课件：警惕辛伐他汀用药安全性.ppt

警惕辛伐他汀用药安全性,药品概述,药品概述,辛伐他汀由美国默克公司开发，是以洛伐他汀为原料半合成的HMG-COA还原酶抑制剂，于1988年首次上市，1991年12月获美国FDA批准，是治疗原发性高胆固醇血症的药物。辛伐他汀为脂溶性物质，以无活性的内酯形式服用，进入体内转化为有活性的开放酸形式，在肝脏组织内含量较高。口服后被迅速吸收，12h内达到血药浓度峰值，半衰期为24h，其体内活性是普伐他汀的4倍，能有效预防动脉粥样硬化的发展和心脏病复发，降低非致死心肌梗塞和心肌血管再形成术的危险。由杭州默沙东制药于1997 年引入中国，商品名为舒降之，辛伐他汀的专利于2005 年12月到期 。,辛伐他汀在中国的简短处方资料,适应症 高脂血症 对于原发性高胆固醇血症包括杂合子家族性高胆固醇血症、高脂血症或混合性高脂血症患者，当饮食控制及其它非药物治疗不理想时，结合饮食控制，本药可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、甘油三酯，且可升高高密度脂蛋白胆固醇，从而降低低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率。 对于纯合子家族性高胆固醇血症患者，结合饮食控制及非饮食疗法，本药可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B。 冠心病 对于冠心病合并高脂血症患者，本药适用于：降低死亡的危险性；降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危险性；降低中风和短暂性脑缺血的危险性；降低心脏血管重建手术（冠状动脉搭桥术及经皮腔内冠状动脉成形术）的危险性；延缓冠状动脉粥样硬化的进程，包括减少新病灶及全堵塞的形成。 患有杂合子家族性高胆固醇血症儿童患者 对于患有杂合子家族性高胆固醇血症的10-17岁的青春期男孩和女孩（至少初潮1年后），结合饮食控制，本品可用于降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯。,辛伐他汀在中国的简短处方资料,适应症 高脂血症 对于原发性高胆固醇血症包括杂合子家族性高胆固醇血症、高脂血症或混合性高脂血症患者，当饮食控制及其它非药物治疗不理想时，结合饮食控制，本药可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、甘油三酯，且可升高高密度脂蛋白胆固醇，从而降低低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率。 对于纯合子家族性高胆固醇血症患者，结合饮食控制及非饮食疗法，本药可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B。 冠心病 对于冠心病合并高脂血症患者，本药适用于：降低死亡的危险性；降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危险性；降低中风和短暂性脑缺血的危险性；降低心脏血管重建手术（冠状动脉搭桥术及经皮腔内冠状动脉成形术）的危险性；延缓冠状动脉粥样硬化的进程，包括减少新病灶及全堵塞的形成。 患有杂合子家族性高胆固醇血症儿童患者 对于患有杂合子家族性高胆固醇血症的10-17岁的青春期男孩和女孩（至少初潮1年后），结合饮食控制，本品可用于降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯。,药代动力学,辛伐他汀经口服后对肝脏有高度的选择性。其在肝脏中的浓度明显高于其它非靶性组织，辛伐他汀的大部分在肝脏进行广泛的首过吸收，主要作用在肝脏，随后经胆汁排泄。只有低于5剂量的辛伐他汀活性成份在外围中发现，而其中95可与血浆蛋白结合。 夫西地酸在肝脏的特定代谢途径尚不清楚。但仍怀疑夫西地酸和经CYP-3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂有相互作用。,服用下列药物时 不要使用辛伐他汀:,服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过10mg,伊曲康唑 酮康唑 红霉素 克拉霉素 泰利霉素 HIV蛋白酶抑制剂 奈法唑酮,服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过20mg,吉非罗齐 环孢菌素 达那唑,服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过40mg,胺碘酮 维拉帕米 氨氯地平,地尔硫,/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm,药物相互作用,2010年FDA和SFDA相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告，使他汀治疗的肌肉安全性受到关注,国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险,对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。 在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，当日剂量超过20mg时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。,降脂幅度,辛伐他汀不同剂量降脂幅度,斑块研究,国外小样本量的试验中显示辛伐他汀可以稳定/逆转斑块,carotid ultrasonography,-0.031,0.036,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,颈动脉内膜中层厚度的变化 (mm),立普妥80mg,辛伐他汀40mg,P=0.0001,大型临床实验ASAP、ENHANCE显示：与基线相比，辛伐他汀组颈动脉斑块在进展,与基线比显著逆转 P=0.0017,与基线比显著进展 P=0.0005,ASAP,0.0111,-0.020,-0.015,-0.010,-0.005,0,0.005,0.010,0.015,0.020,颈动脉内膜中层厚度的变化 (mm),辛伐他汀80mg,P=0.29,与基线比显著进展 P0.01,与基线比显著进展 P=0.02,ENHANCE,0.0058,辛伐他汀80mg+依折麦布10mg,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581. John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43.,事件研究,早期临床研究证实： 在冠心病一、二级预防中辛伐他汀能降低终点事件,急性冠脉综合征患者： 辛伐他汀未能有效预防心血管事件发生,Schwartz et al. JAMA. 2001;285:1711,10,0,5,0,2,3,1,4,安慰剂,辛伐他汀 40mg/80mg,8.2%,8.1%,相对危险1.01,P=NS,随机干预时间（月）,死亡、急性心肌梗死、心跳骤停、不稳定心绞痛(%),A-to-Z,A-to-Z研究中最初4个月安慰剂对照中，40mg/80mg辛伐他汀事件降低率为8.2%，而安慰剂组为8.1%，两组间无显著差异，辛伐他汀未能获益。,安全数据,对SEARCH研究的安全性数据回顾,大型随机双盲对照研究，评估大剂量辛伐他汀能否更多获益 入选12,604名心梗患者，随机给予辛伐他汀80mg/日或20mg/日，随访6.7年 主要终点：主要血管事件，包括冠脉死亡、心梗、卒中或动脉血管重建,Lancet. 2010; 376(9753): 16581669.,辛伐他汀剂量增加4倍， LDL-C仅下降14%，但肌病发生率升高17倍,Mllmann H, et al. Clin Res Cardiol. 2009;98(1):1-7. Rory E Collins. presented at the scientific sessions 2008 of the American Heart Association.,肌病：新发生的肌痛或肌无力+ CK10x ULN,SEARCH研究：辛伐他汀80mg比20mg 进一步降低LDL-C的情况,SEARCH研究：肌病发生的情况 辛伐他汀80mg vs. 20mg,（n=6031）,（n=6033）,目的：辛伐他汀80mg强化降脂是否较辛伐他汀20mg可更有效降低心血管风险 一项“2 2因子”设计的研究 ，纳入了12064例陈旧性心肌梗死患者 结果： 辛伐他汀80mg/d较20mg/d进一步降低14mg/dl的LDL-C；而主要心血管终点事件无明显差异,SEARCH研究： 辛伐他汀80mg/d与20mg/d治疗后患者的主要心血管事件无显著差异,Lancet. 2010; 376(9753): 16581669.,SEARCH：大剂量辛伐他汀未能显著降低心血管事件，但显著增加了肌病风险,(0.03%),P0.0001,肌病患者人数,(n=6,031),(n=6,033),其中横纹肌溶解： 辛伐他汀80mg 7例 辛伐他汀20mg 0例,Lancet. 2010; 376(9753): 16581669.,基于SEARCH研究： 2010年FDA和SFDA相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告警惕使用辛伐他汀治疗的肌肉安全性,国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险,对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。 在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，当日剂量超过20mg时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。,服用下列药物时 不要使用辛伐他汀:,服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过10mg,伊曲康唑 酮康唑 红霉素 克拉霉素 泰利霉素 HIV蛋白酶抑制剂 奈法唑酮,服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过20mg,吉非罗齐 环孢菌素 达那唑,服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过40mg,胺碘酮 维拉帕米 氨氯地平,地尔硫,/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm,美国FDA给出的辛伐他汀使用限制,总结,1、辛伐他汀在90年代推动了他汀观念，引起人们关注胆固醇，4S、HPS试验具有里程碑的意义； 2、不考虑药物相互作用时，临床可用的安全剂量为1040mg，降脂幅度最大为37%； 3、斑块研究结果不一致，但大剂量、大样本的循证试验均证实辛伐他汀不能稳定逆转斑块； 4、 对于CHD&高血脂证实可降低死亡率，但对于ACS患者80mg的辛伐他汀不获益； 5、肌肉安全性堪忧，受到药监部门警示，请各位同事引起重视。,谢谢！,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 资料仅供参考，实际情况实际分析,主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设