课件：专利到期药物监测与品种筛选策略.pptx

专利到期药物监测 及品种筛选策略 中国医药工业信息中心 张修宝,专利到期药物监测于新药研发立项的意义,专利到期药物监测与立项筛选的策略,报告内容,筛选评估化合物 5000-10000个,能进入临床研究 5个,业绩良好 30%,成功上市 1个,全球新药研发特点,药品研发 条条大路通罗马 千军万马走独木桥,新药的批准门槛高和开发难度高,新药研发难度的增加 研发投入越来越高，但短期难以带来显著的新药产出 2010年，欧盟批准新药仅为14个，创历年新低；FDA批准21个 中国，新的药品注册管理办法提高了批准门槛,历年FDA批准的NMEs和BLAs,近期美国NME申请数持续降低,全球新药整体研发生产力不断下降,通过对2003-2010年全球新药研发情况进行研究发现，目前进入临床研究的药物被FDA批准的整体成功率不足1/10，远低于以前1/6-1/5的水平。 如何具备更好的药效、更高的安全性,全球新药研发生产力下降趋势严重,Source：Adis R&D Insight Database；BioMed Tracker，2011,新适应证药物的批准率为1/7 扩展适应证药物的批准率为1/30 扩展适应证药物的临床试验成功率远低于平均水平 大分子药物获得批准的机会是小分子药物的两倍,过去几年研发失败案例,Torcetrapib 辉瑞开发的一个胆固醇酯转运蛋白酶抑制剂(CETP) ILLUMINATE研究发现它增加了患者的死亡风险与心脏问题 2006年底辉瑞终止此药的开发 8亿美元的开发费用付之东流 Exubera 用于患1型和2型糖尿病成年患者治疗的吸入式胰岛素 2006年被FDA批准上市 2007年10月，辉瑞做出停止销售吸入性胰岛素的决定 损失达到28亿美元 2007年，Merck宣布放弃开发历时10年的抗艾滋病疫苗 2012年，赛诺菲法国实验室已经20年没有研制出新药；罗氏、阿斯利康裁员,专利到期药物研发低迷的“解药”,专 利 到 期 药 物,未来药品专利保护到期高峰,在19年的时间跨度中，物质专利到期的药品2014年为顶峰，前后分别于2013和2018年有2个高峰。 2013年和2014年到期的药物可作为短期研发目标，2018年可作为长期研发目标。,历年药品物质专利(美国专利)到期药物数量统计情况,来源：中国新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心,近期专利到期重磅炸弹药物,近期专利到期重磅炸弹药物,非专利药的发展迎来黄金时期,全球非专利药增长强劲 2008年全球金融危机的爆发使得全球经济的萎缩，非专利药迎来了巨大的市场需求。经济的下滑对非专利药生产企业是个赢利的机会 由于非专利药的价格较低，同时又与专利药疗效相当，政府、健康保险和消费者都将目光投向了非专利药上。在保障健康的同时，减少了政府、保险和消费者的医疗支出。,数据来源：Datamonitor,全球非专利药市场形势,2010年3月，美国通过医疗保险改革法案。让全美大约3200万没有医保的人获保，医保覆盖率从85升至95。,非专利药发展迎来良好机遇美国,由于医改法案扩大了医保覆盖人群，减少财政支出，美国政府应该会大力推行以仿制药替代原研药。 因此，价格较为低廉的仿制药将在美国获得更大的市场份额。,日本东京市场研究公司Fuji Keizai的调查显示，由于政府促进仿制药的使用，日本的仿制药市场从2007年的34.3亿美元增至2010年的40.3亿美元，增加17.5%。,非专利药发展迎来良好机遇日本,2020年，中国将成长为仅次于美国的第2大医药市场,非专利药发展迎来良好机遇中国,我国药品市场97%以上是非专利药;市场的增长速度高于全球水平,数据来源：CPA,非专利药发展迎来良好机遇中国,全国样本医院购药额以两位数增长；2011年总购药额达984.40亿元； 医保的扩容、新农合从试点到大范围铺开、社区卫生服务重点发展、 人口老龄化、就诊率的上升等催动了中国医药市场的快速发展； 我国非专利药市场的大好发展，成为吸引跨国公司争夺市场的新阵地,对于一直建立在仿制基础上的我国制药行业来说可谓是千载难逢的良机。 而且，在过去的几十年中，我国药企已形成了一套完整的以仿制为主的科研开发体系，我国在非专利药方面已经具备了较为强大的仿制能力。 国内非专利药企业应努力开拓国际市场，尤其是API。,非专利药发展迎来良好机遇中国,2010药品价格管理办法(征求意见稿) 在第1个仿制药品上市5年以内，前3个仿制药品的政府指导价，以被仿制药品政府指导价为基础，依次递减10制定。 被仿制药品在国内没有上市销售的，以第1个仿制药品的定价成本为基础制定政府指导价，第2-3个仿制药品的政府指导价，以此为基础依次递减10。,非专利药发展迎来良好机遇中国,政策支持首仿药有定价优势,专利监测对于新药研发立项的意义,提前布局,聚焦市场,了解对手,监测品种,专利到期药物监测于新药研发立项的意义,专利到期药物监测与立项筛选的策略,第二部分,近几年中外药企的专利纠纷,奥美沙坦酯专利纠纷（三共-万生）,当时国内申请奥美沙坦酯临床的有20到30家企业，完成临床的也不止万生一家，但万生药业是国内首家通过临床试验的厂家，也是惟一进入药品生产批件申请阶段的企业，并于2006年12月拿到原料药和片剂的生产批文。 法院裁定万生药业生产奥美沙坦酯的方法与三共的方法基本相同，但认为万生药业制造行为是为了满足国家药审部门对于药品注册行政审批的需要，而不是为了销售获取利益，因此裁定万生药业的行为不侵权。 虽然这场官司万生药业胜诉了，但只要进行生产销售，万生药业就侵犯了三共公司的专利权益。 阻止仿制药上市，三共的达到了其目的。,教训！,遴选、评价、推荐 服务研发 服务投资 服务产业链,属于医药行业的盖洛普路径,中国医药工业信息中心 版权所有,专利已经到期的药物,专利即将到期的药物,药物重要属性专利,从治疗指南中寻求市场导向,从医生处方行为中挖掘研发机会,在中国市场具有核心竞争力药物,以市场和患者需求为导向,专利已到期药物的品种筛选策略,换个角度看研发制剂创新,关注疾病防治指南推荐对研发的指导,WHO/ISH(世界卫生组织和国际高血压联盟)强调，30%的高血压患者需三种或多种抗高血压药物联合治疗，联合用药可使血压达标率增至75%-90%，且可提高患者的依从性。 美国预防检测评估与治疗高血压全国委员会第七次报告(JNC7)指出，2级以上高血压患者大多需联用两种或两种以上抗高血压药物，且血压超过目标值20mmHg/10mmHg时，初始治疗即应考虑两种或两种以上抗高血压药物联用。 中国高血压防治指南也推荐了联合用药方案，主要为钙拮抗剂和ACEI(普利类)或ARB(沙坦类)联用；钙拮抗剂和小剂量受体阻滞剂联用；钙拮抗剂和小剂量利尿剂联用；利尿剂和受体阻滞剂； ACEI或ARB和利尿剂。 我国高血压治疗效果尚不尽如人意，即便严格按医嘱用药，单药治疗综合达标率也尚不足50%。合理的联合用药可以降低单一药物的用药剂量，产生疗效协同作用，并且抵消或至少不叠加不良反应。事实上，2级以上高血压为达到目标血压常常需要联合使用降压药。,钙拮抗剂复方制剂可关注产品,关注医生处方行为指导品种筛选,联合用药又以 二联用药为主,钙拮抗剂(CCB)、血管紧张素II受体阻断剂(ARB,沙坦类)、 -受体阻滞剂的使用频率最高，联合用药占全部抗高血压药物处方量的36%。,来源：上海医院处方分析系统，中国医药工业信息中心,通过临床治疗方案指导研发方向,抗高血压药物临床联用情况,联合用药常见方案多以钙拮抗剂(CCB)为基础，前三位的组合依次为CCB+ARB(沙坦类)、CCB+受体阻断剂及CCB+ACEI(普利类)，三者合计占二联用药组合的60%以上，其中，CCB+ARB组合呈快速增长趋势，而CCB+受体阻断剂及CCB+ACEI 使用比例有所下降。,来源：上海医院处方分析系统，中国医药工业信息中心,关注医生处方行为指导品种筛选,术,生物技术药物在胃癌患者中的品种结构,6.0%,36.5%,57.5%,生物技术药,中成药,化学药,0.3%,1.0%,3.3%,4.1%,10.7%,10.7%,69.8%,白介素-2，人,尼妥珠单抗,肿瘤坏死因子，人,血管内皮抑制素，人,利妥昔单抗,白介素-11，人,西妥昔单抗,通过临床用药结构帮助品种筛选,来源：上海医院处方分析系统，中国医药工业信息中心,关注医生处方行为指导品种筛选,关注医生处方行为指导新药研发,脑梗塞治疗中与醒脑静注射液联合使用药物情况,来源：上海医院处方分析系统，中国医药工业信息中心,通过临床应用现状定位产品群,含有钙拮抗剂的降血压复方药物在CDE的受理情况,关注中国市场有核心竞争力的药物,重点关注国内企业正在申报的产品，预测未来趋势 国内已有进口但国内申报企业少于三家 国内已有产品生产但竞争对手较少药物 具有特殊治疗优势或流行病学潜力的药物,来源：中国新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心,换个角度看创新制剂创新,换个角度看创新，可能会挖掘出更大潜力发现更多市场机会 2007版药品注册管理办法中规定改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。 新的药物释放技术具有安全性更高、功效更强、使用更便利以及使药品生命周期更长的优势，已经成为制药公司提高研发能力和市场竞争力的首要因素。 美国FDA批准的新药中75%是已有药物的新制剂或有改善的制剂。目前全球市场上有1400余个缓控释制剂产品。 通常国外一个原料药会有10种以上的制剂类型，而我国为3种左右，且主要是技术含量低、附加值少的普通制剂。 我国制剂及其相关行业的发展仍处于相对滞后状态，包括新释药系统开发在内的整个医药工业，多年来的研发投入只有销售收入的1%左右。国内对创新制剂的使用比例只有10%，且多为进口品种。,近十年FDA批准新药释药系统回顾,Enhanced:products that primarily depend on drug delivery to enhance,expand,or transform their utility Enabled: products that depend on drug delivery technologies to enable their usefulness Source: Delivery Technology,2010(5):29-30,我国SFDA批准的新型制剂约有20种,药物品种数有235个，占我国上市药物(约3000种)的9% 主要以口服缓控释制剂为主，占64%以上；其次为气雾剂和粉雾剂；口腔崩解片为第三，有26个品种 口服缓控释制剂主要集中在心血管系统、骨骼与肌肉用药、呼吸系统领域 气雾剂和粉雾剂主要集中在呼吸系统 口腔崩解片以神经精神系统药物居多,我国批准的新型制剂产品,我国申请临床的新型制剂产品,口服缓控释制剂申请临床的国产新药共有175个受理件,涉及96个品种 口腔崩解片申请临床的国产新药共有203个受理件，涉及88个品种,专利已经到期的药物,专利即将到期的药物,药物重要属性专利,关注国外已上市国内未上市药物,把握全球在研新药动向,紧密关注国内申报一类新药情况,抢占先机,专利将要到期药物的品种筛选策略,对于国外已上市、国内无申报且无进口的，可作为三类新药开发。建议作为抢仿的目标产品，争取抢首仿药地位。 对于国外已上市、国内有进口的，作为六类新药开发。,关注国外已上市国内未上市药物,全球已上市的含有钙拮抗剂的降血压复方药物,来源：中国新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心,全球已上市的含有钙拮抗剂的降血压复方药物（续）,关注国外已上市国内未上市药物,来源：中国新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心,全球已上市的单抗药物,关注国外已上市国内未上市药物,生物技术药物的筛选同样需要密切关注国外上市品种信息,来源：中国新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心,关注国外已上市国内未上市药物,全球已上市的单抗药物（续）,来源：中国新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心,全球药物研发最活跃的前三大领域 抗肿瘤药物、生物技术药物、神经/精神系统药物,来源:全球在研药物及其合成路线简介(中文版)，中国医药工业信息中心， 2010年度文本资料,全球在研药物涉及的治疗领域占比图,把握全球在研新药动向,全球在研的含有钙拮抗剂的降血压复方药物,Source：中国新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心,把握全球在研新药动向,全球治疗性肿瘤疫苗研发现状（节选）,把握全球在研新药动向,Source：中国新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心,2012年，约8-10种新型治疗性肿瘤疫苗将通过FDA的批准，届时全球肿瘤疫苗的总销售额将超过80亿美元。,来源：中国新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心,治疗性肿瘤疫苗国内申报注册情况,紧密关注国内新药研发情况,奥地利CELL MED Research GmbH公司与福建力捷迅药业就治疗性抗肿瘤疫苗项目达成合作协议,2009年，中国共批准一类新药12件，其中化学药品10件，生物制品2件。自2006年国务院开展全国整顿和规范药品市场秩序专项行动以来，国家食品药品监督管理局通过开展药品注册现场核查、药品批准文号清查、过渡期品种集中审评、实施新修订的药品注册管理办法及其配套法规文件等措施，为我国药物研发以仿为主过渡到仿创结合奠定了良好基础。,紧密关注国内申报一类新药情况,2010年申报生产的一类新药有22个受理件 (2009年为17个) 2010年申报临床的一类新药有74个受理件 (2009年为47个),紧密关注国内申报一类新药情况,评估重点领域市场潜力,药物专利监测与立项筛选策略,我们：持续监测700个药物、3000多项专利信息！,药品专利保护信息的监测,首仿药物的关注领域 潜力品种的寻找方向 市场竞争的潜在对手,专利到期药品的保护力度 各治疗领域单个药品平均涉及的专利数，以呼吸系统用药居首； 超过平均水平(4.8个专利数)的还有内分泌及代谢调节用药、精神障碍用药、免疫调节剂、神经系统用药、抗变态反应药物、抗感染药等6大类,药品专利保护信息的监测,单个药品所涉及的专利数大，反映了研发者对药品的保护力度较大，仿制药存在较大的攻坚难度。,第1步,第2步,第3步,评判技术能力,着眼市场导向,立足注册法规,第4步,提供解决方案,非专利药的开发策略,项目可行性研究将企业的药品开发策略与药品专利到期相结合，做好研发、市场推广的规划,非专利药的开发策略,1 收集信息，选择品种 选定领域 选定目标时间 选定创新药物/创新制剂 选定与现有产品的补充还是替代 细化小类/适应证 筛选品种 根据规划的目标和布局，对初筛产品进行分类,2 检索专利，绘制地图 对目标产品进行全面的/有针对性的专利检索，是专利攻击与防守的依据。,非专利药的开发策略,非专利药的开发策略,3 调研专利，分析研究 专利有效法律状态的获取与跟踪 专利权利保护范围的明晰 同族专利的地域覆盖 专利保护期的检索与跟踪 专利规避或挑战的关键点分析 专利到期药品开发方案 可行性评估,美国：药品价格竞争与专利期补偿法案-1984 专利延长期限=FDA新药审批的全部时间+1/2样品试验时间 专利延长期=5年 专利剩余期+延长期=14年 同时，药品的美国专利亦存在专利保护期缩短的情况 法律状态改变 专利遭遇挑战 欧盟：欧盟药品补充保护证书(SPC)-1993 专利延长期限=有效专利寿命(专利申请日到首次上市日)-5年 有效延长期=5年 药品开始销售后的610年 日本：专利延长保护 延长期=5年,注意事项专利延长,补偿药品专利权人在上市许可中损失的专利保护期而延长保护期,专利到期药物的实例分析,阿利吉仑 依泽替米贝 西地那非 氯吡格雷 莫西沙星 氯沙坦,解读分析专利 探讨仿制战略,中国新药研发监测数据库,本品为由诺华公司开发的口服非肽类肾素抑制剂，2007年3月在美国上市，商品名锐思力（Tekturna ）。 作用机制：阿利吉仑是新一代非肽类肾素抑制剂，能在第一环节阻断肾素-血管紧张素系统（RAS），降低肾素活性，减少Ang II和醛甾酮的生成，不影响缓激肽和前列腺素的代谢，起到降血压和治疗心血管疾病的作用。 主要适应证：高血压 CAS登录号： 173334-57-1 结构式：,阿利吉仑(aliskiren )简介,阿利吉仑全球研发现状,国外研发现状,阿利吉仑国内研发现状,国内研发状态 诺华公司的“锐思力”已于2010年3月国内上市。2009年以来，受理状态发生改变的受理号有8件，其中6件为进口新药的申请临床，2件补充申请。,阿利吉仑主要核心专利情况(一),阿利吉仑主要核心专利情况(二),阿利吉仑主要核心专利情况(三),国内同族专利情况如下：,已有化合物专利、制备专利获得授权,阿利吉仑主要核心专利情况(四),阿利吉仑SWOT分析,阿利吉仑阻断RAAS系统，可能避免血管扩张后反射性的心动过速，在一定程度上改善心衰患者的血流动力学，对肾脏具一定的保护作用。 本品选择性高、口服、长效； 2009年，全球心血管病药物市场总规模已超过1000亿美元，相当于国际医药市场总销售额的16%17%，其中，作用于肾素-血管紧张素系统的药物增长30.3% 。 2009年销售额2.9亿美元，比2008年增长101%，预计2014年将超过10亿美元。 国内只有进口品种,优势与机遇,阿利吉仑SWOT分析,国内有产品及制剂专利的同族专利，并且已经获得授权。 快速增长的心血管疾病患者人数给心血管疾病药物带来巨大的市场空间，但品种众多，未来市场竞争也会异常激烈。 最常见的不良反应主要包括鼻咽炎、头痛、头晕、腹泻、背部疼痛和疲劳(发病率在2.4-8.5之间)。 除常见不良反应，其还可能引发患者水肿。因此 2009年，欧洲药品管理局(EMEA)建议在阿利吉仑片的药品信息中增加新的禁忌症和警告： 阿利吉仑不得用于曾经使用过该药且出现血管性水肿的患者 同时建议增添警告信息，说明出现血管性水肿体征的患者应该停止用药并就诊。,劣势与威胁,化合物专利CN1117960，将于2015年到期,开发建议,及时监测： 防止重蹈“伟哥”西地那非专利纠纷的覆辙！,按照现在的法规，专利到期前2年可受理，加上23年开发时间，正是现在！,重大障碍：晶型专利CN101594857。如果能绕过、或者开发新的晶型，做好药代动力学的和药效上的研究，可以尝试！但风险很大！ 其他因素：合成难度大 谨慎。,2012年到期 氨氯地平/氢氯噻嗪/缬沙坦(高血压复方制剂) 氨氯地平(苯磺酸盐)/缬沙坦(高血压复方制剂) 坎地沙坦酯(血管紧张素受体拮抗剂 ) 多非利特(抗心律失常药） 普拉格雷（盐酸盐）(抗血小板药 ) 2014年到期 安贝生坦 (肺动脉高压 ) 氨氯地平(苯磺酸盐)/替米沙坦(高血压复方制剂) 考来维仑(盐酸盐)(降血脂药 ) 氢氯噻嗪/替米沙坦(高血压复方制剂) 替米沙坦(血管紧张素受体拮抗剂 ) 奈西立肽(重组)(心力衰竭 ) 2015年到期 阿利吉仑(肾素抑制剂 ,高血压) 匹伐他汀钙(降血脂药 ),2016年到期 氨氯地平(苯磺酸盐)/阿托伐他汀钙(高血压和高胆固醇) 氨氯地平(苯磺酸盐)/奥美沙坦酯(高血压复方制剂) 氯维地平(丁酸盐) 依泽替米贝(降血脂药 ) 依泽替米贝/辛伐他汀(降血脂药 ) 氢氯噻嗪/奥美沙坦酯(