课件：浆细胞病.ppt

浆细胞病(Plasma cell dyscrasias) 多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma),医科院肿瘤医院 内科,1,What Is Multiple Myeloma?,Cancer of plasma cells. Healthy plasma cells produce antibodies or immunoglobulins. Part of our humoral immunity, they are released in response to foreign body invasion. Myeloma cells produce abnormal immunoglobulin. Overproduce monoclonal protein or paraprotein. Ineffective immunoglobulins. Leads to decreased bone marrow function. Destruction of bone tissue.,2,浆细胞病（Plasma cell dyscrasias）,定义： 浆细胞或产生免疫球蛋白的B淋巴细胞过度增殖所引起的一组疾病。 本疾病可分为两型 骨髓瘤（孤立性、多发性、髓外浆细胞病、浆细胞白血病）； 原发性巨球蛋白血症； 重链病； 原发淀粉样变性。,3,隐性浆细胞病 良性单克隆免疫球蛋白血症； 继发性单克隆免疫球蛋白血症。 病因： 尚未完全明了 可能与遗传有关，有染色体异常 病毒感染 继发于其他疾病（慢性骨髓炎、结核、慢性肝炎）,4,M蛋白 免疫球蛋白两条相似的重链和两条轻链组成，重链，轻链。 免疫球蛋白IgG IgA IgM IgD IgE,5,血清中M蛋白的特点和测定 可能完整的单克隆免疫球蛋白 或为一条重链和一条轻链的免疫球蛋白 采用血清蛋白电泳定量测量法（M蛋白至少2g/L或0.2g/dL，才出现单峰） 确定免疫球蛋白的类型（定性）,6,尿中M蛋白特点和测定 通常是一条游离的轻链 在某些重链疾病中，由某些特定区域的游离重链片段组成 免疫球蛋白电泳：定量测定24小时的轻链蛋白（ ）,7,本周氏蛋白 多条轻链。分子量小，通过肾小球，从尿排出。 加温45-60凝固沸点重新溶解冷至60 以下出现沉淀 又称凝溶蛋白 初期时间间歇出现，本周氏蛋白阴性不能排除本病。,8,多发性骨髓瘤（multiple myeloma）,定义： 浆细胞异常增生的恶性肿瘤，异常浆细胞（骨髓瘤细胞）浸润骨骼和软组织，产生M蛋白，引起骨骼破坏，出现贫血、肾功能损害和免疫功能异常。 发病率：4/100，000，多发性骨髓瘤占恶性肿瘤的1%，血液恶性疾病的10%，通常无法治愈，接受标准治疗病人中位生存时间为4年。 发病高峰年龄：60-70岁，男女比2：1,9,Multiple Myeloma: Epidemiology,Second most common hematological malignancy. Incidence and rates: 1% of all cancers US incidence: 19,900 new cases per year US prevalence: 100,000 patients Deaths: estimated 10,790 per year More than 80% of affected patients age 60. Affects slightly more men than women (1.6:1).,10,Merck Manual Professional. 2005; George ED, et al. Am Fam Phys. 1999;59(7):1401-1405.,Clinical Manifestations of Multiple Myeloma,Overproliferation of plasma cells can cause: Risk of infection Osteolytic bone lesions Hypercalcemia Bone marrow suppression (pancytopenia) Renal complication risk Production of monoclonal M proteins causes: Decreased levels of normal immunoglobulins Hyperviscosity,11,/pdfs/ph07-eng_f2.pdf,12,溶骨性损害 病理性骨折 高钙血症,贫血,骨髓浸润,骨破坏,单克隆免疫球蛋白,尿：肾功能衰竭 血：高粘滞性 冷凝球蛋白 神经病变 组织：淀粉样变性,正常免疫球蛋白减少,感染,多发性骨髓瘤,病史和体检 血细胞计数，分类及血小板 尿素氮/肌酐，电解质，血钙/白蛋白 血免疫球蛋白定量 血清蛋白电泳及免疫沉淀 24小时尿蛋白电泳及免疫沉淀,骨骼扫描 骨髓穿刺+活检 2-微球蛋白 C反应蛋白 LDH 细胞遗传学检查FISH,通常有用的检查 （对一些患者的预后判断有帮助） 浆细胞标记指数PCLI 反映浆细胞恶性克隆增生能力 骨髓流式细胞仪检测 表达浆细胞抗原（PCA-1),CD20、 CD40、CD28、CD31、CD54、CD44,Major Symptoms at Diagnosis,骨痛（Bone pain） - 58% 乏力（Fatigue） - 32% 体重减轻（Weight loss） - 24% 感觉异常（Paresthesias） - 5% 无症状（Asymptomatic） - 11%,13,Kyle RA. Mayo Clin Proc 2003;78:21,浸润性表现 1.骨痛 早期和主要症状，发生率75%，腰骶痛（70%），胸痛（20%），肢体其他部位（10%）。 2.骨骼变形和病理性骨折 骨骼变形：主要在胸骨和脊椎，胸骨柄及胸部凹陷，胸肋锁骨连接外呈串珠样结节。 病理性骨折：多发生在肋骨，多在第五肋以下可引起胸腔积液及胸部疼痛。,14,3.造血器官的损害： 贫血，多为中度。 4、髓外浸润： 脾、肝、淋巴结，肾常见。 神经系统病变 以胸腰椎脊髓压迫症状为主（10.5%）,15,大量M蛋白的及其多肽链引起的临床表现,1.易感染性： 与异常M蛋白大量产生，正常免疫球蛋白减少或-球蛋白分解增加有关。 细菌感染尤以革兰氏阴性杆菌感染为主（72%） 病毒感染有所增加 感染常是本病致死的主要原因。,16,2.高粘滞血症 IgA分子易形成多聚体，IgA型更易发生此症。 3.出血倾向 M蛋白被血小板吸附，导致血小板聚集和血小板第3因子释放失常有关。 4.肾功能损害 40-60% 蛋白尿 慢性肾功能衰竭（尿中本周氏蛋白阳性发生率是无本周氏蛋白的2倍）,17,5.淀粉样变 10-20%，IgD型常见，有淀粉样变者生存1年，多死于心脏病。 舌、心、胃肠道、骨骼、平滑肌、神经、皮肤是发生淀粉样变常见部位,18,SWOG有关多发性骨髓瘤的诊断标准,1.主要标准： 组织活检为浆细胞瘤； 骨髓浆细胞增多，30% M蛋白IgG 3.5/dL或IgA 2.0/dL，轻链每日排出1g 2.次要标准 骨髓浆细胞增多，10-30%； M蛋白IgG3.5 /dL或IgA 2.0/dL； 溶骨性改变； 正常免疫球蛋白降低，IgM 50mg/dL， IgA 100mg/dL， IgG 600mg/dL。,19,对于一个有症状的病人，凡符合以下条件者可以诊断 主要诊断标准或 +次要标准、或； 主要诊断标准； 次要诊断标准+或+,20,国内 诊断标准,21,*注释: 诊断IgM型,除符合1、2项外，须具备MM临床表现和多部位溶骨病变。只有1、3项属不分泌MM；对仅有1、2项者 ，尤其无原、幼浆者，除外意义未明的单克隆丙种球蛋白血症和反应性浆细胞增多症,Criteria for Diagnosis of Multiple Myeloma,Monoclonal plasma cells present in the bone marrow 10%, and/or presence of a documented plasmacytoma. + Presence of M component in serum and/or urine.* + One or more of the following (CRAB criteria): Calcium elevation (serum calcium 11.5 mg/dL) Renal insufficiency (serum creatinine 2 mg/dL) Anemia (hemoglobin 10 g/dL or 2 g/dL normal) Bone disease (lytic lesions or osteopenia),22,Durie et al for the International Myeloma Working Group. Leukemia. 2006:1-7.,*Monoclonal M spike on electrophoresis IgG 3.5 g/dL, IgA 2 g/dL, light chain 1 g/dL in 24-hour urine sample.,Diagnostic Evaluation of Multiple Myeloma,23,Alb = albumin; CBC = complete blood count; Creat = creatinine; Hgb = hemoglobin; MRI = magnetic resonance imaging; WBC = white blood cell.,Abella. Oncology News International. 2007;16:27; Barlogie et al. In: Williams Hematology. 7th ed. 2006:1501; Durie et al. Hematol J. 2003;4:379; MMRF. Multiple Myeloma: Disease Overview. 2006. ; Rajkumar et al. Blood. 2005;106(3):812.,Durie-Salmon Staging System for Multiple Myeloma,24,Durie and Salmon, Cancer 1975;36(9):842-854,Subclassification criteria: A Normal renal function (serum creatinine level 2.0 mg/dL) B Abnormal renal function (serum creatinine level 2.0 mg/dL),25,临床分期,International Staging System for Symptomatic Multiple Myeloma,26,2M=serum 2 microglobulin in mg/dL; ALB=serum albumin in g/dL,Greipp PR, et al. Blood 2005; 102: 190a,多发性骨髓瘤预后因素,新的多发性骨髓瘤国际分期系统 (ISS) 使用了两项实验室参数: 2-微球蛋白 (2M) 水平 和 血清白蛋白水平. I 期 : 2M水平 3.5 mg/L 且 白蛋白水平 3.5 g/dL (中位生存 62 月) ; II 期 ：(介于 I 期和 III期) (中位生存 44 月) ; III 期: 2M 5.5 mg/L (中位生存 29 月).,27,MM的分类,28,Multiple Myeloma Research Foundation. Available at: ,MM的分类,29,Multiple Myeloma Research Foundation. Available at: ,临床分型,IgG型骨髓病 50-60%，血清M蛋白可很高， 常因正常免疫球蛋白明显减少感染 肿瘤生长缓慢，肿瘤细胞倍增时间10.1月。 IgA型 占25%， 高钙血症明显，合并感染较少。 出现淀粉样变，出凝血异常发生率较高，易出现高粘滞血症。 肿瘤细胞倍增时间6.3月，预后较差。,30, IgD型 仅占1.5%，60%病人60岁，骨外播散，高钙血症、淀粉样变、严重贫血、氮质血症多见 血浆总蛋白通常不高 本周蛋白尿几乎每例都有，90%为型 骨髓瘤细胞分化较差，形态较恶，较易并发浆细胞白血病（发生率5%），生存期较短，平均仅9个月。,31,轻链骨髓瘤 占20%，生长较快，瘤细胞倍增时间为3.4个月 80-100%有本周氏蛋白 60%有溶骨性损害和高钙血症；更易合并肾功能衰竭和淀粉样变，预后很差。 IgE型骨髓瘤 很罕见，起特点有明显贫血，血沉快，易并发浆细胞性白血病。,32,非分泌性骨髓瘤 1%，血中无M蛋白尿中无本周氏M蛋白；肾功能衰竭较少见，其他临床表现与分泌型相同。 冒烟性骨髓瘤（Smoldering myeloma） 1.5-2%。诊断上符合骨髓瘤标准，但无贫血，溶骨性损害及肾功能衰竭，病程趋向良性，病情发展缓慢。,33,孤立性骨髓瘤（Solitary myeloma） 发病年龄较轻，溶骨仅发生在一处 骨髓中浆细胞不增加，无贫血、高血钙及氮质血症， 半数病人出现M蛋白，但IgG或IgA1.6g/dL，尿本周蛋白500mg/dL。 两种以上M蛋白的骨髓瘤，相对良性 半分子IgA多发性骨髓瘤 -极为罕见 -临床症状与典型骨髓瘤相似 -尿本周氏蛋白阳性 -病情进展迅速，预后较差。,34,浆细胞白血病,Bichel 等人报告，2%发生浆细胞白血病。 IgD型和IgE型相对较易发生。 诊断标准 外周血浆细胞2 109/L（2000/mm2 ） 浆细胞符合恶性细胞学诊断，肝脾肿大以及白细胞15 109/L（15000/mm3 ）,35,Challenges in MM Management,Currently incurable in most patients. Long-term complete responses are rare. Median survival with standard therapy is about 3 years. Autologous stem cell transplant may prolong progression free survival, but its not curative. Treatment of relapse: No standard therapy. Existing options inadequate. New treatment options needed.,36,NCCN Practice Guidelines; Rajkumar et al. Mayo Clin Proc. 2002;77:813-822.,NCCN Review Categories,37,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, v2 2009,NCCN Categories of Evidence and Consensus: 1 High-level evidence, uniform consensus 2A Lower-level evidence, uniform consensus 2B Lower-level evidence, non-uniform consensus,Generic Name Trade Name Bortezomib Velcade Lenalidomide Revlimid Thalidomide Thalomid,多发性骨髓瘤治疗的演进,马法兰强的松（MP方案） (Alexanian et al JAMA 1969; 208:1680-5) VAD方案 (Alexanian R, Barlogie B, et al Am J Hematol 1990, 33;86-89) 间断大剂量DXM方案 (Alexanian et al Blood 1992, 80 (4): 887-890) 大剂量化疗联合干细胞移植 (McElwain et al, Lancet. 1983;2:822; to mutiple studies till 1999) 反应停 (Singhal et al N Engl J Med 1999, 341: 1565-1571) 反应停DXM (Weber et al JCO 2003, 21(1):16-19) Bortezomib (PS341, Velcade,蛋白酶体抑制剂) (Richardson et al N Engl J Med 2003; 348: 2609-2617) CC-5013 (Revlimid, Lenalidomide,反应停类似物),38,MM的治疗,单药治疗 烷化剂 (马法兰, 环磷酰胺) 类固醇激素 (地塞米松, 强的松) 反应停* Bortezomib（蛋白酶体抑制剂）,联合化疗 MP VBAP VAD VBMCP TD DT-PACE ABCM,39,*已经提请FDA批准,治疗原则,MM是否需要治疗的干预 1.单克隆球蛋白白血症3g/dL，骨髓中浆细胞10%无高钙血症、肾衰、骨损害： 无限期随访。但有20-25%最终发展为MM，淀粉样变性或NHL。 2.血清中单克隆蛋白 3g/dL。骨髓中浆细胞 10%，无贫血、骨损害、高钙血症、肾功能不全： SmolderingMM（SMM）数月数年观察，许多SMM生存多年，而无病情进展。,40,Hjorth： 延迟性治疗未改善病人的生存。 Witzig和Kyle： SMM中位疾病进展时间为2年。 3.孤立性浆细胞病，无其他骨髓受侵或髓外受侵 受侵部位，接受RT，密切观察。 如RT后，仍有残留单克隆蛋白，有进展或显性MM的危险。,41,4.一旦诊断MM 首先确定是否可进行自体干细胞的移植。 如不符合，如年龄较大、肾功能不全、体力较差。 选择标准的MP方案化疗， ORR50%。CR10% MST3yrs，5yrs24%。 积极的治疗方案-M2方案 VCR+BCNU+Melphalan+CTX+PDN ORR60-70%，与MP相比无生存优势。,42,1.冒烟或惰性骨髓瘤 瘤细胞常20%，无症状观察如有进展治疗。 2.孤立性骨髓瘤 对病变局部采用根治剂量放疗4000-5000cGy 复发率10-30%，30%骨骼受侵和70%髓外受侵，经过RT治疗可长期生存,43,3.标准的诱导化疗 对症状性多发型骨髓瘤的ECOG前瞻性随机临床试验。 比较温和MP和较强烈的VBMCP方案,44,45,Repeat cycle every 28 days for at least 1 year. 由于Melphalan口服吸收较差，推荐谨慎提高剂量，直到随后周期中白细胞数量出现2000-3000/dL。,VBCMP方案（M2方案） VCR 1.2mg/m2iv，d1 BCNU 20 mg/m2iv，d1-4 Melphalan 8 mg/m2， d1-4 CTX 400 mg/m2， d1 PDN 40 mg/m2， d1-7 （all cycle） 20 mg/m2， d8-14 （cycle1-3 only）,46,Repeat cycle of VBMCP every 35 days for at least 1 year. 体力状态较差（部分或完全卧床，ECOG评分2-4分） 70岁无法耐受VBMCP方案者，接受MP方案治疗,47,4.其他诱导方案 VBMCP+IFN-2 IFN对20%复发病人有效。 治疗时间2年 优点： VBMCP+IFN-2完全缓解率高于VBMCP，缓解时间较长，生存延长。 一组meta分析，ORR分别为54.4%和45.9% 总生存延长5个月，延长无复发生存时间长达7个月。 缺点：费用较高和IFN毒性反应。,48,VCR+Melphlam+CTX+PDN/VCR+BCNU+ADM+PDN （VMCP/VBAP方案交替） 解救治疗VAD,49,VAD 方案,VCR+ADM+DXM 剂量 VCR: 0.4 mg/天 IV 4 天 ADM: 9 mg/m2/天 IV 4 天 DXM: 40 mg po d14, d912, d1720 每28天重复 4 周期 疗效: 70% 的病人可以取得肿瘤负荷减少75%的疗效 中位起效时间: 0.9 个月 VAD 方案可使50的患者达部分缓解（PR), 5-10%的患者达完全缓解 (CR) (蛋白电泳及免疫固定电泳无单克隆球蛋白且骨髓浆细胞5) 。,50,Barlogie B et al. N Engl J Med. 1984;310:1353 International Myeloma Foundation. Basic myeloma statistics. Available at: /main.jsp?type=article&id=738,2019/4/19,51,可编辑,VAD方案 优点在于在伴有高钙血症或肾功能损害的病人中，可获早期缓解。 药物不经肾脏排泄，在肾功衰竭的病人中应用较安全。 突出优点是对造血干细胞影响较小。,52,DVD方案,患者：33位新诊断的MM患者 方案：DVD方案 楷莱：40mg/m2,第1天 长春新碱：2.0mg,第1天 地塞米松40mg/d（口服或静脉），连用4天 每4周一个周期 连续应用6个或更多周期，和/或达最佳治疗反应后再继续应用2个周期,53,Hussein MA, et al. Cancer 2002;95:2160-2168.,54,Hussein MA, et al. Cancer 2002;95:2160-2168.,总有效率达88,55,3年的总生存率为67,Hussein MA, et al. Cancer 2002;95:2160-2168.,DVDT,多中心II期临床 39例初治多发性骨髓瘤患者 治疗方案 楷莱 40mg/m2 IV d1 VCR 2mg IV d1 DXM 40mg d14，第1个化疗周期d1518 Thalidomide（沙利度胺） 200mg，睡前口服 每28天重复1次，共4疗程,56,Ann Oncol. 2004 Jan; 15(1):134-138,疗效 总有效率74，CR 4人（10）；PR 25人（64） 微小反应3人（8） 级毒副反应 中性粒细胞减少：15 血小板减少15 深静脉血栓10% 便秘10，皮疹5，外周神经病5,57,Ann Oncol. 2004 Jan; 15(1):134-138,反应停 (Thalomid),口服免疫调节剂 谷氨酸衍生物 具有抗血管生成和诱导凋亡的作用,58,N,O,N,H,O,O,O,59,IL-6 TNF IL-1,IGF VEGF bFGF,浆细胞,间质细胞,ICAM, VCAM,X,X,X,X,X,反应停的抑制作用,反应停的作用机制,X,血管,NF-B, CIAP-2, FLIP,Caspace-8, TRAIL,IL-2 -IFN,PBMC CD8 NK cells,Thalidomide 25mg 300mg/d 中位有效剂量 200mg/d 低剂量 Thalidomide的作用机制 抗炎 免疫调节作用 抑制巨噬细胞分化分泌INF-和IL-2,60,Thalidomide,61,62,2,4,6,8,5,10,20,50,100,200,治疗时间（月）,肿瘤负荷,DXM对反应停的增效作用,HCVAD,反应停,200,400,600,600+Dexa,63,反应停联合DXM在初治患者的疗效,病例数,PR/CR %,深静脉血栓,Mayo,50,64,MDACC,69,130,24,ECOG*,69,51,103,107,18,3,TD联合,D单药,*Rajkumar et al, ASH 2004, Abst #205,华法令1.0 mg抗凝 n,5,无抗凝治疗 n,p.05,反应停 (Thalomid),口服免疫调节剂, 谷氨酸衍生物 具有抗血管生成和诱导凋亡的作用,64,N,N,H,Lenalidomide (CC-5013; Revlimid),Lenalidomide/Dexamethasone (RD) vs Lenalidomide/Low-Dose Dexamethasone (Rd) in Transplant-Ineligible Patients,Randomized multicenter Phase III ECOG E4A03 study RD arm (223 patients) Lenalidomide 25 mg (days 1-21) Dexamethasone 40 mg (days 1-4,9-12,17-20) Rd arm (222 patients) Lenalidomide 25 mg (days 1-21) Dexamethasone 40 mg (days 1,8,15,22) Primary endpoint: response rate at 4 months,65,Rajkumar et al, Blood 2007 110: Abstract 74,Results From Lenalidomide/Dexamethasone (RD) vs Lenalidomide/Low-Dose Dexamethasone (Rd),66,Rajkumar et al, Blood 2007 110: Abstract 74; Jacobus et al., Blood 2008 112: Abstract 1740,Bortezomib (PS 341; Velcade),作用机制 可逆性抑制26S蛋白酶体的糜蛋白酶样活性 通过抑制蛋白酶体阻止泛素化蛋白的裂解 破坏细胞的自稳状态,引起凋亡,67,Velcade (bortezomib): prescribing information, 2004,68,硼替佐米,69,Bortezomib (PS-341, Velcade),疗效,%,n,100,193,Total,6,12,CR IF +,4,7,CR,17,33,PR,Bortezomib 1.3 mg/m2 IV d 1, 4, 8, 11 x 最多8周期,或达到 CR的再给2周期,27%,Richardson, et al. NEJM 2003; 348:2609-2617,Bortezomib vs 大剂量DXM治疗复发的MM,70,*DXM治疗进展的患者给予bortezomib治疗,APEX研究, III期临床,DXM 40 mg PO* Days 14, 912, 1720 5周一疗程 4 周期 (n=336),Bortezomib 13 mg/m2, IV Days 1, 4, 8, 11 3周为一疗程8 周期 (n=333),DXM 40 mg PO Days 14 28天一周期 5 周期,Bortezomib 13 mg/m2, IV Days 1, 8, 15, 22 5周为一疗程3 周期,接受过13个疗程治疗的复发MM患者, 对DXM治疗无抗拒的 (n=569),诱导化疗,维持治疗,治疗280天,治疗278天,Richardson P et al. Oral Presentation. 46th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 47, 2004; San Diego, California abstract 336.5,Bortezomib vs 大剂量DXM治疗复发的MM 疗效总结,71,Richardson P et al. Oral Presentation. 46th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 47, 2004; San Diego, California abstract 336.5,VTD vs. TD in Patients Who Are Transplant Eligible,Study objective VTD vs TD in preparation for autologous stem cell transplantation (ASCT) Study design Randomized trial Three cycles of induction therapy Methods Pts. randomized to either VDT (n=199) or TD (n=200). Stem cells were collected. Consolidation therapy with same treatment to pts. Results drawn from a final analysis of 399 patients.,72,Phase III Bortezomib-Thalidomide-Dexamethasone (VTD) vs Thalidomide-Dexamethasone (TD) Prior to Stem Cell Transplantation (SCT),Cavo et al. Blood 2008 112: Abstract 158,73,Prophylaxis Acyclovir prophylaxis against reactivation of VZV. TEE prophylaxis with low molecular weight heparin, aspirin, or warfarin; fixed low-dose warfarin is effective. Conclusions: In comparison with TD, 3 21-d cycles of VTD as primary therapy significantly increased CR+nCR rates. These response rates translated into significantly higher CR+nCR after first ASCT in the VTD arm. Combinations of novel induction agents, such as VTD, can have a remarkable impact on both pre- and post-ASCT clinical outcome.,Conclusions From VTD vs. TD,Cavo et al. Blood 2008 112: Abstract 158,Bortezomib and Dexamethasone Prior to ASCT in Transplant-Eligible Patients,Phase III, active control, multicenter, open label, randomized Objective: compare the CR rate with vincristine/adriamycin/dexamethasone (VAD) and bortezomib/dexamethasone combinations as induction therapy. Number of severe AE was similar between the arms:,74,Harousseau et al, Blood 2007 110: Abstract 450.,Conclusions From Bortezomib and Dexamethasone Prior to ASCT,Post-induction complete remission (CR) was increased by VD compared to VAD. One-year PFS and OS rates were 93% and 97% with VD and 90% and 95% with VAD, respectively.,75,Harousseau et al, Blood 2007 110: Abstract 450.,76,VISTA Trial: VMP vs MP in Transplant-Ineligible Patients,Study objective: Define the differences in efficacy and outcome between VMP vs MP Study design and method: VMP arm (IV Bortezomib in combination with oral prednisone and oral melphalan) vs MP arm (oral melphalan and prednisone) Primary endpoint: Time to progression (TTP) Secondary endpoints: Progression-free survival (PFS), overall survival (OS), overall response rate (ORR), time to progression (TTP) and duration of response (DOR), and safety,A Phase 3 Study Comparing Bortezomib/Melphalan/Prednisone (VMP) With Melphalan/Prednisone (MP),San Miguel et al Blood 2007 110: Abstract 76; San Miguel et al Blood 2008 112: Abstract 650; Harousseau et al Blood 2008 112: Abstract 650 Mateous et al. Haematologica 2008; 93(4), 560-565,77,Mateos, et al. Haematologica 2008; 93(4) 560-565,VISTA Trial: VMP vs. MP Most Common Adverse Events (in 30% Patients) receiving VMP (n=60),78,VISTA: Updated Results,VMP associated with 36% reduced risk of death. 43% of pts in the MP arm who had subsequent therapy received Bortezomib upon disease progression. Pts who received 4 cycles of Bortezomib: 1- and 2-yr OS: 98.5% and 89%, respectively,San Miguel JF, et al. Blood 2008 112: Abstract 650.,79,Conclusions Adverse events 46% with VMP 36% with MP Patients remained on therapy longer with VMP: 46 weeks with VMP 39 weeks with MP Patients had a longer time to next therapy. Patients also had longer treatment-free survival.,San Miguel et al Blood 2007 110: Abstract 76; San Miguel et al. Blood 2008 112: Abstract 650.,VISTA Trial: VMP vs. MP,These results establish VMP as another option for patients not eligible for SCT.,Bortezomib/Lenalidomide/Dexamethasone in Patients Who Are Transplant Eligible,First-line Phase I/II study assesses safety and efficacy (66 patients). Lenalidomide 15 to 25 mg (days 1-14) Bortezomib 1.0 to 1.3 mg/m2 (days 1, 4, 8, 11) Dexamethasone 40/20-mg (cycles 1-4/5-8) (days 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12) Up to 8 21-day cycles Manageable toxicities All G3/4 hematological (3-15%) G3 hypophosphatemia (8%) DVT/pulmonary embolism (5% with daily aspirin) No treatment-related mortality Overall response rate was 98% (at maximum planned dose 100%) VGPR 71% CR/nCR 36%,80,VRD was efficacious and well-tolerated in NDMM patients.,Richardson et al, Blood 2008 112: Abstract 92,Bortezomib/Lenalidomide/Dexamethasone vs Bortezomib/Dexamethasone Study in Transplant-Eligible Patients,Randomized, multicenter Phase III study ECOG E1A05 (initiated in August 2008) Consolidation therapy for patients after dexamethasone- based induction. VRD regimen Bortezomib 1.3 mg/m2 (days 1, 4, 8, 11) Lenalidomide 15 mg (days 1-14) Dexamethasone 40 mg (days 1, 8, 15) VD regimen Bortezomib 1.3 mg/m2 (days 1, 4, 8, 11) Dexamethasone 40 mg (days 1, 8, 15) Primary endpoint: PFS SCT is deferred until relapse The strategy will further prolong survival.,81,Fonseca and Rajkumar, Clin Lymphoma and Myeloma 2008 5: 315-317,MPT vs MPR in Patients Who Are Transplant Ineligible,Randomized multicenter Phase III ECOG E1A06 study MPT regimen Melphalan (days 1-4) Prednisone (days 1-4) Thalidomide (days 1-28) MPR regimen Melphalan (days 1-4) Prednisone (days 1-4) Lenalidomide (days 1-21) 28 days for up to 12 cycles Primary objective: PFS, OS,82,/ct2/show/NCT00602641?term=e1a06&rank=1,VMP vs. VTP,83,Mateos et al. Blood 2008 112: Abstract 651,Exploring Alkylating (Melphalan) and Immunomodulatory (Thalidomide) Combinations With Bortezomib in Phase III Study in Elderly Transplant-Ineligible Patients,Study Design VMP Arm (80 patients): IV Bortezomib 2x weekly for 1 6-week cycle IV Bortezomib 1x weekly for 5 5-week cycles + oral Melphalan/Prednisone 1xd on days 1-4 of each cycle VTP Arm (87 patients): IV Bortezomib 2x weekly for 1 6-week cycle IV Bortezomib 1x weekly for 5 5-week c