课件：制药工程与工艺第七章.ppt

第七章 奥美拉唑的生产工艺原理,第一节 概 述,奥美拉唑 (Omeprazole)，化学名称(R,S)为5-甲氧基-2-（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶-2-基-甲基氧硫基）苯并咪唑。 质子泵抑制剂，作用机制为抑制胃酸细胞膜的H+，K+-ATP酶系，具有独特的抑制胃酸分泌作用,第二节 合成路线及其选择,一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲基-3，5-二甲 基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应 二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反应 三、4-甲氧基邻苯二胺和2-(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基）甲硫基甲酸反应 四、5-甲氧基-2-甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与1,4-二甲氧基-3,5- 二 甲基吡啶鎓盐反应,一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲基-3，5-二甲 基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应,这条路线的核心问题是合成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（7-6）与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7-7）两个关键中间体。,（一）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的合成,（二）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成, 以2,3,5-三甲基吡啶（7-14） 为原料,工业上采用此路线生产奥美拉唑,（二）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成, 以3,5-二甲基吡啶（7-15） 为起始原料,此路线与路线相似，在2,3,5-三甲基吡啶（7-14）的来源得到解决后，逐渐被路线代替。,（三）奥美拉唑的合成,5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（7-6）与2氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐（7-7）在碱性条件下，发生Williams反应，生成硫醚（7-8）。间氯过氧苯甲酸（MCPBA)和高碘酸钠是将硫醚氧化成亚砜的常用试剂，该步反应收率在70%以上。,此路线具有合成路线短，收率高的特点，是国内厂家生产奥美拉唑（7-1）采用的路线。,二、2氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反应,与路线一相似，但是两种原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用价值不大。,三、4-甲氧基邻苯二胺和2-(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基甲酸反应,缺点：（7-23）合成路线长，制备困难，使整个路线较长，后处理麻烦，总收率低于路线一,四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应,不使用制备困难的2-卤代吡啶，但是碱金属盐（7-25）要求在低温下进行制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解，反应条件要求苛刻。,第三节 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇 生产工艺原理及其过程,5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇,分析： 原料：以对氨基苯甲醚（7-9）为起始原料 产品：5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇,追溯求源法,合成步骤：,一、原料4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备,（一）4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备,原理： 1、硝化剂硝酸具有氧化性，为防止氨基氧化，需在硝化前乙酰化保护氨基； 2、-NH3有强吸电子作用，属于邻对位定位基，在酸性条件下生成铵盐后将变为间位定位基,工艺过程 物料比 对氨基苯甲醚（7-9）：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水=1：2.56：0.90：1.15：4.20 将对氨基苯甲醚（7-9）、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加入碎冰，0-5加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65保温10min。冷却至25，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中性，干燥，得黄色结晶4-甲氧基硝基乙酰苯胺（7-10），mp 114-116，收率84%。,（二）4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备,工艺过程 物料比 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（7-10）：Claisen碱液：水=1:1.86:1.56 将4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（7-10）加到已配置好的Claisen碱液中，回流15min后，加水，再回流15min，冷却至0-5，抽滤，冰水洗涤三次 ，得砖红色固体的4-甲氧基-2-硝基苯胺（7-11），mp122-123，收率88%。,二、产品5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备,5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇,（一）4-甲氧基邻苯二胺的制备,原理：,注：4-甲氧基邻苯二胺性质不稳定，空气中易氧化，不宜存放，故反应温度不宜超过40，否则产物氧化，也不宜低于20，否则有盐析出，影响萃取效果。,工艺过程 物料比 4-甲氧基-2-硝基苯胺：二氯亚锡：浓盐酸=1：4.57：7.45 将二氯亚锡和浓盐酸混合，搅拌溶解后，20加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌3h。滴加40%氢氧化钠溶液至pH值为14，温度不超过40。用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去有机溶剂，得黄色油状物，冷冻后结晶为4-甲氧基邻苯二胺（7-12）产率72%。,工艺过程 物料比 4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳：氢氧化钾：95%乙醇=1：0.68：0.74：4 搅拌下，将二硫化碳和4-甲氧基邻苯二胺（7-12）加到95%乙醇和氢氧化钾的混合液中，加热回流3h。加入活性炭，回流10min，趁热过滤。滤液与70%热水混合，搅拌下滴加乙酸至pH值为4-5，结晶析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得土黄色结晶5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（7-6），mp为254-256，收率78%。,（二）5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇制备,第四节 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理及其过程,以2,3,5-三甲基吡啶为起始原料，经2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物和4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物等中间体制备4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物。在乙酸酐作用下发生重拍反应，得到3,5-二甲基-2-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶，最后与二氯亚砜反应，生成2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶；反应流程如下。,H2O2,HNO3/H2SO4,CH3ONa,AC2O,SOCl2,一、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备,（一）2,3,5-三氧甲基吡啶-N-氧化物的制备 1.工艺原理 冰乙酸与过氧化氢混合生成过氧乙酸，质子化的过氧乙酸亲电进攻吡啶上的N原子，生成吡啶的N-氧化物。 CH3COOH + H2O2 CH3COOOH + H2O,+,H+,+,2. 反应条件与影响因素 （1）过氧乙酸和过氧化氢均为弱氧化剂，在氧化温度为8090，时间为24h的的反应条件下，2,3,5-三甲基吡啶之发生N-氧化，吡啶环及其环上甲基较稳定。 （2）用40%的氢氧化钠调节pH值至14进行后处理，可将残余的乙酸成盐溶于水，从而与氧化物分离。 3. 工艺过程 重量配比为2,3,5-三甲基吡啶：30%双氧水：冰乙酸 = 1: 1.41: 3.16。 将2,3,5-三甲基吡啶、30%双氧水和冰乙酸混合，搅拌下缓慢升温至8090，反应24h。减压蒸除溶剂，冷却，用40%氢氧化钠溶液调节pH值到14，然后用氯仿萃取三次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，5060真空干燥，得淡黄色固体3,5-二甲基吡啶，收率80.3%。,（二）4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 1.工艺原理 浓硝酸和浓硫酸按一定比例组成硝化剂，浓硫酸供质子能力强于硝酸，有利于硝酸解离为NO2+ 。 HNO3 + 2H2SO4 NO2+ + H3O+ + 2HSO4 吡啶属于缺电子杂环，环上电子云密度与硝基苯相当，但吡啶N-氧化物情况有所不同。因氧子与杂环形成给电子性的 p- 共轭，其亲核能力大于相应的吡啶核，所以较容易进行硝化反应，硝基进入杂原子的对位。对于2,3,5-三甲基吡啶N-氧化物，在N-氧化物和三个甲基的共同作用下，吡啶环的亲电活性大大提高。在混酸作用下，硝基进入电子云密度较高的4位，而6位产物较少。,HNO3/H2SO4,2. 反应条件及影响因素 （1）提高温度，硝化反应速率加快。但是随着反应温度的提高，氧化、断键、多硝化和硝基置换等副反应也可能增加。硝化反应为放热反应，反应活性高的化合物硝化时可放出大量的热，如不及时冷却，热量累积，促使温度骤然上升，引起热分解等副反应，操作时应特别小心。 （2）在使用混酸做硝化剂时，工业生产中用“硫酸脱水值”（DVS）表示硫酸中硝酸及水分含量和硝酸与被硝化物的配比之间的关系。一般DVS值越高，消化能力越强。 DVS=混酸中硫酸的含量/（混酸中含水量+硝化后生成水量） 2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的硝化反应中，重量配比为3,5,-二甲基吡啶：浓硫酸（98%）：浓硝酸（70%）=1:4.95:3.68,硝酸与2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的摩尔配比为5.61:1。混酸中各组分的百分含量为: H2SO4% = 4.9598%/ (4.95+3.68) =56.21% HNO3% = 3.6870% (4.95+3.68) =29.85% H2O% = 100% (56.21%+29.85%) = 13.94% 硝化与被消化物3,5-二甲基吡啶的摩尔配比为5.6:1,代入DVS计算式： DVS = 56.21/ 13.94+ (29.85/5.6118/63 ) = 3.64,3. 工艺过程 重量配料比为2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物：浓硫酸：硝酸 = 1:4.95:3.68。 搅拌下，温度控制在90以下，将浓硫酸滴加到2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物中，再缓慢滴加混酸（浓硫酸：浓硝酸 = 1:1.10）。然后于90保温反应20h。冰浴冷却下，缓慢滴加40%氢氧化钠溶液至pH值为34，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿，残留液位黄色液体，冷却后固化，得到黄色固体4-2,3,5-三甲基吡啶-N氧化物，收率82.1%。,（三）4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备 1.工艺原理 吡啶为缺电子芳环，对4位硝基的束缚能力较弱，在强亲核试剂烷氧负离子的进攻下，以双分子历程硝基被烷氧基取代，4位形成放环烷烃混合醚结构。 2.反应条件与影响因素 （1）4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物与甲醇钠的摩尔配比为1:1.5，通过增加甲醇钠的配比，可提高4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N氧化物的转化率。 （2）产物易吸潮，干燥处存放。,CH3ONa,NO2-,3. 工艺过程 重量配料比为4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物：甲醇钠：无水甲醇 = 1:0.49:4.23。 将4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物和无水甲醇混合，加热会留下，滴加甲醇钠的甲醇溶液（甲醇钠：甲醇 = 1:3.85），回流12h。冷却至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释残留液，用氯仿萃取三次，合兵有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿后，得到棕黄色固体4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物，收率为80.6%。,二、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备,（一）3,5-氯甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备 工艺原理 首先4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物与乙酸酐作用发生重排反应，生成2位乙酰氧甲基，然后再碱性条件下水解生成2位羟甲基。重排反应无论是自由基历程，还是离子对历程，质子离去的决定反应速度。,NaOH/H2O,Ac2O,2. 反应条件与影响因素 （1）重排反应温度为110，低于乙酸酐的沸点，目的在于防止乙酸酐分解。水解反应在氢氧化钠溶液中进行，回流3h，使反应完全。 （2）重排反应为无水操作，微量的水对脱质子反应不利，可阻断重排反应的进行。 （3）重排反应中乙酸酐具有反应物和反应溶剂双重作用，将过量的乙酸酐回收套用，可降低成本。 3. 工艺过程 重量配料比为4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物：乙酸酐：氢氧化钠：甲醇：水 = 1:3.23:0.72:2.36:1.50。 4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物和乙酸酐混合，搅拌下于110反应3h。减压浓缩回收乙酸酐。将残留液、甲醇、氢氧化钠和水混合，加热回流3h。减压回收甲醇后，加水稀释，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿，得到总黄色固体3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶，回收率84.4%。,(二)2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备 工艺原理 二氯亚砜是常用的氯化剂，在反应中生成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去，无残留物，后处理方便。二氯亚砜与醇首先生成氯化亚硫酸酯，氯化亚硫酸酯分解放出二氧化硫，分解方式与溶剂有关。以氯仿为反应溶剂，应按SN1机理进行，氯离子进攻碳正离子，形成2位氯甲基。,SOCl2,+ SO2 + Cl-,2. 反应条件与影响因素 （1）生成氯化亚砜硫酸酯的反应是烦热反应，因此温度控制在0以下；室温进行氯代反应。 （2）二氯亚砜和氯化亚砜硫酸酯遇水分解，应无水操作。 3. 工艺过程 重量配料比为3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶：二氯亚砜：氯仿 = 1:2.47:19.00。 搅拌下，将3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的氯仿溶液降温至5，滴加二氯亚砜，温度控制在0以下，滴毕后，室温搅拌2h。减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和无水乙醚的混合溶剂提纯，得到2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐白色结晶，mp：126128，收率63.1%。,第五节 奥美拉唑的生产工艺原理及其过程,一、奥美拉唑生产的工艺原理 （一）先合成氧化硫醚：5-甲氧基-2-(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基-1-H-苯并咪唑 （二）将得到的硫醚氧化成亚砜 （三）亚砜进一步氧化成砜,（一）5-甲氧基-2-(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基-1-H-苯并咪唑的制备,制备硫醇钠Williams反应氧化硫醇,（二）将得到的硫醚氧化成亚砜,可将硫醚氧化成亚砜的氧化剂有等摩尔量的30%H2O2、NaIO4或叔丁基次氯酸酯等,（三）亚砜进一步氧化成砜,进一步氧化的氧化剂与第一步氧化的氧化剂相同，即再加等摩尔量的氧化剂即可氧化成砜,二、反应条件与影响因素,1、5-甲氧基-2-(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基-1-H-苯并咪唑制备的反应条件与影响因素 氢氧化钠与两个反应物的摩尔配比为1.1:1:1，若碱略过量。可使硫醇完全转化为硫醇钠。 用甲醇与水混合作溶剂，对硫醇和盐酸盐均有较好的溶解度，有利于反应的进行。 粗产品可不经提纯直接参加下一步反应。,二、反应条件与影响因素,2、将得到的硫醚氧化成亚砜，亚砜进一步氧化成砜 MCPBA （间氯过氧苯甲酸）氧化硫醚的摩尔比为1:1， MCPBA用量不足，氧化不完全，产物中可能含有氧化硫醚； MCPBA过量的话，产物中可能含有过氧化产物砜或吡啶N-氧化物，结构如下：,二、反应条件与影响因素,MCPBA与氧化硫醚在氯仿中也均有一定的溶解度，因此也可以用氯仿作为反应溶剂，乙酸乙酯也可以作为反应溶剂。 得到的产物容易氧化分解，应该避光于干燥阴凉处存放，分解易得产物如下：,三、生产工艺过程,1、5-甲氧基-2-(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基-1-H-苯并咪唑制备 重量配料比为硫醇:盐酸盐:氢氧化钠:甲醇:水=1:1.23:0.5:1.76:1.78。 将硫醇、氢氧化钠、甲醇和水按比例混合，搅拌溶解后，加入盐酸盐，回流状态下，滴加氢氧化钠水溶液（氢氧化钠:水=1:4），再回流反应6h。 减压蒸出甲醇，乙酸乙酯萃取残留液三次，饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到棕红色产物。重结晶，得白色固体氧化硫醚。收率80.5%。,三、生产工艺过程,2、将得到的硫醚氧化成亚砜，亚砜进一步氧化成砜 重量配料比为硫醚:间氯过氧甲苯:氯仿=1:0.52:26.06。 氧化硫醚溶于氯仿，将反应液冷却到-10以下，滴加MCPBA的氯仿溶液，室温搅拌15min。 饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤反应液，再用无水硫酸镁干燥。 减压浓缩至干，得到棕黑色产物，即得粗品。 已氰处理粗品，得到白色粉末奥美拉唑。收率为67.4%。,第六节 原辅料的制备和污染治理,一、 2，3，5三甲基吡啶的制备方法,方法一：Chichibabin 吡啶类化合物合成方法,反映步骤少，比较简单 氨和甲醛在380常压反应但产物只占27.6%，副产物较多，目标 产物收率低。