课件：化学治疗药 (2).ppt

用化学物质来治疗微生物感染疾病，包括除了抗生素外的抗微生物感染药物,化学治疗药分类,喹诺酮类抗菌药,30-40年代磺胺药物的上市，开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元.合成5500个化合物，20余种药物上市 40年代抗生素的发现，成为一类治疗感染疾病的药物。形成生物发酵获得天然抗生素药物10余种,一、发展,在抗虐药氯喹的结构改造中，于1962年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。至78年合成十几万化合物，上市10余种药物 70年代吡哌酸临床用于治疗由G-引起的泌尿系、肠道、耳道的感染。, 1978年诺氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟喹诺酮的发展，使一大类如环丙、氧氟、左氧、美洛等出现，成为近年来治疗感染疾病的新型结构药物喹诺酮类药物，含氟喹诺酮药物上市10余种。,1.抗菌谱广：G+,G-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌, 分支杆菌（抗结核）,军团菌等 2.作用机制：抑制细菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶结 合 3.口服生物利用度高：药动学特性,体内代谢稳定, t1/2长,方便 3.对组织和吞噬细胞渗透强,体内分布广,适应症广。 由一代作用于泌尿系,肠道到三代的全身各系统疾病的治疗,对脑膜炎,骨髓炎疾病有作用抗菌谱是由 G- 到G+,二、喹诺酮类药的用途,1. 抗菌作用:和-内酰胺类比,对G+弱（尤其肠球菌, 链球菌等;耐药菌出现,缩短药物生命周期 2. 胃肠道副作用:恶心,呕吐等,加替沙星副作用小 3. 中枢神经系统副作用:头痛,眩晕等（发生率0.5%） 4. 皮肤及光敏毒性:引起红斑,瘙痒皮肤病,发生率1%,暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹软骨毒性:对未成熟关节软骨抑制作用,16岁以下禁用因与Mg发生螯合，儿童缺Mg，关节软骨生长受阻,缺点：,三、喹诺酮类分类,A、B环稠合而成 A环：芳香杂环，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物 X：C原子或杂原子 N1：有取代基 B环：芳环、杂环（含取代基）,1、结构通式,1）作用G-：吡咯酸为代表,作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小 为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代， 用于肠道、泌尿系统,2、按抗菌谱分类,2）作用G+：吡哌酸,泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用 属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构 1974年上市,3）作用G+、G- 、支原、衣原等病菌 氟哌酸、环丙沙星为代表，对G-作用强,用于G-引起的全身系统感染 属三代类代表，为喹啉羧酸类结构 80年代上市,萘啶酸类 (Naphthyridinic acids) 噌啉羧酸类 (Cinnolinic acids) 吡啶并嘧啶羧酸 (Pyridopyrimidinic acid) 喹啉羧酸类 (Quinolinic acids),喹诺酮类药物按化学结构分类,吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸,喹啉羧酸类:诺氟沙星,结构分类,萘啶酸类:依诺沙星,噌啉羧酸类:西诺沙星,四、典型药物：吡哌酸,性质：酸碱两性 作用：泌尿、肠道、耳道感染 结构改造：氯喹（结构P299 ） 7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸（有 抗菌作用） 萘啶酸（结构P299） 结构修饰找到吡哌酸，哌嗪的引入，碱 性及极性增加，抗菌作用也增加,结构及名称,用2，4-二氟,苯基替代环丙基，活性增强,2位引入取代基活性消失或减弱,被其它集团取代时活性消失，易与金属离子络合产生副作用,化学名： 1-环丙基-6-氟-1，4-二氢 -4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 （ 1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid ）,环丙沙星,环丙沙星的合成,环丙沙星合成 付克反应（亲核加成）、氧化、酰氯化 缩合反应（OH-） 酯水解、脱羧（ 为脱水剂）,与原甲酸三乙酯缩合 醚与胺基物作用成胺类 成环（ OH- 下脱HCl） 卤代烃成胺反应,1.结构及名称：,二、异烟肼,4-吡啶甲酰肼 ( 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide),1)-NH-NH2还原性 在AgNO3；Br2的条件下成 COOH 2)+醛酮腙 3)与Mn+络合,对氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、水杨酰胺,抗结核结构的专属性强,三、对氨基水杨酸,四、帕司烟肼(Pasiniazid), 对氨基水杨酸与异烟肼共服,可减少异烟 肼乙酰化,增加异烟肼在血浆中水平,对 于乙酰化速度快的病人,具有实用价值 将两者制成复合物用于临床,C-1位环丙基取代,再增加亲脂性活性降低 C-6、C-8位-F取代,C-8位也可为-OCH3取代 C-7位杂环取代,多为哌嗪或吡咯衍生物 代表药:莫西沙星、司氟沙星、环丙、氧氟,五、喹诺酮抗结核药物,氨基糖苷类:链霉素(Streptomycin) 卡那霉素(Kanamycin) 大环内酰胺类:利福平(Rifamycin) 利福喷丁(Rifapentine) 其他类抗生素:环丝氨酸(Cycloserin) 紫霉素(Viomycin) 卷曲(卷须)霉(Capreomycin),抗结核抗生素,六、大环内酰胺类抗生素,由链丝菌发酵产生,有Rifamycin B、O、S、SV和X 结构为27个原子的大环内酰胺环,环含一个萘核构成 平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环(P312) 呈碱性、性质不稳定 天然物抗菌作用弱 结构改造进行半合成得到利福平,红色结晶粉末,遇光易变质,水溶液易氧化,活性降低 不同溶剂重结晶得两种晶型,1-型结晶稳定,活性高 含1，4-萘二酚结构，显酸性，遇OH-易氧化成对醌物 含哌嗪显碱性 故本品酸度应在pH46.5范围内 对其结构改造合成利福喷丁,利福平（Rifampin 甲哌利福霉素）结构,第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 （Sulfonamides and Antibacterial Synergists）,二、典型药物：磺胺嘧啶,抗真菌药,真菌感染多见皮肤、指甲等浅表部成癣 免役功能低下、重感染、重创等大量用 抗生素，易产生二重感染，多见真菌感 染，是深部感染。,抗真菌抗生素 唑类抗真菌药,分类,咪唑类 三氮唑类,其它抗真菌药,一、抗真菌抗生素：两性霉素B,为多烯结构的抗生素 含-NH2和-COOH，有酸碱两性 用于深部感染 肾毒性大,羧基,结构特点： 含1或2个咪唑或三氮唑结构 唑环结构中的N与芳烃相连 芳烃上多连有1个或2个X原子,二、氮唑类抗真菌药,益康唑 econazole,酮康唑ketoconazole,咪唑类药物,咪康唑 miconazole,伊曲康唑 itraconazole,氟康唑 fluconazole,三氮唑类药物,硝酸益康唑,益康唑合成,三环胺类：金刚烷胺 感冒药 核苷类：病毒唑、阿昔洛韦 拉米夫定（贺普丁） 其他类（膦甲酸钠）,分类,金刚烷胺类,金刚烷胺为对称的三环状胺，可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入.感冒药,利巴韦林 Ribavirin,化学名： 1-D-呋喃核糖基-1H- 1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺 1-D-ribofuranosyl-1H- 1,2,4-triazole-3-carboxamide 又称为三氮唑核苷 病毒唑（Virazole）,1、1972年发现其有抗菌活性外，在体外有一定抗病毒活性，但抗病毒活性小，抗病毒谱很窄结构改造合成一系列-D-呋喃核糖的咪唑和1,2,4-三氮唑核苷的衍生物。 2、体外动物实验表明：利巴韦林对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物。,齐多夫定 Zidovudine,1964年合成,曾做抗癌剂 1972年进行抑制单纯疱疹病毒复制研究 1984年发现对人免疫缺陷病毒（HIV）有抑制作用 1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市,苷类逆转录酶抑制剂,名称：9-（2-羟乙氧甲基）鸟嘌呤 （2-Amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy) methyl-6H-purin-6-one）,结构改造(因生物利用度低):C-9位侧链,P334； 更昔洛韦、喷昔洛韦、法昔洛韦、西多福韦和万乃洛韦衍生物 伐昔洛韦和万乃洛韦为前药,概述,寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引起的常见病 抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫,在防治疾病的综合 治理措置中必不可少 常见寄生虫:肠虫、血吸虫、疟原虫、阿米巴、滴虫 等,其中血吸虫病、疟疾、钩虫病最常见 理想的药物是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生 虫,又对宿主体作用小,安全,常见肠道寄生虫：蛔虫、钩虫、涤虫及鞭虫 作用机理：麻痹肠道寄生虫的神经肌肉,使 虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外 理想的驱肠虫药：选择性作用于肠壁、人体 吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小,一、驱肠虫药,咪唑类阿苯达唑 哌嗪类枸橼酸哌嗪 萜类川柬素 嘧啶类噻嘧啶,阿苯达唑,名称 5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基 氨基甲酸甲酯 5-(Propylthio)-1H- benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester,呋喃丙胺,吡喹酮,吡喹酮,三、抗疟药,疟疾的传播是由蚊子带着疟原虫传播开的 最早的抗疟药是从植物金鸡纳树皮中提取 的奎宁,其产于美洲,它的发现开辟了抗疟 药的化学研究.,1、,结构,三个碱性中心，a、b、c。碱性：acb 临床用H3PO4 对三日疟原虫效果好,2、磷酸氯喹,开发：青蒿素(Artemisinin)是我国科学家1971年发现 来源：从菊科植物黄花蒿中分离提取得到 结构：具有过氧键的倍半萜内酯新型结构的抗疟药 作用：对疟原虫有高度的杀灭作用 对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同具高效 是目前治疗各种抗疟药中起效最快的一种 缺点：口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短,3、青蒿素,青蒿素结构改造,C10=O还原成-OH:二氢青蒿素，活性增加 C10-OH成醚:-OCH3,蒿甲醚 -OC2H5 ,蒿乙醚.活性增加 C10-OH成酯:和丁二酸成青蒿琥珀酯,钠盐粉针,为前药,谢谢！,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用,主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等 公