课件：中药注射剂的安全性及合理用药-201103北医-讲义.pptVIP

中药注射剂的安全性 及合理用药,北京天坛医院药剂科 庄 洁 01,一、概 述,起 源,第一个品种柴胡注射液 始创于1941年 1954年，第一次实现工业化生产,发 展,60年代，20多个品种。2个品种进入63版药典，以西药记载。 70年代，“大跃进”时期，700多个品种，23种进入77版药典。 80年代，1400种左右 90年代，中药注射剂指导原则。 2000年，GAP、指纹图谱。 目前，国家批准生产的中药注射剂约133（109）种， 4种载入2005版药典，68个品种收载于部颁标准，生产企业近400家。,药品不良反应信息通报第110期通报12种中成药，中药注射剂占8种： 清开灵、双黄连、参麦、鱼腥草、莲必治、莪术油、穿琥宁、葛根素。,鱼腥草 刺五加 茵栀黄 双黄连 香丹,近年不良事件,2006年全国36.9万份 中药：1415,中西药ADR构成比,2005年全国17.3万份ADR报表 中药：占14（2422） 中药注射剂：占75,中药注射剂ADR构成比,二、中药注射剂ADE特点,1多发性和普遍性,几乎所有的中药注射剂，肌内、静滴，均出现过不良反应。绝大多数由静脉给药引起。 清热解毒和活血化瘀类多于扶正补益类，使用频率相关。 注射剂发生ADE的例次比口服制剂、外用药多而且重。,2 临床表现的特点,多样性 变态反应多见 多为速发型 对机体损伤较严重,2.1 多样性,涉及多系统、多器官 报道较多：皮肤粘膜、消化系统、神经系统、血液系统、心血管系统和呼吸系统损害。,2.2 变态反应多见,2/3以上为变态反应，表现形式多样，可发生于任何系统和器官。多表现为典型的型变态反应，具有突发突止的特点。 表现 轻者为荨麻疹及药疹，患者皮肤出现大小不等的斑块，或密集的针尖样或粟粒样红色丘疹，瘙痒难忍; 中度者则呼吸困难，患者心慌、胸闷、呼吸急促，同时伴有不同程度的皮肤过敏反应; 重者表现为过敏性休克，患者气短、胸闷、呼吸困难，四肢厥冷，脉搏不清，心音弱，血压降低，甚至死亡。过敏性休克对人体危害大，有时能危及生命。,发生ADE例数较高的注射剂,葛根素 ADE 构成变化,2.3 多为速发型,多发生在首次用药中 双黄连310例 ：81%发生在首次用药中，其中50%发生于首次用药后5-30 min内。 清开灵136例：78%患者第一次用药过程中发生，其中50%发生在用药的半小时以内。 刺五加103例：首次用药发生率较高(83.50%)，有82例(79.6%) 在用药后60 min以内发生。,清开灵 双黄连 2600例（19752001）：过敏性休克占10.2，死亡0.96，不包括其他器官系统的严重ADR。,2.4 对机体损伤较重,3 不可预知性,过敏反应物质的不确定性 过敏种类众多，无法通过预实验减少,4 批与批之间不良反应的差异性,药材质量 工艺技术条件 制剂质量标准控制水平,三、中药注射剂发生ADE的 可能原因,剂型改变 ，理化性质及毒性也可能随之改变 口服无过敏，针剂出现过敏,给药途径改变，有效成分成为致敏原 根本原因,多种成分作为过敏原 蛋白质、多肽、多糖等大分子物质 小分子物质或其代谢产物 鞣质 丹参 成分在配制或放置过程中发生变化 黄芩苷,药材 工艺 质量控制,2. 制剂质量 重要原因,药材：成分及含量差异大 在基源相同的条件下，产地不同（土壤、环境、气候）、采收季节等种植条件，产地加工、储存、炮制等因素。 不同产地，丹参酮A含量相差最多达16倍，同地区野生品高于栽培品。 临床实验阶段的样本，生产时用的药材 不一致 报批的样本质量，生产时的产品质量 不一样 贮存时间长，挥发油含量降低 鱼腥草：干草、鲜草产品指纹图谱存在差异 GAP存在的问题,生产工艺 工艺：提取有效单体、提取有效部位、水煎醇沉法、醇提水沉法、水蒸气蒸馏法、综合法等。 除去11个保密品种，余下98种中：单用及并用水煎醇沉法56种（57.14），22中单用或并用蒸馏法；此2法占79.59。 水煎醇沉法：有效成分损失较大、多种杂质不易彻底除尽、产品稳定性较差、质量不易控制、 ADR较多、药液受热时间长、生产周期较长、能耗高等。 蒸馏法：混合型挥发性成分，质量难保证。,杂质 复方丹参注射剂：生产批号，鞣质含量，植物蛋白 穿琥宁：石家庄13例小儿血小板降低（同批号） 原料： 脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐 精制前，含量为97.2%，使小鼠发生一级过敏反应，并腹泻。 精制后，含量为99.0%，无过敏和腹泻反应。 杂质：蛋白质、多糖为主，微量小分子化合物（吡啶等）,双黄连：质量与批号密切相关 有过敏反应的批号，都含有同一来源于黄芩的组分。 三药合提处理工艺，不含黄芩苷，未见过敏（药疹），疗效好（比只用黄芩苷单体工艺者）。 葛根素发热反应构成比下降，认为与生产工艺改进，有效控制致热源有关。,质量控制 鉴别项目专一性不强 含量测定指标成分未必能代表产品质量 含测指标只规定含量低限，没有高限 指纹图谱： 只能反映一部分成分 不一定是药效成分 不能反映有害成分 不能控制,3. 微粒,与输液配伍，微粒增加 微粒类型：脂肪栓、玻璃屑、活性炭、橡皮屑、毛屑索条、药物微粒,产生微粒的原因 生产，操作 pH 改变，溶解度降低，成分析出 葡萄糖 3.25.5 生理盐水 4.57.0 清开灵注射液 6.87.5 微粒数：氯化钠中 葡萄糖中,不溶性微粒：引起肉芽肿和肺气肿，造成供氧不足，引起静脉炎、局部组织血栓和坏死，造成过敏反应、热源反应及肿瘤样反应，具有较大的危害性。 药典规定 100m1以上静脉滴注用注射液，每1 ml中： 含10m以上微粒 20粒 含25m以上微粒 2粒,先稀释再混合，微粒数较少 青霉素注射液 + 双黄连注射液 0.9氯化钠注射液 微粒数多于分别加入法 数十 倍,加药方法不同对微粒的影响,4. 患者因素,4.1 个体差异 过敏体质更易发生过敏反应 清开灵针剂致ADR：有过敏史者占23%，其中中、重型ADR占47%。 易出现较严重ADR，尤其过敏性休克。,4. 患者因素,4.2 与原发病有一定关联 有的注射剂的ADR是在一定的病理条件下发生的 清开灵：CNS原发病发生CNS不良反应（31%）非CNS原发病者（3%） 原因：患CNS疾病时血脑屏障通透性增强，进入CNS药液增多。 蝮蛇抗栓酶（抗凝、溶栓）：治疗脑血栓、心肌梗死，致脑梗死、急性心肌梗死各2例。 原因：该制剂能溶解动脉硬化壁上的隐性血栓，使附壁血栓或动脉硬化斑块脱落而流至小动脉微血管网，从而引起基底节等部位的梗死。,5.1 合并用药 合并用药出现的ADR，多较严重 中西药注射剂混用死亡的重要原因 鱼腥草死亡病例，无一例外都是中西药合用,5. 使用中的影响因素,输液中联合用药易引起输液反应 加入品种多的输液，内毒素含量增高，不溶性微粒增加。 多种药物并用不良反应发生率为：2-5种占4，6-10种占10%，11-15种占28%。,中药注射液合并用药多见,许多中药不能与抗生素联合使用 清开灵合并用药27%（36例/136例） 12例为混合应用，其中6例与青霉素混合输注 分开输注均未见ADR,复方丹参注射液低分子右旋糖酐中稀释后滴注，易引起过敏性休克 低分子右旋糖酐抗原 两药配伍后的变化不明，合用后致过敏性休克机率增高。 复方丹参注射液引起过敏性休克53例（19962005），死亡的4例中，3例与右旋糖酐40合用。,与西药针剂配伍 （配伍禁忌）,5.2 用药剂量过大，浓度过高 例：清开灵注射液 剂量与严重程度无关，与发生率有关 浓度与ADR严重程度有关，与发生率无关。 浓度越高，ADR越严重。（1 10稀释）,5.3 滴注速度 滴速过快，短时间内输入的药量过大易引起ADR。 清开灵：儿童2040滴/ min；成人4060滴/ min 复方丹参针：心血管病人30滴/min 缓慢滴注,6. 其它,处方过于复杂 药味多，基础研究工作薄弱，成分不清，质量难控。 109种中 单味药59种（54.13） 50种多味药,59种单味药注射剂涉及51种原料，非法定品种37；有的复方注射剂6味原料中，非法定品种有4种。 非法定品种，质量标准、化学成分、毒性大小等很少有参考资料和标准可依。 难溶性的矿物质和富含异种蛋白的动物药以及树脂、树胶类药物也成为开发热点，如石膏、蟾蜍、鹿茸、羚羊角、乳香等。 生产所用组方与原组方有差异，药效及安全性对比研究缺乏。,辅料等研究基础薄弱，有些辅料无注射用标准 添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、赋形剂等 化学合成中 药物本身的氧化、还原、分解、聚合等,鱼腥草：聚山梨酯80（吐温80）轻度溶血 穿琥宁： 亚硫酸盐：过敏性哮喘 琥珀酸酐：小鼠死亡、上呼吸道炎症、胃损伤,7. 未按中医理论辩证使用,辩证用药与病症表现的关系（急性脑梗死）,辩证组：兼热象29例予注射用丹参，无热象16例予川芎嗪注射液 非辩证组：随机抽签分别给予注射用丹参或川芎嗪注射液（存在部分药证相符病例） 1例非热象患者，使用丹参注射液后出现口淡不渴、手足不温、周身沉重、倦怠嗜卧等不适。 3例热象患者，经川芎嗪注射液治疗出现不同程度面赤、口干多饮、口中异味、烦躁易怒、失眠、小便短赤，大便秘结等不适，换用寒凉之品后好转。,两组治疗后评分比较 P均0.05 美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)、 简明精神状态量表(MMSE)、日常生活活动能力量表(MBI),王平平,高利,李宁等.辨证与非辨证使用中药注射剂治疗急性期脑梗死的对比观察.中国中西医结合急救杂志,2008,15(2),清开灵注射液ADR与证型关系,适用于实热证 不适用于虚寒证及厥脱证,药不对证的危害,重则引致ADR，甚至致死 轻则给患者带来种种不适，影响患者生活质量。（多见）,药不对证与ADR症状的关系,发热反应清热解毒类注射液 对虽有体温升高但属中医风寒束表或风寒束肺的患者，使用清热解毒类注射液治疗，可使患者卫阳闭束、表寒不解，反出现寒战、发热、体温上升的情况。,慢性支气管炎 并感染 阻塞性肺气肿,静滴,双黄连针,呕吐呃逆,脾胃 气虚,药性寒凉 败胃损脾,脾虚加重 胃气上逆,腰痛及胃肠反应清热解毒类注射液、丹参注射液 对素体阳虚或脾胃虚寒的患者使用药性寒凉的注射液，可致寒凝经脉气血，阳气受损，脾胃气机升降失调而出现腰痛、腹痛、呕吐等症。,+,心悸、眩晕、血压升高等补益类注射液 对无体虚的患者使用补益类注射液则会出现心悸、眩晕、血压升高等不良反应。 例：患者因头昏、周身酸痛、血压升高就诊,与临床上遣药未能准确进行辨证有关,湿热加重 肝阳更亢 血压持续升高,实证、阴虚阳盛 忌用,四、中药注射剂临床使用 基本原则,1选用中药注射剂应严格掌握适应症，合理选择给药途径。能口服给药的，不选用注射给药；能肌内注射给药的，不选用静脉注射或滴注给药。必须选用静脉注射或滴注给药的应加强监测。 2. 辨证施药，严格掌握功能主治。临床使用应辨证用药，严格按照药品说明书规定的功能主治使用，禁止超功能主治用药。,3. 严格掌握用法用量及疗程。按照药品说明书推荐剂量、调配要求、给药速度、疗程使用药品。不超剂量、过快滴注和长期连续用药。 4. 严禁混合配伍，谨慎联合用药。中药注射剂应单独使用，禁忌与其他药品混合配伍使用。谨慎联合用药，如确需联合使用其他药品时，应谨慎考虑与中药注射剂的间隔时间以及药物相互作用等问题。,5. 用药前应仔细询问过敏史，对过敏体质者应慎用。 6. 对老人、儿童、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次使用中药注射剂的患者应慎重使用，加强监测。对长期使用的在每疗程间要有一定的时间间隔。 7. 加强用药监护。用药过程中，应密切观察用药反应，特别是开始30分钟。发现异常，立即停药，采用积极救治措施，救治患者。,治疗作用不可替代,SARS救治 脓毒血症救治 休克抢救 中风救治,深入开展基础研究工作 化学组分、结构、活性 改进制备工艺 生产过程实时监控 提高质量控制标准 多组分含量测定，指纹图谱监控 开展上市后安全性再评价,下一步工作重点,严格要求、积极帮助 不能一概否定，要一药一议，分类指导 重点核查 上世纪六七十年代研制、批准的以及地标升国标的品种 对药材、工艺、处方、说明书进行全面监查 三区分 把出问题的品种和不出问题的品种区分开 把出问题的企业和不出问题的企业区分开 把质量问题和不合理使用出现的问题区分开,基本态度,审批中药注射剂的原则,只有抢救危重患者的药可以制成中药注射剂 常规用药不赞成搞中药注射剂 有些药经过消化道给药，在胃肠道可能被破坏而不起作用，这种药不得不采取消化道以外的给药途径。,提高技术要求,2000.8.15中药注射剂指纹图谱研究的技术要求（暂行） 2007.12.6中药、天然药物注射剂基本技术要求 2009.1.13关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编