i1[医学]2011第11章时辰药理学与临床合理用药.ppt

第12章 时辰药理学与临床合理用药,临床药理研究所,时间药理学的概念和研究内容,药物毒性的昼夜节律,时间药理学的实际应用,机体节律性对药动学的影响,机体节律性对药效学的影响,主要内容,背景资料,科学研究者在长期的临床实践中发现，相同剂量，相同剂型，相同产地，相同批号的同一药物在不同的给药时间，产生的疗效不一样。 20世纪50年代有学者提出了时辰药理学，其主要根据自身节律变化，选择合适的用药时机，以达到最小剂量，最佳疗效，最小毒性来提高病人的生存质量。 近年来世界各国开展了广泛的药理效应、药物动力学和不良反应与时间周期性变化规律（生物节律）关系的研究，并获得迅速地发展。,一、时间药理学定义与研究内容 时间药理学是研究药物与生物周期相互关系, 选择最佳给药时间，以期获最佳疗效的新兴科学。 时间药理学主要研究内容包括两方面：一方面是机体的昼夜节律对药物作用或体内过程的影响，另一方面是药物对机体昼夜节律的影响。 时间药动学：研究药物动态周期变化； 时间药效学：研究机体对药物反应性的周期变化。,生物节律,“生物节律”在时辰药理学中有着极其重要的地位。生物体本身具有的生物周期称为生物时钟，一天之内有昼夜节律性变化，这就是“生物节律”。 人体的基础代谢、体温变化、血糖含量和激素分泌等功能都是呈规律性节律变化的，这种变化会直接影响药物的吸收、分布和代谢。 经研究证实很多药物的作用与人的“生物节律”有极其密切的关系。同等剂量药物因给药时间不同，作用迥异。,常见的昼夜节律,1.睡眠觉醒的昼夜节律 2体温、血压和心率的昼夜节律： 体温、心率:昼夜节律和睡眠觉醒节律同步，白天觉醒期，体温较高、心率较快；夜间睡眠时，体温较低，心率较慢。 血压:收缩压和舒张压昼高夜低；平均动脉压也有相同的节律。 3单胺类递质的昼夜节律： 脑内5-HT含量昼期高于夜期； 血浆和脑内色苷酸含量的昼夜节律和5-HT正好相反； 鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素峰值都出现在夜间；,4.血液，尿液、唾液成分的昼夜节律 血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低而胰高血糖素浓度在明期较高； 游离脂肪酸含量在明期较高； 血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点； 总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点， 尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性磷酸酶则具有夜高昼低的特点； 尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在4:008:00，而峰值在正午到傍晚。,5内分泌具有昼夜节律 各种激素的合成和分泌都有一定的节律，大多有昼夜节律。 人体肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前最少，清晨觉醒后达到峰值； 人体催乳素分泌量夜间睡眠时明显多于白天觉醒时。,机体节律性对药动学的影响,机体昼夜节律性对药动学的影响表现在影响药物的吸收、分布、代谢及排泄。 1.机体节律性对药物吸收的影响 有些药物在消化道吸收速度早晨比晚上快。 茶碱 tmax Cmax 半衰期 浓度时间曲线下面积 9点用药 缩短 升高 没有差别 没有差别 21点用药 长 低 没有差别 没有差别,机体节律性对药动学的影响,2.机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合的影响 血浆中蛋白具有昼夜节律性，因而对于血浆蛋白结合率高的药物，药物动态、药效也有可能产生昼夜节律性。 安定 Cmax tmax t1/2 AUC0- 9时给药 高 短 没有差别 没有差别 21时给药 低 长,机体节律性对药动学的影响,3.机体节律性对药物代谢的影响 动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性 环已巴比妥 睡眠持续时间 肝脏代谢酶活性最低时间段 最长 肝脏代谢酶活性最高时间段 最短 4.机体昼夜节律性对药物排泄的影响 由于尿的pH有昼夜节律性，水杨酸、阿司匹林等依赖尿的pH从尿排泄的药物，其排泄也存在昼夜节律。 5.机体节律性对反复给药时药物动态的影响,机体节律性对药效学的影响,降血脂药：晚间给药降低血清胆固醇作用强？ 羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂抑制肝脏合成胆固醇的限速酶活性。胆固醇的合成受机体节律性影响，夜间合成增加。 茶碱:一天给药一次的缓释剂，并选择晚饭后给药？ 支气管哮喘患者中多半是黎明前加重的夜间发作型，因此晚饭后给药，以使血药浓度从夜间到黎明保持在一定水平。 高血压患者降压药和利尿药白天用药？ 患者的活动和血压的机体节律性，避免睡前给降压药和利尿药而白天用药更为合理。,如何为病人选择最适宜的服药方案？,过去设计给药方案常常是根据这样一个观点，即假定体内药物浓度的动态变化和机体的反应性恒定不变。 实际上体内药物浓度的动态变化和机体的反应性往往受到机体节律性的影响，只有在认识昼夜节律性的前提下来设计给药方案，才能最大限度地提高疗效，并使不良反应减少到最小。,常用药物按时间分类,1.早上或上午服用的药物 利尿剂，抗高血压药物，抗组胺药物，糖皮质激素，胰岛素 2.空腹或饭前服用的药物 部分降血糖药物，消化系统药物，抗菌药物 3.晚上服用的药物 平喘药，降血脂药物，镇痛药,早上或上午服用疗效最佳的药物,利尿剂如双氢克尿塞在早上服用，除了可避免夜间尿频的不便外，而且更重要的是双氢克尿塞在早晨7点服药疗效好，副作用小，而对于速尿来讲，上午10点服用，利尿作用最强。,早上或上午服用疗效最佳的药物,血压节律性变化在昼夜24小时内呈现“两高一低”现象，即上午911时和下午36时有两个高峰，午夜有一个低峰。 降压药的给药方案 每日两次用药，最好将服药时间放在两个高峰的前半小时至1小时间，使药物显效与血压高峰同步化。 每日服用一次的长效降压药，则以晨七时为最佳服用时间，不宜在睡前或夜间服用。,早上或上午服用疗效最佳的药物,糖皮质激素 在血浆中皮质激素的自然峰值时（早晨78时）一次给药，降低对脑下垂体促皮质激素释放的抑制。 如果在远离峰值时的夜间给药，则严重抑制促皮质激素的释放，而使其在第二天仍处于很低的水平。,早上或上午服用疗效最佳的药物,胰岛素 糖尿病人的空腹血糖、尿糖都有昼夜节律，在早晨有一峰值。 胰岛素的降糖作用，在上午（峰值时为10时）的作用较下午强。 可植入体内胰岛素自控给药装置，可按血糖浓度的昼夜节律定量给药。,空腹或饭前服用疗效最佳的药物,部分降血糖药物 磺酰脲类为刺激胰岛分泌胰岛素（如优降糖，氯磺丙脲，格列本脲，糖适平，格列喹酮）应于饭前服。 双胍（立克糖）降低食物吸收及糖原异生，有胃肠道不适反应，须饭后服用。 -葡萄糖苷酶抑制药（拜糖平）在肠道内竞争抑制葡萄糖苷水解酶，降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，故餐中服。,空腹或饭前服用疗效最佳的药物,消化系统药物 为了更好的发挥药效，消化系统药物大多在餐前服用，而人的胃酸分泌从中午起开始缓慢上升，至20时左右急剧升高，22时达到高峰。因此晚上18 22时临睡前加服1次效果更好。如西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑等治疗胃及十二指肠溃疡药。,空腹或饭前服用疗效最佳的药物,抗菌药物 抗菌药中多数药物的吸收受食物影响，空腹服用生物利用度高，吸收迅速，如头孢菌素类。,宜晚上服用疗效最佳的药物,平喘药 支气管哮喘患者中多半是黎明前加重的夜间发作型。白天气道阻力最小，凌晨0 2时最大，此时对组胺最为敏感。 因此茶碱缓释剂、博利康尼应选择晚饭后给药方法，可使血药浓度从夜间到黎明保持在一定水平。,宜晚上服用疗效最佳的药物,降脂药： 肝脏合成胆固醇的峰期多在夜间，晚餐后服药有助于提高疗效。因此如服用血脂调节药如洛伐他汀，辛伐他汀，宜提倡睡前服。 麻醉性镇痛药 ： 吗啡的镇痛作用在15时给药最弱，21时给药最强。,抗肿瘤药物,不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性。 正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度也存在着时间差异性。 癌症时间化疗:根据机体、肿瘤、药物代谢三者的生物节律，选择合理用药时相，达到减少毒性，提高疗效，改善生存质量的目的。,在实验室动物身上进行的时间药理学的基础研究表明有30种以上的抗癌药物的细胞毒性作用在24h内的波动范围超过50%，其作用机制涉及到细胞代谢、细胞增殖过程以及药代动力学的周期性变化。 例如:对艾氏腹水癌小鼠，用阿霉素治疗，每日一次，共410天。 阿霉素 存活期 中午12时给药 延长60%80% 夜间给药 存活期缩短20%,癌症时间化疗,癌症时间化疗具有两方面的优势: 1)减少化疗药物的毒性，保持标准