临床医学]抗血管生成与肿瘤放射治疗.ppt

抗血管生成与肿瘤放射治疗,浙江省肿瘤医院放疗科 郑 晓 教授,目 录,肿瘤放疗治疗的现状 提高放疗效果的方法 基础研究结果的启示 临床应用的初步体会,肿瘤放疗治疗的现状,放疗发展史及地位,1895,德国物理学家伦琴发现X射线,1899,有人开始用X线治疗皮肤癌,1898,居里夫人首次提炼出放射性元素镭,1905,进行了第一例镭针插植,1920,200千伏级深部X线机问世开始了“深部X线治疗时代”,放疗发展史及地位,1928,第二届国际放射学会采纳并推广伦琴作为放射剂量单位,1951,第一台远距离60C0治疗机在加拿大问世,1953,英国的Hammer Smith医院最早安装了直馈型行波 加速器,（设计始于1949年）,本世纪,调强加速器,肿瘤的放射治疗效果,70%的肿瘤病人接受放疗,肿瘤的放射治疗效果,肿瘤放疗治疗的现状,40%的病人就诊时已属晚期 大部分难以完全手术切除 单纯放射治疗的中位生存期9-10月 5年生存率5%左右,单纯放疗局控率,以往认为放疗剂量60Gy，胸内控制率为50%（20年前的资料） 纤支镜检查结果：局控率低，剂量60Gy，20%的患者完全控制 实际局控失败可能更高,提高放疗效果的方法,如何改善局控？,联用放射增敏药物 改变分割方案 三维适形放疗技术,放化疗结合模式 化疗+放疗 同步（低剂量，常规剂量） 同步放化疗+巩固化疗 诱导化疗+同步放化疗 联合靶向药物治疗 联合抗血管生成治疗,如何改善局控？,“饿死肿瘤疗法” 理论提出者 哈佛医学院儿童医院医疗中心外科研究室主任 1994 年发现血管抑素 Angiostatin, 1997 年发现内皮抑素 Endostatin,Judah Folkman教授,抗血管生成治疗,(Folkman,J.Ann. Surg., 1972),第一步：直径大于12 mm3的肿瘤释放VEGF及招募 bFGF因子启动肿瘤血管生成步骤。,第二步：VEGF及bFGF刺激毛细血管内皮细胞增殖及内皮细胞迁移肿瘤，形成血管供给肿瘤所需营养物质。,第三步：血管内皮抑制素靶向毛细管内皮细胞，抑制正在形成的肿瘤血管。,第四步：在内皮细胞表面可以识别血管内皮抑制素的特异性受体诱导毛细内皮细胞死亡。,第五步：携带营养的新形成的血管被破坏。,第六步：由于缺少营养供给，肿瘤细胞死亡。,抗血管生成治疗原理,靶向药物有70%与抗血管生成有关,2004年 美国 FDA 批准针对新生血管的单克隆抗体 贝伐单抗 ( Avastin ）上市 作为晚期大肠癌提高化疗效果的药物 2005年 FDA 批准双靶点既针对 EGFR 又针对 VEGFR的 索拉非尼 ( sorafenib ) 治疗肾细胞癌 2006年 批准另一双靶点的药物“SUTENT”上市 治疗恶性胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌 范得他尼（ Zactima ）治疗甲状腺癌 。,血管生长抑制剂杀灭了新生血管，会不会使得肿瘤乏氧，降低放疗的效果？,问 题,基础研究结果的启示,放疗联合抗血管生成治疗的基础实验 一,HAECs: Human aortic endothelial cells,HUVECs: Human umbilical vein endothelial cells,放疗联合抗血管生成治疗的基础实验 二,Jain的理论,Jain 提出抗血管生成具有改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压。 还有研究表明，放疗能够增加VEGF的表达，产生放射抗拒，更支持了放疗与抗血管生成治疗的必要性。,目前认为抑制血管生成而使放射增敏的机制,阻断血管形成，减少血管密度，血管重组后增加了弥散，减少间质液体内压，氧合状态增加 实验显示肿瘤组织间质的静水压较高，用抗血管生成药物治疗后组织间静水压降低74%，血流增加，有利于化疗药物达到肿瘤细胞 阻断肿瘤细胞自分泌、旁分泌保护性生长因子的作用，直接诱导肿瘤血管内皮细胞凋亡 内皮细胞损坏，血管阻塞，肿瘤中心坏死，肿瘤周边组织存活，具有更好的氧合状态，成为更好的分割照射靶点 几种模式共同作用，或分别作用引起肿瘤放射敏感性增加,临床应用的初步体会,国家一类生物新药 恩度,Endostatin,耐酸 (pH 2.5)、耐热 (100 oC) 溶解度高: 15 mg/ml 非常稳定: 18 月 x 4 oC （注射液）,Endostar (结构示意图),恩度III期临床试验结果,恩度加放射治疗(交流),概况: 9例 女性3例 男性6例 平均年龄64岁 病种 肺癌7例 食管癌1例 喉癌1例 复治 治疗结束4周评价: CR 1 PR 3 SD 2 PD 3,病例,病例一,患者 方XX, 女，37岁，农民 2005-2-2 诊断“右肺癌”行右上肺肿块切除术 病理:中低分化腺癌术后辅助化疗： NP 4个周期 2005-7-29结束 2005-10 右锁骨上肿块2.5 cm 病理：转移性鳞癌 CT: 右锁骨上、纵隔淋巴结转移 局部放疗：6400cGy/32F，右锁骨上6600cGy/33F 左锁骨上5400cGy/27F 同时化疗：DP易瑞沙2 右锁骨上淋巴结注射重组人5型腺病毒注射液 疗效；纵隔淋巴结达PR，右锁骨上淋巴结达CR,2006-3月 右胸壁结节 病理：右胸壁转移或侵润性（腺）癌 局部姑息性放疗：Co-608MeV照射6200cGy31F 继续口服易瑞沙 2006-5月 脑CT大脑多发转移瘤 全脑放疗DT3000cGy10F 加适形加量220cGy/F8F,2006-7-10 右腋下疼痛 胸部CT:右肺内及右胸壁转移,伴局部肋骨破坏，右胸腔少量积液，左下肺小结节。 再次行局部姑息性放疗恩度 包括右腋下、右胸壁肿瘤，采用调强放疗(姑息) GTV220cGyF，共照射29F/42d 4个周期：恩度15mg qd 治疗结束2个周期后 复查胸部CT:右下肺静脉旁软组织影考虑肿大淋巴结较前缩小；右腋窝小淋巴结肿大，较前明显缩小。,方xx 2006.9.8摄(治疗后),病例二,患者 裘XX ，男，65岁 退休 2006-6月 咳嗽、痰血 胸部CT:右肺门肿块伴纵隔淋巴结肿大，肺癌首先考虑 纤维支气管镜检查病理：右肺上叶开口中分化腺癌 2006-6-16：NP3周期 2006.8.17结束 化疗后复查胸部CT显示病变无明显变化 2006.9.11、2006.10.5改用NP +恩度 15mg Qd14化疗 化疗后感咳嗽、胸闷加重 2006-11-10 放射治疗联合恩度治疗: 放疗剂量DT30Gy15Fx20Days 后改调强放射治疗加量DT36Gy18Fx27Days(共计47天) 锁骨上电子线加量DT24Gy12Fx,裘xx (治疗前),2006.6.12摄,放疗中期,2006.12.4 摄,30GY,(放化疗结束时),2007.1.18摄,肿瘤缩小、出现肺炎,放化疗后1个月,2007.2.21摄,(肺炎好转),放化疗后2个月,病例三,杨xx，女，51岁，退休工人 2005-4-28 诊断“左下肺癌”行左下肺叶切除术 术中见左下肺背段约33cm肿块 病理：（左下肺）中分化腺癌，支气管切缘阴性，上纵隔0/1，肺门2/2，下肺韧带旁1/1，下肺根部1/4，主动脉窗0/2，支气管旁4/6，横膈1/1只淋巴结转移. 术后行化疗：GP 4个周期，末次化疗时间：2005.8.9.此后定期复查. 2005-12 起血清CEA指标逐步升高 2006-4 CEA42.9ng/ml上升到116ng/ml PET-CT检查提示:左肺残端近主动脉旁软组织密度影，考虑为复发。 2006.8行姑息性全身化疗：NP治疗4个周期。 然后行局部姑息性放疗加恩度：左下肺照射6000cGy/29F，双锁骨上区照射5000cGy/25F 结束后胸部CT提示:左下肺病灶不明显。 CEA18.2ng/ml（070425为8.1),治疗前,治疗后CEA18.2ng/ml,病例四,患者王xx，男，55岁 2006-6月底 进食梗阻，干饭时明显 胃镜提示:食管距门齿2330，3335cm新生物 病理提示：多灶性中分化鳞状细胞癌。 2006-7-11 行食管癌根治术（胸腹颈三切口） 术后病理：食管中下段多灶性溃疡肿块型中分化鳞癌 上、下切缘阴性伴纵隔淋巴结4/18转移 术后出现声音嘶哑，考虑喉返神经损伤所致 术后2周: 右锁骨上区出现肿块，质硬，固定， 行消炎处理后好转，有反复,细胞学检查：低分化鳞癌 诊断“食管癌术后右锁骨上转移” 化疗方案: DF 3次.末次化疗时间2006-11-1 右锁骨上肿块退缩不明显，遂收入院 胸片：食管癌术后改变，两肺未见明显实质性病变 食管钡片：食管癌术后改变，未见明显吻合口狭窄及瘘 胃镜提示：残食管（距门齿21）以下受累吻合口： 食管癌术后化疗后残食管吻合口复发 B超：右颈根部、右锁骨上实性肿块（转移灶） ECT：右肩胛骨及第10后肋代谢轻度活跃.,在我院行超分割放疗前后等中心:39.2Gy/28F/14D 然后缩野吻合口避开脊髓加量19.6Gy/14F/7D 右锁骨上加量19.6Gy/14F/7D 左锁骨上加量10Gy/5F/