课件：病理学-肿瘤.ppt

第一节 概念,第二节 肿瘤的形态,第三节 肿瘤的分化与异型性,第四节 肿瘤的命名与分类,第五节 肿瘤的生长与扩散,第六节 肿瘤的分级与分期,第七节 肿瘤对机体的影响,第八节 良恶性肿瘤的区别,第九节 各种类型肿瘤,第十节 癌前病变 非典型增生 原位癌,第十一节 肿瘤的病因及发病机制,各种致瘤因子的作用下，细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致细胞异常增生形成新生物，常表现为局部肿块，即肿瘤。,肿瘤性增生 非肿瘤性增生,增生 单克隆的 多克隆,分化程度 失去分化成熟能力 能分化成熟,协调性 失去机体控制 受机体控制 与机体生长不协调 与机体生长协调,病因去除 持续生长 停止生长,形态结构 异常 正常,对机体影响 有害 有利,大体形态：,数目:一般为一个,可以多个,大小:与肿瘤的性质、部位、生长时间有关,形状：多种多样,颜色：与起源组织、含血量、继发改变有关,质地：与起源组织、实质与间质比例有关,包膜：与良恶性有关,形 状,肿瘤的形态（良性肿瘤）,乳头状 囊状 多房性囊状,结节状 结肠管状腺瘤 分叶状脂肪瘤,包 膜,*,第二节 肿瘤的形态,大体形态,镜下特点,实质：肿瘤细胞,决定肿瘤的性质 体现肿瘤的组织学起源 具有特异性,间质：纤维结缔组织 血管,无特异性,肿瘤的分化（differentiation）,肿瘤细胞和组织在形态和功能上表现出与某种正常组织的相似性，这种相似性称为肿瘤的分化。,间变：肿瘤细胞缺乏分化（未分化）。 间变性肿瘤:由未分化细胞构成的肿瘤。（未分化肿瘤）。,肿瘤的异型性（atypia）,肿瘤不论在细胞形态还是组织结构与起源组织有不同程度的差异,这种差异称肿瘤的异型性。,分化程度 异型性 恶性程度 高 小 低 中 较大 中 低 大 高 未分化 显著 很高,肿瘤的分化与异型性的关系,肿瘤异型性的表现,肿瘤细胞的异型性,肿瘤组织结构的异型性,肿瘤细胞的异型性,肿瘤细胞的多形性,细胞核,细胞浆,肿瘤细胞形态的多形性,大小不一，形态多样， 多较正常细胞大，有瘤巨细胞， 但也有小细胞。,细胞核的异型性：,体积增大，大小形状不一，核/浆比增加。,核仁肥大，数目增多。,染色质深呈粗颗粒状，常堆在核膜下。,核分裂像增多，可见病理性核分裂像。,细胞浆相对少； 由于核蛋白体增多而嗜碱性增强； 胞浆内出现脂滴和粘液,肿瘤异型性的表现,肿瘤细胞的异型性,肿瘤组织结构的异型性,指肿瘤细胞失去正常的排列规律和极性，与间质的排列紊乱。,非肿瘤性增生,肿瘤性增生 （异型性）,注意：,良恶性肿瘤都有异型性， 良性肿瘤异型性小、主要表现为组织结构的异型性； 恶性肿瘤异型性大，即有组织结构的异型性，又有细胞的异型性。,肿瘤的命名与分类,肿瘤命名原则,肿瘤分类,WHO疾病编码,借助免役标记及细胞遗传学分类,一般原则：,组织及细胞类型+生物学行为,良性肿瘤命名：,部位+组织起源+瘤,子宫平滑肌瘤 甲状腺腺瘤,恶性肿瘤命名：,上皮组织恶性肿瘤： 部位+组织起源+癌:胃腺癌、皮肤鳞状细胞癌 不止向一种上皮分化：腺鳞癌 缺乏向某种特定上皮分化：未分化癌,癌肉瘤,间叶组织恶性肿瘤： 部位+组织起源+肉瘤：骨肉瘤 缺乏向某种特定间叶组织分化：未分化肉瘤,特殊命名,3、以“瘤”字结尾的，不是真正的肿瘤如动 脉瘤、结核瘤。,1、母细胞瘤：有良性，有恶性,良性：骨母细胞瘤 恶性：神经母细胞瘤 软骨母细胞瘤 髓母细胞瘤 脂肪母细胞瘤 肾母细胞瘤,2、以“瘤”、“病”命名，但为恶性，如 精原细胞瘤、无性细胞瘤、淋巴瘤、白血病。,8、两个以上成分：畸胎瘤分良、恶性、 癌肉瘤等,4、淋巴、造血组织肿瘤：均为恶性,5、名字前直接冠以“恶性”：恶性黑色素、 恶性畸胎瘤、恶性脑膜瘤。,7、用人名命名：尤文氏肉瘤、霍奇金淋巴瘤,6、瘤病：一般多发,肿瘤的命名与分类,肿瘤命名原则,肿瘤分类,WHO疾病编码,借助免役标记及细胞遗传学分类,肿瘤的分类,五大类：上皮组织 间叶组织 淋巴造血组织 神经组织 其他：弥漫性神经内分泌系统肿瘤,间叶组织肿瘤,WHO国际疾病分类对疾病进行编码： 用四位数字组成的主码代表一个特定的肿瘤 用一斜线和一个附加的数码代表肿瘤生物学行为，置于疾病主码 之后： 如：肝细胞癌完整编码：8710/3。 /0，代表良性 /1，代表交界性或生物学行为未定 /2，代表原位癌 /3，代表恶性肿瘤,借助肿瘤免疫标记及细胞遗传学分类： 免疫组织化学：检测肿瘤表面的抗原标记 如肌肉组织：结蛋白（desmin） 上皮细胞中的各种角蛋白（cytokeratin,CK） 淋巴细胞表面的CD抗原。,Pathology,T：CD2、CD3、CD45RO。 基因分析：TCR。 B：CD19、CD20、Sig。 基因分析：IgH。 T/B淋巴母细胞：TdT(末端脱氧核苷酸转移酶) 多潜能干细胞：CD34,4,第五节 肿瘤的生长与扩散,一、肿瘤的生长特点,二、肿瘤的生长方式,三、肿瘤的扩散,四、与肿瘤生长扩散有关的因素,五、肿瘤局部浸润与转移的机制,第五节 肿瘤的生长与扩散,一、肿瘤的生长特点,二、肿瘤的生长方式,三、肿瘤的扩散,四、与肿瘤生长扩散有关的因素,五、肿瘤局部浸润与转移的机制,2、特点：结节状、分叶状，囊状，体积增大 似吹气球。有完整包膜，活动好， 手术易切除。,3、挤压周围组织，不侵犯和破坏周围组织,1、位于组织内部的良性肿瘤的生长方式。,（一）膨胀性生长,1、 恶性肿瘤的生长方式。,（二）浸润性生长,2、 特点：似树根扎在土壤里，与周围组织 分界不清，无包膜，触诊不活动， 手术不易切除干净。,3、 破坏周围正常组织，并侵犯血管和神经。,1、 位于体表、体腔内和管道器官腔面 肿瘤的生长方式。,（三）外生性生长,2、 良恶性肿瘤都可以， 但恶性肿瘤向底部及周边浸润。,3、 乳头状、息肉状、蕈伞状、菜花状,肿瘤的扩散,概念,肿瘤扩散的方式,概念：,恶性肿瘤通过浸润性生长方式使瘤体不断扩大，或侵入血管、淋巴管向远处转移的过程。,是区分良恶性肿瘤的最可靠标志。,肿瘤扩散的方式：,（一）直接蔓延,（二）转移,肿瘤细胞沿组织间隙、淋巴管、血管壁或神经束衣连续地浸润生长，破坏附近器官和组织，使瘤体不断长大,这种现象叫直接蔓延。,癌组织,概念：恶性肿瘤细胞从原发部位侵入 淋巴管、血管或体腔，迁移到其他部位， 继续生长，形成同样类型的肿瘤，这个 过程叫转移。 通过转移形成的肿瘤称为转移瘤或继发 肿瘤。,转移途径,瘤细胞入淋巴管 局部淋巴结 边缘窦 髓窦 淋巴结实质 下一站淋巴结 胸导管入血,淋巴管：,淋巴结转移特点： 无疼性肿大， 灰白色， 切面均质， 质地硬， 可互相粘连,*,癌细胞,血道转移,血道转移特点, 大多从薄壁静脉进入，少数淋巴管进入, 途径与血栓栓塞过程相似, 转移性肿瘤特点：边界清楚、多个、 散在分布，接近器官表面时可形成癌脐, 肿瘤对某些器官有亲和性, 体内各脏器转移的频率不同， 依次为：肺、肝、脑、骨 等。,体循环右心肺 门静脉肝肺 肺心全身器官,肿瘤转移的亲和性,肺癌肾上腺、脑 甲状腺、肾癌、前列腺癌骨 乳腺癌肺、肝、骨、卵巢、肾上腺,亲和性机制, 这些器官内皮细胞上的配体能特异 识别肿瘤细胞, 这些器官释放吸引某些癌细胞的 趋化物, 负选择的结果,肿瘤,癌脐,*,种植性转移,发生于胸腹腔等体腔器官的恶性肿瘤， 侵及器官表面时，癌细胞可以脱落像播 种一样种植在体腔其他器官的表面，形 成多个转移性肿瘤，这种转移方式称为：,种植性转移,举例,胃肠道 粘液癌侵及浆膜后，种植到大网膜、腹腔、盆腔器官。, 多发 常伴血性积液,Krukenberg瘤,四、与肿瘤生长有关的几个因素, （一）生长动力学, （二）肿瘤血管形成, （三）肿瘤的演进与异质化,（一）生长动力学, 倍增时间, 生长分数（GF）, 肿瘤的生成和丢失,一个细胞分裂增殖为两个 子细胞所需要的时间。,研究发现，多数恶性肿瘤细胞的倍增时间并不比正常细胞短。,细胞周期,S,G1,G2,M,静止期肿瘤细胞,死亡细胞,G0,处于增殖阶段的肿瘤细胞,在肿瘤细胞群体中，处于增殖状态的细胞比例。,GF越高，肿瘤生长速度越快,化疗药物,新瘤细胞的生成 旧瘤细胞的丢失,*,四、与肿瘤生长有关的几个因素, （一）生长动力学, （二）肿瘤血管形成, （三）肿瘤的演进与异质化,血管前期,肿瘤的血管生成,经典实验：肿瘤直径达1-2mm、个数达107之后，如没血管生成，肿瘤不能继续生长。,肿瘤血管生成的机制：,肿瘤细胞 巨噬细胞,VEGF FGF,内皮细胞、成纤维细胞 表面有VEGF、FGF受体,血管生成,刺激肿瘤生长,肿瘤转移,提供肿瘤营养,肿瘤的演进与异质性 （progression and heterogeneity）,肿瘤的演进： 恶性肿瘤在生长过程中侵袭性增加的现象。,表现：生长速度加快 浸润周围组织 远处转移,演进与异质性有关,肿瘤的异质性,指由单克隆来源的肿瘤细胞在生长过程中形成的在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性等方面有所不同的亚克隆的过程。,附加基 因突变,单克隆性增生,侵袭性 对生长因子需求 抗原性 局部微环境,优势 生长细胞,演进,强,少,弱,适应,癌细胞表面的 粘附分子减少,五、肿瘤局部浸润的机制,上皮性钙粘素下调,高表达整合素,分泌蛋白酶,自分泌移动因子,血道转移的机制,是连续浸润的过程（组织-血管-组织）,血液中有肿瘤细胞不一定代表转移,目前未发现转移基因，但发现了转移抑制基因，如：nm-23，E-cadherin,局部浸润与血道转移机理,肿瘤的分期,据肿瘤大小、浸润程度、扩散范围和转移情况分期，使用国际抗癌协会制定的TNM分期：,T：肿瘤原发灶情况，用T1-T4表示 N：区域淋巴结，未受累NO，受累用N1-N3 M：远处转移，未转移M0，转移M1,TNM classification of breast,肿瘤对机体的影响,良性肿瘤的危害：小, 内分泌腺肿瘤可引起相应症状, 继发改变： 溃疡、出血、感染（少见）, 局部作用：压迫作用，管道堵塞,恶性肿瘤的危害,1、最基本危害：侵袭力，破坏力。,3、生长过程中继发改变,4、疼痛：浸润神经,2、局部症状：压迫、阻塞,恶性肿瘤的危害,5、全身症状： 贫血、 发热、 体重下降、 夜汗、 恶病质,恶性肿瘤的危害,6、内分泌引起的危害,起源于内分泌腺的恶性肿瘤引起 相应的症状 异位内分泌综合症 副肿瘤综合症,异位内分泌综合症,一些非内分泌腺的肿瘤能产生和分泌激素或激素样物质，引起相应的临床症状。 此类肿瘤称异位内分泌肿瘤。,肺癌 ACTH 肾癌 PTH 鳞癌 HCG,副肿瘤综合症,肿瘤可以通过其产物或异常免疫反应或其他原因引起内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤（神圣内皮早削骨）系统发生病变，出现相应的临床表现，为副肿瘤综合症。,副肿瘤综合症意义, 根据综合症 想到癌, 将副肿瘤综合症与癌转移 区分开,良恶性肿瘤的区别,说明：, 多数肿瘤良、恶性清楚，但有些为交界性肿瘤。, 良、恶性肿瘤的相对性,瘤样病变本身不是真正的肿瘤: 如 卵巢滤泡囊肿、黄体囊肿,交界性肿瘤:组织形态与生物学行为介于良、恶性之间的肿瘤。,常见肿瘤的举例,上皮组织： 良性： 恶性：,乳头状瘤,腺瘤,鳞状细胞癌,腺癌,基底细胞癌,移行细胞癌,乳头状瘤, 起源：被覆上皮, 部位： 皮肤、外阴、食管、外耳道、阴茎、膀胱 （外阴旁）,乳头状瘤,肉眼：外生性生长，呈乳头状或手指样， 与根部正常组织分界清楚,光镜： 表面为增生的被覆上皮，瘤细胞分化良好， 基底膜完整，轴心为结缔组织血管。,腺瘤,起源：,部位：,腺上皮,甲状腺、乳腺、胃肠道、卵巢,腺瘤,结节状、囊状，息肉状、有包膜、界限清楚。,肉眼：,镜下：,类型：,腺体数量多，排列紊乱，无导管， 细胞异型性小,管状腺瘤与绒毛状腺瘤、 囊腺瘤、 纤维腺瘤、 多形性腺瘤,管状腺瘤与绒毛状腺瘤,多见于结肠、直肠， 呈息肉状、绒毛状、乳头状,绒毛状腺瘤、多发性结肠腺瘤容易恶变！,囊腺瘤,多见于卵巢，分泌物淤积使腺腔扩大。 分浆液性与粘液性两种,浆液性 乳头状 囊腺瘤易恶变！!,纤维腺瘤,乳腺导管上皮及纤维结缔组织同时增生。,好发于女性乳腺,多形性腺瘤（混合瘤）,多见于腮腺， 由腺组织、黏液、鳞状上皮、及软骨等 多种成分组成。,常见肿瘤的举例,上皮组织： 良性： 恶性：,乳头状瘤,腺瘤,鳞状细胞癌,腺癌,基底细胞癌,移行细胞癌,鳞状细胞癌,起源：,肉眼：,鳞状上皮被覆部位或发生鳞化的部位,菜花状、溃疡状。,鳞状细胞癌,实质：肿瘤细胞突破基底膜浸润性生长， 形成癌细胞巢： 肿瘤细胞具有异型性， 仍保留有鳞状上皮的某些特性。 间质：结缔组织和血管。,镜下：,癌巢,高分化鳞状细胞癌,癌巢,角化珠,根据模拟性的高低分为、 、级,常见肿瘤的举例,上皮组织： 良性： 恶性：,乳头状瘤,腺瘤,鳞状细胞癌,腺癌,基底细胞癌,移行细胞癌,腺 癌,腺癌 实性癌 粘液腺癌,起源：腺上皮：胃、肠、甲状腺、乳腺,据癌细胞组织形态分为:,腺癌, 癌细胞形成大小不等、形状不规则 的腺样结构:管状、乳头状、囊状, 肿瘤细胞常排列成多层，有异型性,Tumor,中分化腺癌,低分化腺癌,实性癌,多见于乳腺，分化差，形成实性癌巢，细胞异型性大。,根据实质与间质的比例分为：,硬癌：实质少，间质多，质地硬,软癌：实质多，间质少，软如脑髓， （髓样癌）,乳腺硬癌,硬癌,软癌（髓样癌）,粘液癌,常见于：胃、大肠。,肉眼：灰白、湿润、半透明、胶冻样，胶样癌,镜下：,印戒细胞（signet-ring cell ）：癌细 胞内粘液滴巨大，使细胞呈球形，核 挤向一侧，形如戒指。,粘液堆在腺腔内，崩解成粘液湖,印戒细胞癌,粘液癌,常见肿瘤的举例,上皮组织： 良性： 恶性：,乳头状瘤,腺瘤,鳞状细胞癌,腺癌,基底细胞癌,移行细胞癌,基底细胞癌,好发于老年人面部，表现为经久不愈的溃疡。,基底细胞癌,镜下：癌细胞似基底细胞， 向深部浸润形成癌巢。,基底细胞癌,低度恶性， 局部浸润性生长， 一般不转移， 放疗敏感， 预后较好。,常见肿瘤的举例,上皮组织： 良性： 恶性：,乳头状瘤,腺瘤,鳞状细胞癌,腺癌,基底细胞癌,尿路上皮癌,镜下：癌变的移行上皮 向深部浸润形成癌巢。,起源：移行上皮,外观：乳头状,临床：无痛性血尿， 易转移。,尿路上皮癌（移行细胞癌）,良性： 脂肪瘤、血管瘤、淋巴管瘤、 平滑肌瘤、软骨瘤（想手的结构） 恶性： 脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤（骨骼肌）、 平滑肌肉瘤、血管肉瘤、 纤维肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤,间叶组织肿瘤,肉眼：膨胀性生长，有包膜，多数与 正常组织分界清，切面似原组织。,间叶组织良性肿瘤,镜下：瘤细胞异型性小，模拟正常组织 好，细胞数量增多，排列紊乱。,肉眼：侵袭性生长，体积常较大， 无包膜或假包膜，与正常组织分界不清， 切面湿润、细腻、灰红色、鱼肉状。,间叶组织恶性肿瘤,镜下：肉瘤细胞弥漫分布，异型性大， 实质与间质分界不清，血管丰富。 模拟起源组织的某些特性。,纤维肉瘤,骨肉瘤,鳞癌,骨肉瘤,癌 肉瘤,来源 上皮组织 间叶组织,发病率 较高，为肉瘤的9倍 较低， 多见于40岁以上成人 多见于年轻人或儿童，,大体特点 质较硬，色灰白 质软，色灰红，鱼肉状,镜下特点 多形成癌巢，实质 肉瘤细胞多弥漫分布，实 与间质分界清楚， 质与间质分界不清，间质 纤维组织常有增生 血管丰富，纤维组织少,网状纤维 见于癌巢周围， 肉瘤细胞间多有网状纤维,免疫标记 上皮组织标记 间叶组织标记,转移 经淋巴道转移 多经血道转移,第十节 癌前疾病 非典型增生 原位癌,癌前疾病 (precancerous disease) 癌前病变 (precancerous lesions),某些病变本身不是恶性肿瘤，但有发展为恶性肿瘤的潜在可能性，,获得性: 大肠腺瘤 乳腺纤维囊性病 慢性萎缩性胃炎及胃溃疡 溃疡性结肠炎 皮肤慢性溃疡 粘膜白斑 慢性子宫颈炎伴子宫颈糜烂 肝硬化,遗传性：多发性结、直肠的息肉状 腺瘤,粘膜白斑,多发性息肉,萎 缩 性 胃 炎,非典型增生(atypical heperplasia),指上皮细胞增生出现异型性，但还不足以诊断为恶性的状况。,分级： 轻度非典型增生(级):累及上皮层下部的1/3 中度非典型增生(级):累及上皮层的1/32/3 重度非典型增生(级):累及上皮层2/3以上， 未达全层。,大多数发生于鳞状上皮，也可发生于腺上皮。,原位癌(carcinoma in situ),异型增生的细胞仅限于上皮层内， 没有突破基底膜 向下浸润。,浸润癌:,癌突破基底膜向间质浸润。,说明,非典型增生（ ） 原位癌 浸润癌 是连续发展的病变过程。,并非所有的非典型增生都能发展为浸润癌；也并非所有癌都可见到非典型增生和原位癌阶段。,上皮内瘤变(intraepithelial neoplasia),轻度非典型增生 上皮内瘤变级,上皮内瘤变 级,上皮非典型增生到原位癌这一连续过程称为上皮内瘤变,中度非典型增生 上皮内瘤变级,重度非典型增生 原位癌,第十一节 肿瘤的病因学和发病学,肿瘤的病因学,内因是引起肿瘤基础,外因是引起肿瘤的重要条件,化学因素,物理因素,生物因素,1、有直接致癌物有间接致癌物，大多为间接致癌,2、大多为致突变剂，都有亲电子集团，与DNA大分子中的亲核集团 共价结合导致DNA突变,3、有些物质本身没有致癌作用，但与化学致癌物有协同作用，这种物质为促癌物。,化学致癌物,主要是烷化剂、酰化剂：环磷酰胺、氮介等,多见，以前致癌物的形式进入机体，在体内代谢活化后能致癌。,直接致癌物：,间接致癌物：,物理因素,1、电离辐射:热辐射，X射线、射线和离子射线，致皮肤癌,2、紫外线： 紫外线嘧啶二聚体DNA复制错误 皮肤鳞癌、基底细胞癌、恶性黑色素瘤。,3、长期吸入石棉纤维粉尘肺癌、间皮瘤,生物因素,病毒,细菌,寄生虫,1/3 为RNA病毒： 如HTLA-1(人类T细胞淋巴瘤白血病病毒1） 2/3 为DNA病毒,生物因素,宫颈癌 乳头状瘤,肝癌,鼻咽癌 伯基特淋巴瘤,HPV人乳头状瘤病毒 HSV单纯疱疹病毒,EB病毒,肝炎病毒 HBV 、HCV,Tumor,幽门螺杆菌（Hp）,幽门螺旋菌 胃淋巴瘤 胃溃疡、胃癌,埃及血吸虫：膀胱癌 日本血吸虫：结肠癌 华支睾吸虫：胆管细胞癌,寄生虫,内因,遗传因素,免疫因素,种族因素 年龄和性别 激素,常染色体显性遗传疾病： 视网膜母细胞瘤：RB基因 多发性大肠腺瘤性息肉病：APC基因,遗传因素,常染色体隐性遗传疾病： 着色性干皮病：DNA修复基因 缺陷， 导致 皮肤癌、黑色素瘤 Bloom综合症：易患恶性肿瘤，白血病,免疫因素,（1）正常机体有免疫监视，先天性免疫缺陷或 接受免疫抑制治疗的患者，肿瘤发生高。,（2）肿瘤抗原：肿瘤特异性抗原 肿瘤相关抗原,（3）抗肿瘤免疫反应,肿瘤特异性抗原,肿瘤细胞独有的抗原，不存在于正常细胞。与MHC结合形成免疫复合物会被机体免疫细胞识别。,肿瘤相关抗原,即存在于肿瘤细胞，也存在于正常细胞。,胚胎抗原：在胚胎组织中表达量， 在分化成熟的组织中不表达或表达很少， 在癌变组织中表达增加。 （AFP、CEA）,肿瘤相关抗原,分化抗原： 正常细胞与肿瘤细胞都有的， 与某个方向的分化有关的抗原。 （PSA、酪胺酸酶 ),肿瘤相关抗原有助于肿瘤诊断， 检测肿瘤复发,机体抗肿瘤免疫,机体抗肿瘤反应：主要是细胞免疫CTL(CD8+) ：与MHC+肿瘤特异性抗原结合 自然杀伤细胞：激活后溶解肿瘤细胞 巨噬细胞：激活后产生肿瘤坏死因子,肿瘤发生,逃脱免疫监视： 肿瘤细胞的抗原性减弱或消失 释放免疫抑制因子 诱导细胞毒性T细胞凋亡,免疫力下降： 老年人、儿童 先天免疫缺陷 免疫抑制剂治疗,内因,遗传因素,免疫因素,种族因素 年龄和性别 激素,子宫内膜增生,癌变,激素:,雌激素增高,乳腺增生,种族:,日本,（胃癌）,欧美,（乳腺癌）,肿瘤的发病机制, 肿瘤的形成是细胞生长与增殖 调控紊乱的结果。, 肿瘤本质上是基因病。,肿瘤发生的分子基础,原癌基因与癌基因,肿瘤抑制基因,凋亡调节基因,微小RNA,DNA修复基因,端粒酶,病毒癌基因 (v-oncogene) ： 20多种转录病毒基因组中引发肿瘤的序列。 细胞癌基因 (c-oncogene)： 100多种细胞中能够引发细胞恶性转化的基因 原癌基因（proto-oncogene) 未被激活的细胞癌基因称为原癌基因。,癌基因的发现及识别,正常细胞内内存在的一组基因，其编码的蛋白都是细胞生长过程中的必需物质，本身没有致癌性，但异常改变后（激活）具有致癌性。,原癌基因（proto-ncogene),原癌基因的产物和功能:,癌基因（oncogene)：,原癌基因被激活转化为癌基因，导致细胞过度增生转化为肿瘤。,点突变 基因扩增 染色体易位,激活方式：,举例： Ras基因点突变： 第一外显子12号密码子GGC GTC 突变后的Ras蛋白与GTP结合 Ras蛋白一直处于激活状态 持续促进细胞增殖,点突变,见于：结肠癌、胰腺癌、肺癌（介意肥点）,神经母细胞瘤：N-myc 乳腺癌：C-erbB2 （神经母乳 多）,基因扩增,基因拷贝数增加（DNA过度复制）,Burkitt淋巴瘤： 易位： t（8；14） c-myc、IgH基因拼接 c-myc基因过度表达,染色体易位, 慢粒 “费城染色体” ：, 产生具有致癌作用的融合蛋白,染色体易位（22）,9号染色体上的原癌基因Abl 转位到22号染色体的Bcr位点,Bcr /Abl融合蛋白,酪氨酸激酶活性,癌基因引起细胞转化的机制,癌基因结构改变，出现新的表达产物,基因扩增出现过量的正常表达产物,肿瘤发生的分子基础,原癌基因与癌基因,肿瘤抑制基因,凋亡调节基因,微小RNA,DNA修复基因,端粒酶,正常细胞内存在的一组对细胞生长起负调节作用的基因，丢失、灭活或突变时，细胞转化。,肿瘤抑制基因,Rb,作用：在细胞周期调节中发挥重要的作用。 活化的Rb蛋白对细胞从G1期进入S期 有抑制作用。,形式：有磷酸化与脱磷酸化,当细胞需要增生时： RB与磷酸结合，E2F发挥作用，细胞转到S期,细胞分裂成功时： RB脱磷酸，与E2F结合，使细胞处于静止期,突变的蛋白与磷酸长期结合,Rb,基因的丢失或失活主要见于： 视网膜母细胞瘤， 另见于膀胱癌、肺癌、乳腺癌（肺旁是母乳）。,P53,(分子警察),(基因组守卫者),肿瘤发生的分子基础,原癌基因与癌基因,肿瘤抑制基因,凋亡调节基因 DNA修复基因,微小RNA,端粒酶,Bcl-2：抑制凋亡 Bax：促进凋亡 DNA损伤时需要 着色性干皮病：DNA修复机制异常,凋亡调节基因和DNA修复基因,核苷酸切除修复 碱基切除修复,微小RNA,由20多个核苷酸组成一些小的双链RNA ， 功能：调节编码蛋白质的mRNA分子，高效、特异地阻断体内特定基因表达,抑制其翻译或促使RNA降解,诱使细胞表现出特定基因缺失的表型,称为RNA干扰（基因沉默）。,1998年,Andrew Fire等首次提出了RNA interference,A control: not stained B: wt C: wt + antisense RNA D: wt + ds RNA,Mex-3 mRNA detection in embryos by in situ hybridization,Double-stranded RNA,inject,C. elegans,sense,antisense,RNAi机制,Dicer RISC 碱基互补 酶解,short-interfering RNA,Tuschl, 2001,siRNAs,long dsRNA,short-interfering RNA （21-23nt）,起始阶段: 加工长链 dsRNA形成 21-23 nt 小片段,RISC: RNA-Induced Silencing Complex,Exonuclease,Homology search activity,Endon