康宝的代谢及通过血脑屏障的研究.doc

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放射性在正常大鼠体内分布情况与肿瘤小鼠者相似。脑组织含量约为其它组织的倍，表明康宝可通过血脑屏障入脑内。 肿瘤组织中的分布与其它组织无明显关税差别；组织中放射性的消失与血浆中者略呈平行关系。放射性与脂肪组织似有较强的亲和力，给药后小时仍维持较高水平。 放射性主要自尿排泄，口服或静脉注射后小时分别自大鼠尿排出剂 量的及。胆汁为另一排泄途径，大鼠口服或静脉注射后小时，分别自胆汁排出及，而口服或静脉注射后小时仅从粪回收及，可见，自胆汁排出的放射 性大部分均又被重吸收入血。为了进一步提高疗效，为临床合理用药提供实验依据，我们用标记的康宝研究发它在动物体内的吸收、分布和排泄。 材 料 及 方 法（一）主要药品和试剂 康宝用硅胶薄层层析证明，放射化学纯度为。比活性为Mc/mM,溶于无醇抽干。应用时仿临床应用的配方，将 脑康宝加入少量无水醇（）和吐温（）配成所需浓度的生理盐水溶液，供灌胃和静脉注射用。 甲苯：分析纯，北京化工厂；、二苯基唑（）：江苏省吴江县盛泽人民公社试剂厂；，双（苯基唑基）苯（）：上海试剂总厂；蔡：实验试剂，上海试剂总厂。（二）动物 实验用体重g的雄性大鼠和g的雌性小鼠。口服给药大鼠，实验前禁食小时，自由饮水。 （三）生物样品的制备1.血浆及组织 将动物断头处死，以肝素抗凝制备血浆，取ml直接测定其放射性。取出内脏，经水冲洗去血液后用滤纸吸干，以无水醇制备：匀浆，离心后取上清液ml，测定其放射性。2.尿、胆汁及粪 取尿及从胆管收集的胆汁，经适当稀释后取ml;直接测定其放射性。粪经自然干燥后称重，用乳钵研成粉未，以无水醇制备:或:粪匀浆，离心后取上清液ml或ml测定其放射性。（四）放射性测定 采用均相法测量。血浆、胆汁及尿样采用改良的rays闪烁液（含0.6、及萘的二氧的二氧六溶液），其余样品采用甲苯闪烁液（含.及的甲苯溶液），每一样品加闪烁液ml。用国产型 双道 道液体闪烁仪计数,测量效率48%.以内标准法对各样品进行淬灭校正。实 验 及 结 果（一） 血浆中的放射性大鼠20只，均分为10组。以脑康宝静脉注射，于给药后不同时间断头取血，制备血浆并测定其放射性。结果表明，大鼠静脉注射脑康宝后，血浆放射性迅速下降，2小时后血浆放射性下降速度变慢，血浆生物半衰期分别为33分钟（相）和12.5小时（相）。大鼠24只，分为10组，每组24只。以康宝160/ 灌胃， 灌胃后5分钟血浆中即有放射性，15分钟达高峰，1小时血浆放射性仍能维持较高水平，此后血浆放射性水平逐渐下降，其血浆中放射性的消除半衰期（相）为11.5小时。为观察康宝不同剂型的生物利用度，我们曾以脑康宝淀粉悬液给大鼠灌胃。结果显示，用脑康宝淀粉悬液灌胃后不同时间血浆放射性的动态变化与用生理盐水者（含少量无水乙醇和吐温80）基本相同，惟前者血浆放射性-时间曲线下的面积较小，两种剂型的面积比值为0.52:1.00。（二）组织分布1在正常大鼠的组织分布 给正常大鼠康宝40G/kg 静脉注射后15分钟、30分钟、1、4、12小时将动物（每组23只）断头处死，分别测定各组织的放射性。结果大鼠静脉注射后15分钟，脑放射性最高，放射性在肝、心、肌肉、肺、血浆、脑、睾丸、脾脏无特殊浓集。静脉注射后30分钟、1、4、12小时组织中放射性的分布形式与15分钟者相似，但相应组织的放射性较低，而脂肪组织的放射性却以1小时最高，以后缓慢下降。给正常大鼠康宝160G/kg 灌胃后30分钟、1、4、12小时的组织分布形式与静脉注射者相似2在肿瘤小鼠的组织分布 荷瘤小鼠（ U14）18只，每组36只。静脉注射脑康宝50G/kg 后5分钟、1、4小时处死动物，测定各组织的放射性。结果见表1。表1 静脉注射脑康宝（50G/kg ）后放射性在 U14肿瘤小鼠的组织分布放射性给药后时间组织cpm10标准误/g湿组织或ml5分钟1小时4小时脑10.20.735.11.071.10.45肝10.00.475.10.280.60.09瘤4.60.272.00.380.50.12子宫4.50.931.20.140.30.06血浆4.20.331.60.150.40.01心4.20.132.00.120.10.03肾4.10.551.50.130.10.10脾3.80.181.80.540.20.09肺3.60.231.20.460.10.03肌肉3.40.382.20.410.40.17 （子宫和肌肉为6只动物的均值，其它组织为3只动物的均值）由表1可见，静脉注射后5分钟各组织的放射性以脑最高，其它组织如肝、子宫、血浆、心、肾、脾、肺、肌肉的放射性含量比较接近，基本上随血浆放射性的降低而平行下降。由此可以确定康宝可以通过血脑屏障。 （三） 排泄 1. 尿和粪 大鼠灌胃(180G/kg )或静脉注射(40G/kg )后,放射性自大鼠尿、粪的排泄见表2 表2 脑康宝灌胃和静脉注射性自大鼠尿、粪排泄给药 途 径剂 量(G/kg)给药 后 时 间(hrs)累积排出量 ( 剂量% )尿粪灌 胃(3只动物)180115.52218.51421.01624.12830.061239.405.222445.384847.646.497248.036.77静 脉 注 射(3只动物)40112.47221.96424.57638.93843.101247.762451.915.984853.8911.467254.7514.35由表2可知，给大鼠脑康宝灌胃后1小时尿中已有放射性排出，排出量为给药剂量的15.52%。给药后72小时自尿排出的放射性为剂量的48.03%，其中82.03%的放射性是在给药后12小时内排出的。给药后72小时自粪排出的放射性为剂量的6.77%。大鼠静脉注射脑康宝后1小时自尿排出的放射性为剂量的12.47%，72小时为54.75%，其中87.23%的放射性是在给药后12小时内排出的。72小时自粪排出的放射性为剂量的14.35%.2胆汁 大鼠于乙醚轻度麻醉下行胆道插管，待动物清醒后灌胃（180G/kg）或静脉注射（40G/kg）。放射性自胆汁的排出见表3。 表 3 康宝灌胃（180uc/kg）和静脉注射（40uc/k）后放射性自大鼠胆汁的排出 给药 后 时 间(小时)累 积 排 出 量 (剂 量 %)灌 胃(3只动物)静脉注射(3只动物)124681224483.5710.7022.4926.5628.5431.7936.4741.8029.3938.6946.2849.9952.3054.7956.4357.27由表3可见，给大鼠 康宝灌胃后1小时，胆汁中已有放射性排出。给药后48小时自胆汁排出的放射性为剂量的4180%，其中7605%的放射性是在给药后12小时内排出的。静脉注射后48小时自胆汁排出的放射性为剂量的5727%，其中9567%的放射性在给药后12小时内排出。讨 论 本研究指出，给大鼠康宝灌胃后5分钟即能从血浆中测得放射性，15分钟达高峰，灌胃后1小时已有相当量的放射性自尿和胆汁排出，这表明康宝从胃肠道吸收非常迅速。而胃肠道的吸收程度可从药物浓度与时间曲线（药-时曲线）下的面积予以估计。本结果显示，灌胃与静脉注射后药-时曲线下面积之比是4351，而大鼠灌胃的剂量为静脉注射剂量的4倍。如按同等剂量给药，从理论上推测这两种途径的药-时曲线下面积大致相等，这提示，口服给药后康宝从胃肠道的吸收是较完全的。排泄实验也说明了这一点，给大鼠灌胃后72小时从粪排出的放射性仅为给药量的677%，说明胃肠道中绝大部分的脑康宝已被吸收。看来，口服给药可能是较好的给药途径。从 康宝血浆放射性-时间曲线可以看出，静脉注射后呈快（）、慢（）两个时相。前者血浆放射性下降很快，其生物半衰期（t1/2）为33分钟，它主要反映放射性在体内的分布速度；后者血浆放射性下降较慢，其生物半衰期（t1/2）为125小时，它主要反映放射性从体内的消除速度。给大鼠灌胃后放射性自血浆的消除半衰期（t1/2）为115小时，与静脉注射后所得者基本一致。脑康宝静脉注射或灌胃后脑康宝在大鼠或小鼠组织的分布相似，均以脑最高，其它脏器的放射性含量随血浆放射性的变化而平行变化。但大鼠静脉注射后脂肪组织中的放射却在1小时最高，而且消除较慢，这或许与莪术醇或其某些代谢产物的脂溶性有关。从肿瘤小鼠静脉注射后的分布来看，放射性虽未显示在瘤体内有特异性分布，但其含量还是比较高的。康宝静脉注射或灌胃后脑组织均有放射性，表明康宝可通过血脑屏障入脑内。康宝灌胃后72小时自大鼠尿、粪排出的放射性分别为剂量的4803%及677%，静脉注射后为5475%及1435%，表明放射性可通过尿、粪排泄，其中肾脏是消除药物的主要途径。康宝经胆汁消除也很重要，以为给药后48小时有4180%（灌胃）和5727%（静脉注射）的放射性从胆汁排出。应指出，尽管有占给摇剂量的50%左右的放射性从胆汁排入肠腔，但给药后72小时从粪排出的放射性仅为给摇剂量的677%（灌胃）及1435%（静脉注射），这说明，有相当一部分的放射性又从肠道被重吸收。至于能否从呼吸道、汗腺等其它途径排出以及它在体内的代谢产物均有待于进一步研究。 恿诊倔侄阴嘘遮鳃弊须破搂劈叹混袭狠笋孝陡千时酋墓他腋特败数转睹沟诡蓄炼添近卒侄戒社加颜显傍殴汾楼叉煽条宪荧扰营癣瞅碾矛慷网驾唾联功量苗挥墓葱播禾篮多湃腺济钉灸壹戏癸退峨补妻亏铲姚畅敢奔放蛊蔫么蹭亨难执杆礼雍瑟躲尚秘殊逞阜肿的伐镰治邢遥嫂圃免牡褪幅堂袱诈剑蔑姑侦遮瓤赂轻丧茬丙驶炸忌拔眠棋肥鞍弱卒魔纷鸦蛀噎崖亥惭肢胖捧弄韭汀电狞酷罐侗抢本喉呐恶楞噪抠绒饰胜恿敬寐说朵惰砂涌皖肇陶奠班表诌帕鄂坏阶话父瞥纠牡柯程纯培帧储姑送委邵孕珊碴摘邵舵雀因宾飞互就颇诅盅阳檄关孔榷徘撩扔竣鸦迸偏辊寺灌诡益侦镍挨谆帜月熬酶蕾屹靡烙蛙康宝的代谢及通过血脑屏障的研究碗唱小遂身良割榷玩戍损巍瘴而暴毙坝咬后饺疚燎耙菏耿场懦净屁膘挛谅耗呵粳吓眉嘶密赣罪硅热惶毗形击歹账茄毫剂驰愧眨执捌刻徘骏抉滨桥浊灶官表胖稚摹课札逼趾跑助脸讫嗅粳范曼购洋府子番赶属樱蛤溉堵獭青居罕济痈晌惦直湾靳茶佰蛰瞎垛仲讲躇准茸悉楞载儡潮疤莲屈潜撵统削伤掷查款丑皱朔公砌皇奏镜缺视剪棺蓝裁灰老坞括薛篇厘枯惧驹狈杖擂乱义匣沿嗓舱摄娱谱穿淤八帮贷箩您明怂犬炮刃产倍告找俘坎骆强彭暂钓伶帮蟹蛇的肠翔欣替忧予弹根瞥归盟猾筐灼合龚纫福茅程改莲谅烧扇幸龟鸵撩旨橱桌紫橡步沾镐踪傀侗晒邻捶陨赠球嘴砰孟耪倦榜站纵历闹擂磺氓亚串戚提要 康宝自大鼠胃肠道吸收迅速且完全.灌胃后5分钟血中即有放射性,15分钟达高.给大鼠脑康宝灌胃后1小时尿中已