《肺癌化疗综述》doc版.doc

葿羃罿蕿薁螆芇薈蚄羁膃薇螆螄腿薆薆罿肅膃蚈袂羁膂螀肈芀膁蒀袀膆膀薂肆肂艿蚅衿羈艿螇蚂芇芈蒇袇芃芇虿蚀膈芆螁羅肄芅蒁螈羀芄薃羄艿芃蚆螆膅莃螈羂肁莂蒇螅羇莁薀羀袃莀螂螃节荿蒂肈膈莈薄袁肄莇蚆肇羀莇蝿袀芈蒆蒈蚂膄蒅薁袈肀蒄蚃蚁羆蒃蒃袆羂蒂薅蝿芁蒁蚇羄膇蒁螀螇肃蒀葿羃罿蕿薁螆芇薈蚄羁膃薇螆螄腿薆薆罿肅膃蚈袂羁膂螀肈芀膁蒀袀膆膀薂肆肂艿蚅衿羈艿螇蚂芇芈蒇袇芃芇虿蚀膈芆螁羅肄芅蒁螈羀芄薃羄艿芃蚆螆膅莃螈羂肁莂蒇螅羇莁薀羀袃莀螂螃节荿蒂肈膈莈薄袁肄莇蚆肇羀莇蝿袀芈蒆蒈蚂膄蒅薁袈肀蒄蚃蚁羆蒃蒃袆羂蒂薅蝿芁蒁蚇羄膇蒁螀螇肃蒀葿羃罿蕿薁螆芇薈蚄羁膃薇螆螄腿薆薆罿肅膃蚈袂羁膂螀肈芀膁蒀袀膆膀薂肆肂艿蚅衿羈艿螇蚂芇芈蒇袇芃芇虿蚀膈芆螁羅肄芅蒁螈羀芄薃羄艿芃蚆螆膅莃螈羂肁莂蒇螅羇莁薀羀袃莀螂螃节荿蒂肈膈莈薄袁肄莇蚆肇羀莇蝿袀芈蒆蒈蚂膄蒅薁袈肀蒄蚃蚁羆蒃蒃袆羂蒂薅蝿芁蒁蚇羄膇蒁螀螇肃蒀葿羃罿蕿薁螆芇薈蚄羁膃薇螆螄腿薆薆罿肅膃蚈袂羁膂螀肈芀膁蒀袀膆膀薂肆肂艿蚅衿羈艿螇蚂芇芈蒇袇芃芇虿蚀膈芆螁羅肄芅蒁螈羀芄薃羄艿芃蚆螆膅莃螈羂肁莂蒇螅羇莁薀羀袃莀螂螃节荿蒂肈膈莈薄袁肄莇蚆肇羀莇蝿袀芈蒆蒈蚂膄蒅薁袈肀蒄蚃蚁羆蒃蒃袆羂 从临床试验看非小细胞肺癌的化疗进展Braverilee综述 张湘茹 孙燕 审校 （中国医学科学院 中国协和医科大学 肿瘤医院内科，北京 100021）n 概述非小细胞肺癌（NSCLC）占癌症发病率的13，癌症死亡率的17.8%，总体五年生存率15。NSCLC的发病率在大多数国家明显上升，男性肿瘤中肺癌居首位，女性居第二、三位，占癌症总死亡率的1/3，死亡人数较乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的总和还多，80-90%的肺癌病人最终死于肺癌。在美国每年新肺癌发病例数约172,000，已达发病的平台期，但我国近30年发病率明显上升，尤在大城市和工矿地区。NSCLC的发病率占肺癌80，2/3的病人确诊时巳失去手术机会，即为b-期患者，其中位生存期仅为5-10个月，几乎不可治愈，此时，首选的治疗为全身化疗。和最佳支持治疗（BSC）相比，化疗能延长患者生存期，改善症状，提高生活质量。以烷化剂为基础的第一代化疗方案（CTX、IFO、CCNU、ADM）对肺癌的近期疗效好于最佳支持治疗，但远期作用微乎其微，甚或有害。70年代以来，铂类在治疗晚期NSCLC中占有重要地位，研究表明，植物碱类为代表的二代化疗药物（VDS、MMC、VP16）联合铂类化疗较单用铂类有效性明显提高。NSCLC治疗协作组研究证实以铂类为基础的化疗可提高肺癌患者5年生存率5，并且能提高患者的生活质量（QOL），缓解症状。随着化疗的发展，90年代逐渐出现了DOC、PTX、NVB、GEM、CPT-11等新一代治疗非小细胞肺癌的化学药物。这些药物治疗NSCLC的单药活性都在15以上，由这些药物组成的各种化疗方案已广泛应用于临床，并取得了良好的效果。DOC、PTX、NVB、GEM与CBP或DDP联合方案中，有效率约为 20-50%，有效率几乎是旧的含铂化疗方案的2倍。各新药与铂类组成的方案间，毒副反应各异，疗效相似，耐受性尚好。因此，这些化疗方案治疗晚期NSCLC得到广泛认可，第三代含铂双药方案已成为当今治疗转移性NSCLC的标准方案。二新药联合铂类与一新药联合铂类方案比较，疗效相似,但毒性增加。但即使这些药物联合治疗肺癌，中位生存期也仅仅为8-11月，1年和2年的生存率分别为35%和10-15%，一旦进展，BSC的中位生存期仅为4.6月，很明显需要新的治疗方案。目前，手术、放疗和化疗对NSCLC作用有限。20年来，肺癌在筛查、预防和治疗上进展也显缓慢，给予厚望的靶向治疗亦并不近人意，如gefitinib单药治疗NSCLC的IDEAL1、IDEAL2及ISEL试验阴性，gefitinib联合化疗的INTACT1、INTACT2试验阴性，erlotinib联合化疗的TALENT、TRIBUTE试验阴性，Bexarotene联合化疗的SPIRIT1、SPIRIT2试验阴性，Marimastat维持治疗阴性、Lonafarnib联合化疗亦为阴性，胸部X线筛查试验阴性，-carotene/retinol的、级化学预防试验阴性。尽管如此，靶向治疗仍不乏闪光之处，如gefitinib、erlotinib对东方人、腺癌、不吸烟者疗效较好，Bexarotene联合化疗对高三酯血症患者疗效好，尚可延长其生存。本文就NSCLC辅助、新辅助化疗、一线、二线化疗、老年或行为状态差的患者化疗、靶向治疗以及肺泡癌的治疗进展做一综述。n 非小细胞肺癌的辅助化疗NSCLC即使是早期，对很大程度的部分病人来说依然是致命性的，标准的治疗取决于病人是否能够耐受手术，手术治疗B病人5年生存率为57，期患者小于50。约1/3的早期NSCLC患者术后复发，远处转移是其死亡的主要原因。为减少局部复发和远处转移，术后辅助化疗和/或放疗显得尤为关注，但一项meta分析表明，根治性术后放疗（普放）对早期肺癌的生存是有害的1。最初的化疗结果也令人沮丧，以至很长的一段时间认为手术是其标准的治疗策略。但1995年一项汇聚了52个随机临床研究试验的NSCLC Collaborative Group的meta分析表明，术后铂类为主的辅助化疗可以改善5年生存率52，尽管数字较小，甚至并未达到统计学意义（p0.08），但极大地鼓舞了研究者对辅助化疗的信心，但另一方面，该meta分析表明以烷化剂为基础的方案降低5年生存率5。随着新一代化疗药物的不断涌现，辅助化疗也在不断的取得进展，越来越多辅助化疗的阳性结果也逐渐更新了临床医生，特别是外科医生对NSCLC化疗的认识。表1列举了肺癌辅助化疗试验结果。表1 非小细胞肺癌辅助化疗结果作者年月病例数期别治疗5-年生存率P值HR结果Waller BLT 20033381-VdsP或MIC或MVC或NP1.02Scagliotti ALPI 200341,209-aMVCOBS16%10%0.5890.96NSCLCCollaborativeGroup 199521394烷化剂DDP0.0050.081.150.87Kato52004979腺癌UFTOBS 88%85baStrauss CALGB963362004344bPTX+CBPOBS71%590.0280.62Winton（JBR10）20047482b-NVBDDPOBS69540.0310.59bHotta 200410(meta)5716-achemotherapyDDP为基础 UFT0.0010.0120.0150.8720.8910.779Rosell（ANITA）20058840b-NPOBS51430.01310.70bArriagada（IALT）200491867a-aDDPVP16或NVB或VDS或VLBOBS44.5%40.4%0.030.86余从表中可以看出，结果差异较大，为何有的试验结果阳性而另一些试验却是阴性的呢？仔细分析不难看出，阴性结果如BLT、ALPI、NSCLC Collaborative Group等采用的化疗方案较为陈旧，如包含有烷化剂类药物（ALPI、BLT中含有MMC、IFO，一般认为其有效性低于泰素）、化疗方案不统一、进行过放射治疗（ALPI有近43的患者接受过放疗）、病期不相同、剂量不一致（IALT DDP剂量80120 mg/m2）等，这些因素都影响了试验结果。而UFT、ANITA、CALGB9633等入选病人以及方案的均一性明显好于前者。另一方面，患者的依从性也不尽相同，IALT研究中，74的患者完成至少240mg/m2顺铂的治疗，而BLT、ALPI研究接受所有3周期化疗的百分比各为64和69，UFT试验完成6个月和2年的各为80和61，JBR10中，59的病例接受3周期的NP化疗，CALGB9633约85的患者接受了所有的4周期的PCb化疗。IALT研究入组病人仅占计划入组的57，增加了统计学分析的类错误。从表中阳性试验结果可以看出，术后铂类为基础的辅助化疗可改善患者5年生存3.0-15%，这些研究是肺癌治疗的里程碑，尽管获益不大，但的确有统计学和临床意义。CALGB9633试验首次确定了CBP在NSCLC辅助化疗的地位，打破了人们长期以来形成的观点在根治性治疗时用DDP，但实际上用CBP同样有效。2004年Hotta10再次对肺癌术后辅助化疗进行meta分析，纳入5716名病例（未含接受放疗患者），结果表明，术后化疗风险比值HR0.871，P0.001，分层分析揭示，术后患者都能从以顺铂为基础的联合化疗和以UFT单药化疗中受益，HR值和P值分别为0.891、0.012和0.779、0.015，主要的毒副作用包括4度的粒缺（14），4度的血小板下降（2），3-4度的肾毒性（2），3-4度的恶心呕吐（10），2599名化疗病人中死亡16例（0.6%）。这一结果进一步夯实了辅助化疗的价值。目前比较一致的观点认为ECOG01患者术后辅助化疗宜成为标准治疗。但就其毒性以及成本效益分析而言，辅助化疗并非是唯一的标准治疗。对于个体患者而言，要权衡化疗的利弊后作出治疗决定，应允许患者参与治疗决策，辅助化疗对于某些可手术完全根治的病人而言，化疗的作用是有限的，而潜在的毒性可能非常严重。IALT研究认为125例患者中有1例死于术后六个月内治疗相关的毒性，亦即，25例患者中有1例患者能从化疗中获得5年生存，而另外24例却遭受了对生存无益处的化疗毒副作用。对于肺泡细胞癌、合并症多、术后数周内不能恢复健康、不能耐受含铂方案、右全肺切除术和高龄患者，术后辅助化疗宜慎重。总之，辅助化疗可适度改善NSCLC患者生存，铂类为基础的化疗方案研究的最为广泛并应被视为首选，DDP较CBP疗效好，对于辅助性治疗DDP较好，但对不可根治的晚期NSCLC患者来说CBP可能较好，因其毒性较低。标准的化疗方案并未统一，选择基于临床医生对方案的熟知度、毒副作用以及是否方便给予。最佳的辅助化疗周期数为4个。下一步的研究重点为确定最佳的化疗方案以及能从化疗中获益最大的人群，如将靶向治疗药物bevacizumab用于术后辅助化疗中，由于手术切除肿瘤，适合病人更为广泛，出血等并发症也应给为少见。n 非小细胞肺癌的新辅助新化疗（NCT）新辅助新化疗（NCT）的优点有：术前降期；增加R0切除的机会；获得体内化疗药物的敏感性、增加患者对化疗的依从性。BLOT11是一项期研究，对BANSCLC术前诱导PCb化疗23个周期，纳入病人134例，化疗CRPR为51，PD为5，完成诱导化疗率为94，4度的毒副作用为23，手术死亡率为1，1年、3年、5年生存率为85、61和42，生存率好于历史对照，结论为23周期的PCb诱导化疗安全、可行、不影响手术，有益于早期肺癌的生存。期临床试验SWOG 990012再次评估诱导PCb化疗的作用，354例病人入组，180例病人行PCb3周期的诱导化疗，可评估诱导化疗完全切除率为95，单独手术组为88。约50的患者出现了3度的粒缺，化疗完成率为77，诱导化疗组的总生存为47月，而单独手术组为40月，PFS诱导化疗组和单独手术组各为47月和40月。Socinski的一项GINEST期研究13分析了健择为基础的NCT（G/Cb、G/P、G/PTX）对可手术切除的早期NSCLC疗效，83例临床、的肺癌患者，完全切除率为73，其中70为肺叶切除，18全肺切除，12为双肺叶切除。5的患者未能完整切除，19的患者未行手术治疗，其中6由于病情进展，6由于毒副作用，5不适合，2由于拒绝手术。 目前这些结果仅是初步的和不完整的。由于肺癌术后辅助化疗价值基本明确，SWOG 9900单独设立手术组，不为伦理所认可，使之提前终止研究，其结果也遭质疑。n 一线非小细胞肺癌的化疗80年代以来，肿瘤学界一致认为肺癌最为有效的药物是铂类，NSCLC治疗协作组meta分析证实了铂类的价值，但未显示那个方案更具优势2，对进展期病变，铂类为基础的联合化疗与最佳支持治疗相比，可降低27的死亡率，一年绝对受益率为10。铂类联合老一代的化疗药物如植物碱、MMC、VP16等，有效率增加，但较单药铂类对生存影响有限。Gandara14比较了单药DDP和DDPMMC，其有效率、MST、一年生存率二组分别为12、6.9月、23和27、7.2月、22。另一项研究比较了DDP和DDPVDS，联合化疗增加有效率，分别为12和29，但疗效持续时间是相同的，都为20周，联合化疗也未显示生存优势。1590年代逐渐出现了DOC、PTX、NVB、GEM、CPT-11等新一代治疗非小细胞肺癌的化学药物。目前公认，新药联合铂类是进展期肺癌且PS评分较好患者标准的姑息治疗。与老药相比，新药有效率提高，毒副作用减少；与BSC相比，延长生存期；新药联合DDP与单药DDP或DDP联合老药相比，不仅仅提高有效率而且改善生存1618；新药联合铂类较单用新药也提高了生存期改善有效率。最近的一篇meta分析显示非铂类方案较铂类方案没有明显的优势54。是否3药能产生更好的效果呢？基于药物潜在的协同作用原理，肿瘤学家一直试图能从3药中找出更为有效的方案，遗憾的是，3种细胞毒内药物仅增加毒性，对生存却未见好处，更令人失望的是，标准的2药方案联合给予厚望的靶向治疗药物如Irresa、Tarceva等也产生令人失望的结果。表2一线非小细胞肺癌的化疗的临床试验病人数有效率中位生存1年生存率2年生存率E159419PTX/DDPGEM/DDPTXT/DDPPTX/CBP303301304299212217177.8（月）8.17.48.231%36313510131111TAX32620TXT/DDPTXT/CBPNVB/DDP40840640432242511.39.110.146384121%18%14%S950921NVB/DDPPTX/CBP20220628258.18.636%38%16%15%E459922PTX/CBPPTX/CBP/Beva43142410%27%10.212.543.7%51.9%CALGB3980123PCbcCTRTcCTRT*170161616613.911.63329RTOG930924cCTRT手术cCTRT61GY20119122.121.738%(3年)33%(3年)Adjei25P+G d1+G d8G+P d1+G d8P+G d8+G 8158306031%NA#16.7%11.410.411.64.94.14.4LUCAS26C225NPNP434335%28%7.08.34.24.814/430/43* cCTRT 同时放化疗 #NA not available(由于过早关闭此项试验) 斜体 指TTP ECOG1594对照标准方案是PC方案，GEM/DDP方案为28天，其余为21天为一周期，87的病人为4期，最初纳入PS0-2的病人，但纳入了66名PS为2的病人，分析发现，此类病人易出现了严重的毒副作用，因此研究方案被修改为PS01的病人。四组病人的有效率，总生存和1或2年生存率都无统计学差异，GC方案较标准的PC方案稍改善TTP，但毒性反应增加；34度的毒副反应四组病人也基本相似，GC较PC更多的表现为血小板减少、贫血和肾毒性，而粒细胞减少更为少见，DC方案更多的表现为高敏反应，生活质量在ECOG1594未作评价。TAX326对照方案为NVBDDP，试验方案为含TXT方案，这是至今一线治疗晚期NSCLC病例数（n1218）最多的期临床试验，也是第一次在期临床试验中显示一种含铂方案在生存率方面优于另一种含铂方案，即DC与VC相比，总生存各为11.3月和10.1月（P=0.044），有效率分别为31.6%和24.5（P0.029）。与对照组相比，含TXT方案34度的毒副作用少见，34度的粒缺、血小板减少、感染三组中无显著差别，VC方案更易出现34度的贫血、胃肠道毒性，且VC方案更易出现因毒副反应推迟或终止治疗以及住院期延长，而34度的腹泻在含TXT方案中更为常见，不可逆的外周神经毒性在TXT中也仅为1，明显少于713的PCb方案；生活质量较对照VC方案也明显为好；体重减轻和KPS评分降低也较VC方案少见。SWOG9509比较PCb和VC方案，有效率和中位生存两组相似，但VC方案毒副反应常见，表现为更多的34度白细胞减少、粒缺、恶心和呕吐，以致于剂量强度减低，而PCb方案34度的感觉神经毒性常见。两组的QOL无明显差别。E4599临床试验在肺癌的一线治疗上具有里程碑式的意义，它首次证实了联合靶向治疗的三药方案较标准的二药方案更具优势，RR两组分别为27和10（p0.0001），mPFS为6.4月和4.5月（p0.0001），中位生存分别为12.5月和10.2月（p=0.007），疗效惊喜，突破了传统NSCLC化疗疗效的平台。但另一方面，E4599把鳞癌、空洞、脑转移、咯血患者排除在外，此类患者约占NSCLC的30。Adjei比较了pemetrexed（P）联合gemcitabine（G）不同方案间对NSCLC的疗效和毒副作用的差别，结果表明P+G d1+G d8、G+P d1+G d8和P+G d8+G 81方案间，以前者TTP时间最长，疗效最好，毒副作用最低。LUCAS试验比较了NPC225方案对EGFR的NSCLC患者一线治疗的疗效及毒副作用，有效率分别为35和28，CBR为84和67，出现皮疹者疗效似乎更好，OS两组各为8.3月和7.0月，PFS为4.8月和4.2月，2年生存率两组各为14/43和0/43。3-4度的毒性二组相仿。新药与铂类组成的二药方案间，毒副反应各异，疗效相似，耐受性尚好。各新药毒副反应主要表现为：DOC易引起骨髓抑制，NVB神经、血管毒性和骨髓抑制，PTX有较明显的肌肉关节疼痛、脱发、过敏等，GEM易致血小板下降。因此，这些化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌得到广泛认可，第三代含铂双药方案已成为当今治疗转移性NSCLC的标准方案。不可手术期NSCLC标准治疗是同期放化疗，其mOS为17个月。CALGB39801是评价2周期PCb诱导化疗后接着同期放化疗与单纯同期放化疗的临床研究，PCb是标准的化疗模式，同期放化疗为PTX50mg/m2/w+CBP AUC=2/w，放疗剂量66GY，结果表明，有效率、中位生存、2年生存率、中位无失败生存等二组无明显差别。SWOG9504试验，EP同时放疗3周期docetaxel巩固治疗提高了b期NSCLC的疗效，mOS达26月，5年总生存率达29；SWOG0023试验是EP同时放疗3周期docetaxel巩固治疗gefitinib，加用了gefitinib并没有进一步提高生存率，与安慰剂相比，gefitinib更为有害（治疗相关的死亡与显著的毒副作用）。RTOG9309是评价a期同时放化疗后（45GY）手术与根治性放疗（61Gy）的比较研究，结果表明，手术组最初的总生存要差，但3年后二组的生存率分别为38和33，中位生存分别为22.1月和21.7月，同时放化疗组治疗相关的死亡为3例，而手术组死亡例数为14例，因而手术减少病情进展改善局部控制，但明显增加了治疗相关的死亡。同期放化疗治疗NSCLC时，选用毒副作用低的化疗方案至关重要，如可考虑给予副作用低的多靶点抗叶酸药pemetrexed。一线肺癌化疗周期数一般认为4周期较好，疗效好者可给予6周期。n 一般状态差或老年非小细胞肺癌患者的化疗老年及PS评分差的病人占据进展期非小细胞肺癌的相当部分，对这部分病人而言，化疗是否受益知之甚少。以往认为化疗的毒副作用超过其潜在的益处，因而此类病人往往排除在临床试验之外，但NSCLC Collaborative Group的meta分析2表明对PS差的病人化疗受益超过最佳支持治疗。表3 PS2进展期NSCLC临床试验或亚组疗效分析临床试验(N)有效率中位生存1年生存率中位TTPE159419（66）144.1月191.7月CALGB973027PaclitaxelPTX/CBP10%24%2.4月4.7月(P=.0177)10%18%ECOG 159928CBP/PTXDDP/GEM13%22%6.1月6.7月19253.9月3.0月SWOG 002729NVBTXT（43）9%5.0月143.0月HeCOG30GEM/CBP（43）GEM（47）14%4%6.7月4.8月20184.07月2.98月Lilenbaum31Weekly TXT(27)3周TXT(21)3/18(17%)2/11(18%)5.4月1.5月（p=.0192）4%5%2.48月1.4月E1594最初纳入66名PS为2的病人，分析发现，此类病人易出现了严重的毒副作用，试验方案被迫修改，但最终分析表明，与PS0/1的病人相比，毒副作用没有明显的差异，5例死亡病人仅2例与治疗相关，中位生存为4.1月，1年生存率为19。CALGB9730对PS2的亚组分析表明，PTX/CBP较单用PTX疗效提高1倍（24vs10），MST也明显延长（p=0.0177），1年生存率（18vs.10%）和2年生存率（9vs.0）明显延长。E1599是一个随机的期临床试验，第一次直接比较了各种不同的化疗方案对PS2的病人的疗效和安全性，ORR在GEM/DDP和PTX/CBP分别为22和13，疾病控制率两组都为51，MST两组各为6.7月和6.1月，PFS各为3.0月和3.9月，1年生存率分别为19和25，最常见34度的毒副作用为中性粒细胞缺乏，两组各为44和77。S0027期临床试验研究了化疗对老年或PS2的晚期NSCLC的疗效和安全性，方案为3周期的NVB（25mg/m2/w）接着再予3周期TXT（35mg/m2/w），疗效结果见表3，34度中性粒细胞缺乏占30，是最为常见的毒副作用。HeCOG是一个随机的期临床试验，比较了GEM/CBP与单药GEM对PS2的NSCLC的疗效。RR两组各为14和4，但无统计学的差异（p=0.14），MST和1年生存率也无明显差别，但联合化疗组较单药组毒副作用明显增加，34度的粒缺分别为7.5%和2%（P0.0001），34度的血小板减少各为7.5和0（p=0.05），贫血为7.5%和2（p=0.05）。故而，两组疗效具有可比性，但联合组毒副作用明显增强。Lilenbaum比较了TXT周方案和3周方案对PS2或老年NSCLC的疗效及毒副作用，PS2的病人有效率为17和18，TTP和1年生存率两组也无明显差异，但中位生存在周方案组明显延长，二组分别为5.43月和1.53月（p=0.0192），34的粒缺三周方案明显较周方案为多，各为15和0（p=0.0143）。以上结果可以看出，这部分病人确实能从化疗中获益，但另一方面严重的毒副作用使临床医生不得不仔细权衡其利弊，鉴于此，欧洲肺癌专家达成共识，ps2的病人宜首选单药化疗32，这一点与美国临床肿瘤学会最近所制定的临床指引相一致33。n 二线非小细胞肺癌的化疗目前，FDA已批准三种药物作为NSCLC的二线治疗，即docetaxel、pemetrexed和erlotinib。加拿大的一项研究表明75 mg/m2的docetaxel较最佳支持治疗延长生存、毒副作用可以耐受34。Fossella35比较了docetaxel、NVB或IFO二线治疗NSCLC的疗效，尽管就中位生存期而言，3种药物无明显差别，但TTP和1年生存率明显TXT较NVB或IFO为长（32 vs 19，p=0.005），ORR在两组中分别为6.7%(D75 mg/m2 )-10.8%(D100 mg/m2 )和0.8%，也有显著的差别。这两项试验奠定了docetaxel在二线治疗NSCLC中的地位。Schuette31在2005年ASCO会议上报道一项多中心期临床研究，对比TXT周方案和3周方案二线治疗NSCLC，有效率分别为12.6%和10.5%，中位生存3周方案为5.8月，而周方案尚未达到，既往一线未接受PTX患者能明显从周方案中获得生存上的改善。2003年，Nasser Hanna36一项期临床试验比较了docetaxel和pemetrexed二线治疗NSCLC，有效率两组基本相同，分别为9.1%和8.8%，mPFS都为2.9月，中位生存时间各为8.3月和7.9月，一年生存率两组同为29.7%，但doxetaxel的毒副作用明显较pemetrexed严重，表现为34度的粒缺，发热、脱发、住院延长、需要更多的GCSF的支持等。NCIC的一项期临床试验比较了erlotinib和安慰剂对既往化疗失败的NSCLC患者的疗效，PFS在erlobinib组较安慰剂组明显为长，各为2.2月和1.8月，p0.0001，减少了39的病情进展风险，mOS在erlobinib组也明显延长，分别为6.7月和4.7月，p0.0001，减少死亡风险29，1年生存率二组各为31和22，CBR二组分别为44和29，中位缓解持续时间也较安慰剂为长，各为7.9月和3.7月。另一方面，erlotinib较安慰剂延长了症状恶化时间，改善QOL。亚组分析表明，有效率与基线PS值及既往治疗无关，女性、腺癌、不吸烟者效果好，然而，对erlotinib有效并不预示着改善OS，SD/PD者也能从erlotinib获得生存的改善37。NCIC CTG BR.21试验第一次证实了靶向治疗能改善NSCLC患者的生存。Kim38等的一项期临床试验研究了C225+docetaxel二线治疗NSCLC，85的患者EGFR表达强阳性，ORR为25，CBR为64，mOS为7.5月，mPFS为2.6月。C225作为一种抗体，其半衰期叫小分子药物长，可每周给药，无胃肠毒性，另外其疗效不依赖于EGFR是否突变。Fanucchi MP39等采用docetaxelbortezomib二线治疗NSCLC，bortezomib是蛋白酶体抑制剂，癌细胞的蛋白质代谢作用通常有严重的异常现象，因此其比正常细胞对蛋白质降解的抑制作用更加敏感。此试验的中期分析表明，bortezomib单药有效率为10，联合组为16，CBR各为27.5%和61.3%，bortezomib并没有增加docetaxel的神经毒性。一些新的细胞毒药物也进入了NSCLC二线治疗领域，如聚谷氨酸化紫杉醇CT-2103（xyotax）和TLK286等，聚谷氨酸是一种很好的生物可分解的大分子载体，与传统紫杉醇相比，CT-2103胞内半衰期延长，期研究STELLAR试验评价CT-2103与docetaxel作为2线治疗NSCLC，目前正在进行中；TLK286是一种烷化剂的前药。 一线化疗敏感者建议二线再次化疗，一线化疗疗效不佳或耐受性差，则二线治疗用erlotinib。因而，NSCLC二线治疗的选择宜综合考虑患者的PS、是否吸烟以及既往化疗是否有效等。n 非小细胞肺癌的靶向治疗晚期肺癌的化、放疗进展缓慢,人们开始关注肺癌的靶向治疗。靶向治疗的成功范例是imatinib治疗CML。90年代以来,肺癌靶向治疗的研究工作不断深入，亦取得一些进展，表4列举了有影响的靶向治疗NSCLC-期临床试验。表4靶向治疗NSCLC-期临床试验试验名称入选病人数量治疗有效率中位生存P值期研究IDEAL1402或3线104106Gefitinib0.25Gefitinib0.518197.68.0IDEAL241、422或3线102104Gefitinib0.25Gefitinib0.51297.06.02或3线56Erlotinib0.15128.4期研究BR21372或3线488243Erlotinib0.15Placebo8.96.74.70.001ISEL432或3线1692(总数)Gefitinib0.25PlaceboNRNR5.15.6NSINTACT1441线363365365G/C+placeboG/C+gefitinib0.25G/C+gefitinib0.544.850.349.710.99.99.9NSNSINTACT2451线345345347C/P+placeboC/P+gefitinib0.25C/P+gefitinib0.528.730.430.09.99.88.7NSNSTALENT461线1172（总数）G/C+placeboG/C+erlotinib0.15NRNR11.010.8NSTRIBUTE471线533526C/P+placeboC/P+erlotinib0.1519.321.510.810.8NSNS, not significant NR, not reportedGefitinib治疗NSCLC研究的最为广泛。期研究表明对包括NSCLC在内的多种实体瘤有效。IDEAL1和2二线或三线治疗NSCLC有效率为9-19%，优于常规二线化疗药物doxetaxel的7%-10%的有效率，另外靶向治疗如果有效，它是真正意义上的有效，较化疗有效时间持久。250mg剂量组较500mg耐受性好，250mg剂量组中40获得症状改善，毒副作用包括腹泻和皮疹，皮疹的发生和疗效相关，20000余名EPA患者中，与药物相关的死亡概率为0.3%48。BR.21试验是酪氨酸激酶抑制剂治疗NSCLC第一次显示出生存优势的临床试验。Erlotinib有效率为8.9%，与安慰剂相比，PFS更具优势，mOS两者分别为6.7月和4.7月（HR=0.73，p0.001），非吸烟者生存更具优势（HR=0.4）。与乳腺癌HER2和Herceptin疗效关系不同，EGFR过度表达与TK抑制剂疗效间没有显示出关联，目前认为EGFR激酶区域存有突变和TK抑制剂疗效相关49。不吸烟者、女性、腺癌特别是肺泡癌和东方人对TK抑制剂疗效较好，日本人的疗效是西方人疗效的3倍。Erlotinib的研究显示皮疹与生存明显相关，无皮疹者中位生存1.5月，-皮疹者为19.6月，gefitinib这种关系不如erlotinib明显，那么是否应该增加剂量以提高皮疹发生率而改善疗效呢？这一问题有待进一步研究。EGFRTKIs毒性低，与化疗药物毒副作用不叠加，因此人们一直对化疗药物联合TKI治疗NSCLC寄予厚望。然而，两项大型的期临床试验显示，gefitinib联合一线铂类为基础的化疗（INTACT1和2）与单独化疗相比没有显示出生存优势，可能的原因系TK抑制剂的细胞稳定作用（cytostatic effect）使之不能进入分裂期以至于和化疗药物的细胞毒作用产生了拮抗，另一个可能的原因是有效的患者被大部分无效的肿瘤患者所稀释，亦即，“靶向治疗未能靶向人群”。同样的结果亦发生于erlotinib联合化疗的TALENT和TRIBUTE临床试验中。但在TRIBUTE试验中，不吸烟患者化疗合用erlotinib较单用化疗却显著地延长了中位生存（22月 vs 10月），但这种结果却未出现在INTACT1、2和TALENT试验。随着靶向药物的不断开发，EGFRTKIs与其它的靶向药物联合治疗NSCLC已成为可能。Sandler50的一项/期临床试验评估了bevacizumab（A）联合erlobinib（T）治疗b/期曾接受化疗的NSCLC，40位入组的病人中，最常见的副作用是皮疹、腹泻和蛋白尿，都为轻中度，两种药物间没有药代动力学的相互作用，7例（17.5%）获得了PR，2例MR（5），CBR为57.5%，mOS和mTTP分别为9.3月和4.6月，结果令人惊喜且证实了不同的靶向药物间也能象化疗药物一样联合使用。n 肺泡癌的内科治疗肺泡癌（BAC）是肺腺癌中较为少见的一种亚型，多数学者认为BAC是种异源性肿瘤，可起源于细支气管无纤毛的clara细胞、细支气管粘膜细胞或肺泡型细胞。纯的BAC占所有NSCLC不到5%，因此相对较少，随机前瞻性的临床研究也少，但近年来有增多的趋势。另一方面，也有观点认为，腺癌伴BAC成分，即使大部分表现为腺癌，其生物学行为仍表现为BAC，如果这种观点成立，BAC占NSCLC就远不止2-3%。与其它类型的肺腺癌相比，BAC有着独特的流行病学、病理学、影像学、临床表现以及预后等不同特征，如好发于女性、不吸烟者、病变相对局限于胸腔（通过肺泡或淋巴管在肺内播散）、预后相对较好（b或期MST为15月，而其它NSCLC为10个月）、淋巴结和远处转移少见、有同时或异时多原发癌的倾向、常伴有EGFR突变、影像学上表现为斑片状或星状、病灶位于外周、多伴有空泡症、胸膜凹陷症和空气支气管症等，诊断上常与肺炎相混淆。死因主要为肺内播散所致的肺功能衰竭而非远处转移，一旦出现肺外转移，预后与其它肺腺癌类似。对于进展期BAC，目前普遍认为它对化疗相对缺乏敏感性，E1594试验表明，BAC有效率低于5，而所有试验患者的有效率为25，但BAC中位总生存更长。S9741是一项期临床试验51，采用持续静滴paclitaxel（140mg/m2） 96小时治疗53名未曾化疗的b-期BAC患者，43名可评价的患者中，12PR，40SD，中位总生存为10月，一年生存率为45，作者认为BAC对此方案适度敏感。就此试验而言，单药能达到12的有效率也并不让人失望，故目前尚无确切证据表明BAC对化疗不敏感。BAC为分化较好的肿瘤，如给予化疗每周方案可能较好。IDEAL试验表明，gefitinib对BAC疗效较好，这引起了肿瘤学家对靶向药物治疗BAC极大的兴趣。SWOG012652是一项最大的前瞻性的gefitinib治疗BAC的临床试验，138名合格病人中，大部分为女性病人，102未曾化疗，36名曾接受化疗， ORR在这两组病人中各为19和9，CBR为49和45，OS各为13月和12月，PFS为4月和3月，皮疹和腹泻为最常见的毒副作用，两组中无明显差别。亚组分析显示，女性患者生存好（19月 vs 8月），有皮疹好（13月 vs 5月）、PS 0-1者好（15月 vs 5月）、不吸烟者好（未达到 vs 10月）；有皮疹者有效率高（21 vs 0）、女性患者RR高（20 vs 13）。 Gefitinib可一线治疗BAC，但目前尚无gefitinib改善BAC生存的期临床试验，而化疗却证实能改善NSCLC的生存，由于它起效时间短，对PS好的病人如无效可改用化疗。Kris53的一项期临床试验采用erlobinib治疗b和期的BAC，127例病人纳入研究，25为“纯”的BAC，74为腺癌伴BAC，29的病人从不吸烟，59例可评价的病人中，15例（25）获得PR，“纯”BAC有效率为1/14（7），而腺癌伴BAC有效率为13/44（30），一年生存率为58，不吸烟者对erlobinib疗效较好，腺癌伴BAC有效率高出“纯“BAC23。“纯”BAC疗效并不像人们所预期的那样好，可能系“纯”BAC患者EGFR突变率并不高，腺癌伴BAC者突变率更为常见。参考文献1. Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials. PORT Meta-analysis Trialists Group. Lancet 1998;352:257263.2. Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Br Med J. 1995;311:899-909.3. Waller D, Fairlamb DJ, Gower N et al. The Big Lung Trial (BLT): determining the value of cisplatin-based chemotherapy for all patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). Preliminary results in the surgical setting abstract. Tenth World Conference on Lung Cancer, Vancouver, Canada, 2003.4. Scagliotti GV, Fossati R, Torri V et al. Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95:14531461.5. Kato H, Ichinose Y, Ohta M, etal. A randomized trial of chemotherapy with uracil-tegafur for adenocarcinoma of the lung. N Engl J Med. 2004 Apr 22;350(17):1713-216. Strauss GN, Herndon J, Maddaus MA, etal. Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin following resection in stage B non-small cell lung cancer: report of Cancer and Leukemia Group B (ACLGB) protocol 9633. Paper presented at: 40th Annal Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 5-8,2004; New Orleans. LA. Abstract 7019.7. Winton TL, Livingston R, Johnson D, et al. A prospective randomized trial of adjuvant vinorelbine and cisplatin in completely resected stage B and non small cell lung cancer: Intergroup JBR.10. Paper presented at: 40th Annal Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 5-8,2004; New Orleans. LA. Abstract 7018.8. Rosell R, De Lena M, Carpagnano F, et al. ANITA: phase III adjuvant vinorelbine (N) and cisplatin (P) versus observation in completely resected (stage I-III) non-small cell lung cancer patients. Lung Cancer. 2005;49(suppl 2):s3. Abstract Pr3.9. Arriagada R, Bergman B, Duna