家观点。 NCCN指南发展和更新的完整细节可见于NCCN网站。 CSFs的收益和风险 CSFs可在很多场合中用于提高癌症患者的治疗，如用于FN的预防及治疗，用于造血干细胞移植的动员及重建，也可用于重度慢性粒细胞下降的治疗。 在小细胞肺癌、乳腺癌、肉瘤、实体瘤、非小细胞肺癌和非霍奇金淋巴瘤患者中预防性应用G-CSFs能够降低化疗所致中性粒细胞减少的发生率、持续,MS-3,时间和严重程度14-30。另外，GM-CSF治疗获益也见于髓系恶性肿瘤31。CSFs也提高了患者完成计划疗程中足剂量化疗的比例，尽管这还没有被最终证实会提高治疗反应率或总体生存率14,16,18,21-24,28,32,33。但在淋巴结阳性的乳腺癌28,34和侵袭性淋巴瘤30，,3,36中的研究显示，CSFs支持下的剂量密集治疗与传统化疗相比，其无病生存率和/或总体生存率都得以提高。 荟萃分析证实了预防性应用CSFs在降低感染发生率和中性粒细胞减少风险方面的有效性37-39。Clark等39的荟萃分析包括13个研究，其中6个研究使用了G-CSF治疗、6个研究使用了GM-CSF；还有一个三臂研究使用了G-CSF、GM-CSF或安慰剂治疗。评估了总计1518例患者的总体死亡率、感染相关死亡率、住院天数和中性粒细胞恢复的时间。尽管总体死亡率没有达到统计学的显著性差异，（odds ratio OR, 0.68; 95% CI, 0.43-1.08; P =0.1)，CSFs的应用使感染相关死亡率有边缘显著性降低(OR, 0.51; 95% CI, 0.26-1.00; P = .05)。然而，研究显示运用了CSFs后明显减少住院时间长度(hazard ratio HR =0.63; 95% CI, 0.49-0.82; P = .0006)和中性粒细胞恢复时间(HR = 0.32; 95% CI, 0.23-0.46; P .0001)。 有一项共包含了十七个预防性应用G-CSFs的随机临床试验结果的系统综述，共纳入3493例实体瘤和淋巴瘤患者40，G-CSFs作为一级预防能够降低FN风险（RR=0.54；95%CI，0.43-0.67；P0.001）和提高化疗相对剂量强度（研究组间差异平均值8.4%；,P=0.001）。这个分析首次报道预防性应用G-CSFs极大地降低了感染相关死亡率风险（RR=0.55；95%CI，0.33-0.90；P=0.018）和化疗早期死亡率（RR=0.60；95%CI，0.43-0.83；P=0.002）。Lyman 41等通过对25个随机对照临床研究的系统综述肯定了这一生存优势，试验共包括了12000名患者，在化疗期间用或不用G-CSF支持，平均随访5年，G-CSF组各种原因所致死亡的绝对及相对风险分别降低了3.40%和0.9，虽然这一结果伴随着AML和MDS增高的风险（见下文）。获益的程度与化疗的剂量强度相关。 有报道称CSFs运用有毒性风险。（见毒性风险于生长因子，MGF-C）。迄今，经常观察到的G-CSFs相关的主要毒性是有10%至30%的患者会出现轻中度骨痛42-48。这通常能被非吗啡类止痛药有效控制42,43。Kuderer等49的荟萃分析证实应用CSFs时肌肉骨骼疼痛的风险增高（RR=4.03；95%CI，2.15-7.52；P0.001）40。 还有在G-CSF应用中发生脾脏破裂的罕见报道，其中有些是致死性的50。这些情况发生在造血干细胞移植的患者及健康供者。有些患者出现皮肤、呼吸系统或心血管系统的过敏反应（仅见于filgrastim）。其他说明书中提及的警告事项包括急性呼吸窘迫综合征、肺泡出血、咯血42,43,51。镰状细胞病的患者中也有报道镰状细胞危象，有时是致死的，但镰状细胞特征的患者中未见52-54。Filgrastim、pegfilgrastim和Filgrastim生物仿制品毒性相似，尽管不是每个制剂的所有毒性都被报道。,MS-4,研究报道使用G-CSF增加了霍奇金淋巴瘤患者含博来霉素化疗的肺毒性，特别是ABVD（阿霉素、博来霉素、长春新碱和达卡巴嗪）化疗。一项141例患者的回顾性研究55报道了G-CSF的使用增加博来霉素的肺毒性。在Azoulay56和同事们的一个病例报道的系统综述中，中性粒细胞减少的癌症患者中有70例确诊G-CSF相关肺毒性。其中36例使用了博来霉素，但是大部分的NHL患者还接受了引起其他肺毒性药物（环磷酰胺和/或甲氨蝶呤）。对接受BEACOPP方案（博来霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼和泼尼松）的患者的潜在毒性尚不明确，尽管与ABVD的2周给药不同，在此方案中博来霉素是每3周给药的。相反，在含有博来霉素的治疗方案治疗睾丸癌时应用G-CSF则没有发生肺毒性的增加33。因为含博来霉素化疗中的G-CSF使用存在争议，临床医师应高度警惕这类并发症的体征及症状。 GM-CSF也有不良反应报道。一项早期研究评估了进展期恶性肿瘤患者使用GM-CSF后的不良反应。其中65%的患者出现不良反应，虽然都不严重而且是可逆的。这些反应包括轻微肌肉酸痛、脸红、低热、头痛、骨不适、恶心和呼吸困难。57一个几年之后完成的GM-CSF不良反应概述，报道的轻-中度不良反应发生率更低，仅有20%-30%，并把这一下降归功于改良的剂量和给药。58,虽然不常见，GM-CSF有严重不良反应的报道。1%以下的患者会发生血栓。59-61虽然血栓很少导致肺栓塞和中风，但这种威胁生命的情况还是有可能发生的。有临床试验中报道了毛细血管渗漏综合征，这种情况下血液从血管系统进入细胞间隙，会造成低血压并使内脏供血减少。59尽管这在GM-CSF使用中更常见，G-CSF治疗时也有报道发生65,66。有报道称G-CSF治疗会使淀粉样变性恶化；然而，这仅基于两例已有威胁生命的并发症倾向的病例报道中67,68。 虽然流行病学研究提示应用G-CSF具有潜在增加AML或MDS发生的风险，但在单个的随机试验中并没有观察到这种情况50,69-71。近期Lyman等41报告G-CSF治疗相关的AML/MDS绝对及相对风险分别增加0.41%和1.92。但是从这个荟萃分析不能确定AML/MDS风险的增加是继发于G-CSF的使用还是由于更高剂量的化疗所致。如前所述，不管如何总体死亡率是下降的。这些数据印证了早期基于SEER数据库的报道，即G-CSF或GM-CSF治疗会增加AML/MDS的发生风险71。该研究警示我们，对于那些更可能进展到AML/MDS的病例，不能排除是生长因子的使用使其风险增加的可能性，无论是否合并辅助治疗。 除了评估CSF治疗的临床获益及风险，越来越多的研究评估了使用它的经济效益。过去的十年间住院费,MS-5,用有所上升，使纯粹费用为基础的危险阈值由40%变为20% 左右72。G-CSFs的经济学分析根据应用背景的不同得出了不同结果73-77。然而，治疗方案中加用CSFs不可避免地增加了药物成本，可能实际相当于省下的住院成本和随后的中性粒细胞减少治疗。尽管药物经济学研究增加，NCCN髓细胞生长因子指南工作组的方针是首先着眼于治疗效果和临床获益，而不是费用。 生物仿制品的作用 生物制品定义为在活体内（比如人类、动物和微生物）生产的医疗产品。肿瘤的生物治疗包括单克隆抗体、疫苗、基因治疗、细胞因子、过继性T细胞治疗、和细菌卡介苗。1902年生物制品控制法案的发布开始对生物制品的生产流程进行监督。目前，FDA的生物制品评估和研究中心（CEBR）对其进行监管以使生物制品维持高度安全性、纯度和有效性。 当生物制品专利到期，生物仿制品就涌现出来等待FDA审批。78患者保护和保障法案修正了公共卫生服务法案，对FDA审批生物仿制品提供了一个简捷的审批途径。2009年生物制品价格竞争和改革法案(BCPIA)中的法律条文为生物仿制品的评估设立了框架。重要的是，该法案中阐述了生物等效性和可替换性的区别。生,物等效品是一种与FDA批准的参照产品高度相似的生物制品，除了在临床非活性物质上的细微差别，生物仿制品在疗效、安全性和纯度上与参照产品没有区别。可替换性意味着该产品可以替代原研产品，两种药物的替换或转变不会对患者的安全性和疗效的降低造成更大的风险。与可替换性的药物不同，在治疗过程中并不推荐生物仿制品和原研产品之间的转换。 如其名，生物仿制品与参照产品高度类似但并不是完全相同，这一点使生物仿制品区别于专利药。生物仿制品有相同的氨基酸序列；然而，因为生物制品的特性和复杂性，在蛋白水平可能有所不同。差别可见于三维结构、糖基化位点、亚型特征和蛋白聚合的水平。79,80因此，药代动力学和药效动力学研究是评估其生物活性、疗效和安全性的基础。81尽管专利会过期，制造商的生产信息还是归所有人，这降低了竞争者准确复制这些药品的能力。所以，生物仿制品和原研产品有着不同的物理性、化学性或免疫源性特征。然而，如果总体安全性和有效性不受影响，生物仿制品可以获批相同的适应症。生物仿制品通用于原研产品的所有适应症仍是具有争议的。 生物仿制品获批带来的一个问题是区别生物仿制品和原研产品的最佳方法。药品是根据WHO国际非专属药名（INN）对市场上的药品来区分的。INN确,MS-6,批准主要是基于其在健康受试者和预防肿瘤患者化疗引起的中性粒细胞减少中的临床数据。尽管生物仿制品的一个潜在顾虑是免疫原性，但是filgrastim生物仿制品的免疫原性被认为是低到不存在的，因为filgrastim的特性是一个非糖基化的蛋白而且参照产品未见免疫原性。有限的临床研究评估了filgrastim-sndz在健康受试者和肿瘤患者中对filgrastim抗体的结合率为3%（333个患者中有11个）88。进一步的分析表明11个患者并没有中和抗体。尽管数据表明免疫性不良反应或疗效降低不会增加，还是推荐病人在整个治疗过程中使用同一个产品89。 FDA已经给了该产品一个四个字母后缀的临时非专属名，但并没有正式决定该生物仿制品的命名。Filgrastim名字的更改之前也出现在一个单个的生物制剂上，当时加了前缀（tbo-filgrastim）。EORTC指南靠商品名区分filgrastim产品，并指出变更产品被认为是临床管理的变化。EORTC指南进一步指出由于生物制品生产的变异性和复杂性，临床医师应该靠商品名区别产品，仿制品只有在征得医师和患者同意时才能使用90。还需注意的是指南指出这些指导方针只适用于预防化疗引起的中性粒细胞减少性发热。 尽管生物仿制品被广泛接受用于中性粒细胞减少性发热高风险患者的预防，但包括干细胞移植和慢性中性粒细胞减少症中的应用并没有被医学专家们充分接受91。研究表明filgrastim-sndz在动员自体外周干细胞,定一个特定的物质，不受生产商限制，包括原研产品和所有非专利药。因为生物仿制药不是非专利药，所以同一个国际非专属药名是否能够被用于原研产品和生物仿制药是存在高度争议的。赞成者认为使用相同的INN是基于WHO提出的标准，活性成分具有相同分子特征和药理学等级的两个产品才能共用一个INN，生物制品满足这一标准。82,83具有争议的还有使用不同的INNs会打破BPCIA的初衷而造成价格战。反对者认为使用相同的INN会造成药品替换和上市后安全性和有效性监测的困难。84更为复杂的是，尽管INNs是由WHO认证，管理机构并未被要求使用INNs，而是可选择性地使用他们当地认证的非专有名称。目前在欧洲，对于有相同蛋白序列的非糖基化蛋白生物仿制品会使用相同的INN。然而，对于那些有复杂糖基化的蛋白，加入了希腊后缀用以区分不同产品（比如：重组人红细胞生成素alfa和zeta）。WHO INN专家组建议的一种选择是给所有的生物制品使用生物限定符，通过在产品的后面加上四个字母的代码用以区分上市后的生产厂家85。 2015年3月，FDA批准了首个生物仿制品filgrastim-sndz所有的原研产品的适应症。filgrastim-sndz已经证实了和原研filgrastim具有相同的蛋白结构、治疗、大小、电荷和疏水性86。药代动力学和药效动力学模型进一步证实其与G-CSF受体结合后具有相同的作用机制87。filgrastim-sndz的,MS-7,疗程中应尽可能保持使用同一个产品。目前医生可根据临时的非专属名区分这两个药品。但是，这个需要改变，需等待FDA决定为生物仿制品设立正式的命名标准。 生物仿制品的批准流程使其三期临床试验很难开展，因此只能以推测数据批准生物仿制品的适应症，临床医师决定如何恰当地使用生物仿制品只能依靠较少的综合性研究数据，更多的是需要临床经验及判断。此外，生物仿制品的特性与生产变化有关，可能