抗菌药物-磺胺、喹诺酮类.ppt

antibacterials,抗 菌 药,1、合成抗菌药,喹诺酮类抗菌药,噁唑烷酮类抗菌药,磺胺类抗菌药,抗真菌药,抗病毒药,抗艾滋病药,抗菌药物分类,杀菌剂(bactericide),抑菌剂(bacteriostatic),2、抗生素,-内酰胺类,青霉素类,头孢菌素类,-内酰胺酶抑制剂,氨基糖甙类,大环内酯类,四环素类,其它类别,第一节 磺胺类抗菌药, Sulfonamides, Sulfa Drugs具有对-氨基苯磺酰氨基结构；, 全合成的第一类可有效防治全身性细菌感染的化学治疗药物。生产量大，品种多，易合成，价格低，性质稳定，口服有效及抗菌谱广等，由于长效磺胺与抗菌增效剂的发现与创制，使该类药物在医疗上长期以来保留一定地位;, 抑制细菌繁殖，对多种球菌及某些杆菌有抑制作用；可用于治疗脊髓膜炎，上呼吸道，泌尿道，肠道及其他细菌性感染。,一、发展简史,(1) 1908年德国化学家Gelmo合成,(2) 1932年德国人Fritz Mietzsch和Josef Klarer首先合成了红色的磺胺偶氮染料，即2,4-二氨基偶氮苯-4-磺酰胺，盐酸盐为百浪多息。,(3) Domagk发现可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染，并可治愈葡萄球菌引起的败血症。,磺胺米柯定,可溶性百浪多息prontosil soluble,（4）1935年百浪多息这种新药被世人知晓。 Domagk的小女儿因为被针刺了一下而受到链球菌的感染而得了严重的败血症。在采用多种方法治疗无效后， Domagk在绝望中对她注射了大剂量的百浪多息，她很快就恢复了健康。, 百浪多息挽救了美国总统的儿子小FD罗斯福，当时这位病人也是因为感染而生命垂危。, 英国首相温斯顿邱吉尔（肺炎）也是因为受到百浪多息的治疗而恢复健康的。,1935年，Domagk公开了发表百浪多息的抗菌作用， 1939年，光荣获得了诺贝尔医学奖。,（5）当时曾认为偶氮基是抑菌的有效基团,于是合成了一系列偶氮化合物,发现：,a: 凡具有磺酰氨基的化合物便具有抑制链球菌的作用,由此动摇了偶氮基团为生效基团的说法;,b: Prontosil治疗葡萄球菌感染所致的败血症的药理实验结果即化合物在体内与体外药理实验中表现出的抗菌性能不同(无相关性)Prontosil在体外无抑菌作用，在体内经代谢后分解为乙酰氨基苯磺酰胺才具有抑菌作用；,c: 1935年发现乙酰氨基苯磺酰胺在体内和体外均有抑菌作用;,d: 从服用Prontosil患者的尿液中分离出乙酰氨基苯磺酰胺.,工作中心: 偶氮染料 乙酰氨基苯磺酰胺及其衍生物,（6）至1946年合成的磺酰胺类化合物已达5500多种，并有20余种在临床上使用。,有效预防和治疗流行性脑炎,明确了磺胺类抗菌药的作用机理竞争性拮抗PABA,（7）20世纪40年代初期，penicillin开始用于临床，使该类药物的发展受挫。但是，penicillin的过敏反应、耐药性以及化学稳定性等问题导致该类药物又得以发展。,长效磺胺磺胺甲氧嗪（Sulfamethoxypyridazine,SMP）,（8）在寻找抗疟药物中发现TMP对G+和G-具有广泛抑制作用可逆性抑制二氢叶酸还原酶。,磺胺类药物和磺胺增效剂合用，使细菌代谢受到双重阻断，明显增强抗菌作用，并减少耐药性。（复方新诺明的诞生）,P-487,二、基本结构、命名和分类,R2多为杂环取代，此时作用增强,R1多为H，4位上的氨基为抗菌活性必需基团,只有一个结构例外，即 磺胺米隆Sulfamylon,基本结构：,命名: 1、以对氨基苯磺酰胺为母体，磺酰胺基氮原子上的取代物和芳胺氮上的取代物分别称为N1和N4取代基；,4-氨基-N1-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺 磺胺甲噁唑,P-490,磺胺甲嘧啶（Sulfamethazine，1940）,2-(对-氨基苯磺酰胺基)-4-甲基嘧啶,2、以杂环为母体，如果N1上带有杂环时，并标明对-氨基苯磺酰胺基在杂环上的位置,分类:,局部感染用药,肠道感染用药,其醋酸盐或盐酸盐,常用于局部创伤和烧伤感染,在肠道内能保持较高血药浓度而产生抗菌作用,柳氮磺胺吡啶（Sulfasalazine，SASP）,全身感染用药,短效t10h 尿路感染,中效，t =1024h,长效，t 24h,磺胺异噁唑（菌得清，Sufisoxazole）,磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole，SMZ）,磺胺甲氧嘧啶（Sulfamethoxydiazine）,抗菌谱（Antibacterial Spectrum）,尽管磺胺类对广泛的G+和G-有作用,但近年来耐药菌株(大多数脑膜炎球菌,志贺菌,大肠杆菌)已很普遍,故不再选用这些感染的治疗,仅用于某些敏感菌引起的泌尿道感染,诺卡菌病,对青霉素过敏的患者预防链球菌感染及风湿热复发。,三、抗菌谱以及抗菌特点,抗菌特点,1. 为慢效抑制剂,2. 必须足量足程，首次加倍,3. 易受脓液坏死组织或普鲁卡因代谢产物PABA的影响，使磺胺药效下降,故在局部感染应清创排脓,且不应与普鲁卡因合用,4. 哺乳动物可利用外原性叶酸，故对其毒性小,最早在研究抗疟药的过程中找到甲氧苄啶,其对G+和G-有广泛而较强的抑制作用,与磺胺类药物合用,可增强其抑菌作用.,四、抗菌增效剂,与抗菌药物配伍使用能增强抗菌疗效的化合物,P-487,五、磺胺类抗菌药及抗菌增效剂的作用机制, 磺胺类药物能与PABA 产生竞争性拮抗,干扰细菌的正常生长;, 60年代确证了二氢叶酸的结构,并发现PABA为其结构中的一部分;, 后来证明PABA是微生物合成二氢叶酸的重要原料；,P-488,二氢喋啶焦磷酸酯,PABA,谷氨酸,二氢喋酸合成酶,二氢叶酸还原酶,对氨基苯甲酰谷氨酰胺,二氢叶酸,四氢叶酸,叶酸辅酶F,前体,一碳转移酶,蛋白质,+,+,提供一碳单位,外源性二氢叶酸 （人及其他动物）,叶酸还原酶,磺胺类药物,磺胺增效剂,嘌呤嘧啶,P-488,Wood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，这是磺胺类药物在药物化学理论研究方面的巨大贡献。,代谢拮抗(Metabolic Antagonism)：设计与生物体内基本代谢物的结构相似的化合物，使与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的利用，或掺入生物大分子的合成，形成伪生物大分子，导致致死合成(Lethal Synthesis)，从而影响细胞的生长。,P-489,近年来，大多数磺胺类抗菌药物已不再使用，目前临床上仍在使用的药物主要有： 磺胺乙酰钠(SA-Na)，用于眼部感染的治疗； 磺胺嘧啶(SD)，对脑膜炎双球菌、肺炎球菌及溶血性链球菌等感染的疗效较好； 磺胺甲噁唑(SMZ)，与抗菌增效剂（甲氧苄啶等）配伍，用于多种细菌感染的治疗; 作为利尿药及合成降糖药物的应用则更广泛。,典型药物,磺胺甲噁唑,N1-(5-甲基-3-异噁唑基)-4-氨基苯磺酰胺,商品名新诺明,主要临床用途:尿道感染,外伤及软组织感染,呼吸道感染.,用药注意事项:乙酰化率较高,且水溶性很低,易引起血尿、闭尿等,应与碳酸氢钠同服,多饮水;对本类药物过敏者禁用,肝、肾功能不全者慎用；,作用特点:排泄较慢,一次给药后有效浓度可维持16h;与TMP合用制成复方新诺明,其抗菌作用更强,目前临床应用较广.,P-490,P-490,喹诺酮类(Quinolones)抗菌药是指吡啶酮酸Pyridone-carboxylic Acids并苯、吡啶或嘧啶等芳香环组成的化合物及其衍生物的简称。,第二节 喹诺酮类抗菌药,喹啉羧酸类:X=C,Y=C,Z=C,如双氟沙星,多氟沙星,洛美沙星等;,1、结构上，它们分别属于,萘啶酸类:X=C,Y=C,Z=N,如萘啶酸,依诺沙星;,噌啉羧酸类:X=N,Y=C,Z=C,仅有西诺沙星;,吡啶并嘧啶羧酸类:X=C,Y=N,Z=N,如吡咯酸,吡哌酸;,P-495,氯喹,萘啶酸,美国Sterling Winthrop研究所的Lesher等人于1962年发现第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸,一、发展简史,P-492,1)、19621969年第一代，主要通过结构改变来扩大抗菌谱，提高生物利用度和分布性能等,萘啶酸,吡咯米酸,奥索利酸,P-492,2)、19701977年第二代：主要通过结构改造，调整药物的油/水分配系数，从而改善其在体内的转运、分布及抗菌活性。,P-492,3)、19781996年第三代，在6位引入氟原子，7位多为哌嗪或其类似物及衍生物。以诺氟沙星的问世为起点，先后开发了一系列氟代和多氟代喹诺酮类药物。,抗菌活性明显增强；,特点：,抗菌谱广：革兰氏阳性菌、阴性菌、支原体、衣原体、军团菌和分支杆菌等。,P-492,喹啉系列第三代喹诺酮类抗菌药物,诺氟沙星norfloxacin,环丙沙星ciprofloxacin,培氟沙星pefloxacin,P-493,8位取代的第三代喹诺酮类抗菌药物,洛美沙星lomefloxacin,弗洛沙星fleroxacin,巴洛沙星balofloxacin,P-493,三环型第三代喹诺酮类抗菌药物,氧氟沙星ofloxacin,左旋氧氟沙星levofloxacin,芦氟沙星rufloxacin,那氟沙星nadifloxacin,P-493,其他常用第三代喹诺酮类抗菌药,托氟沙星 tosufloxacin,斯帕沙星sparfloxacin,伊诺沙星enoxacin,P-493,4)、1997年至今第四代，为新型喹诺酮类药物开发时期，大多数化合物仍处于研究阶段，正在开发中的且较有发展前景的该类化合物有西他沙星、DC-756、DQ-113、DW-286、HSR-903、T-3811等,西他沙星sitafloxacin,DC-756,二、主要临床用途,抗感染,抗菌谱广,抗菌活性强,药代动力学性质优良,抗肿瘤和抗爱滋病毒,抗结核,降低肿瘤病人的细菌感染机会 肿瘤病人在治疗时常常免疫力下降,某些喹诺酮类药物具有抗结核作用,三、喹诺酮类抗菌药物的作用机理,以DNA回旋酶和拓扑异构酶为作用靶点，通过与酶形成稳定的复合物而干扰细菌DNA的合成，从而抑制细菌细胞的生长和分裂。,DNA回旋酶（gyrase）：喹诺类药物抗G-菌的重要靶点,拓扑异构酶(topoisomease)(四聚体C2E2)： 喹诺酮类药物抗G+菌的重要靶点,P-494,解环连,DNA拓扑异构酶的解环连作用：,四、喹诺酮类抗菌药构效关系,喹啉羧酸类:X=C,Y=C,Z=C,如双氟沙星,多氟沙星,洛美沙星等;,1、结构上，它们分别属于,萘啶酸类:X=C,Y=C,Z=N,如萘啶酸,依诺沙星;,噌啉羧酸类:X=N,Y=C,Z=C,仅有西诺沙星;,吡啶并嘧啶羧酸类:X=C,Y=N,Z=N,如吡咯酸,吡哌酸;,P-495,2、 1位：其取代基的立体摩尔长度 对抗菌作用起关键作用， 烷基：乙基或氟乙基； 脂环烃：环丙基取代最佳； 芳烃基：2,4-二氟苯基和4-羟基苯基为佳； 1位和8位成环形成光学异构体时以S-异构体活性为佳；,4、3位羧基和4位酮基是该类药物产生药效必不可少的部分,3、 2-位上引入取代基后，其活性减弱或消失,P-495,5、5位以氨基取代时抗菌作用最佳。 其它基团取代时，活性减小。 该位取代基对活性的影响为电性 效应和立体效应的综合表现。,6、6位以F取代效果最好：H,F,Cl,Br,CH3,SCH3,COCH3,CN和NO2， F的引入可使化合物与DNA螺旋酶的结合性增强217倍 细胞渗透性增强170倍 F Cl CN = NH2 = H,P-495,7、取代以(具有取代基或无取代基的)五/六元杂环时均有较好的抗菌活性；,8、8位以F,OCH3,Cl,NO2,NH2 取代 均可使活性增加。其中以氟取代 衍生物的生物活性最佳，但它有 引起喹诺酮光毒性(phototoxicity) 的危险。若为甲基、甲氧基或乙 基取代，则光毒性减少。,P-495,光毒性(phototoxicity)是指皮肤第一次接触光毒性物质后，在无害的日光照射强度下诱发产生的异常的皮肤反应，通常发生在暴露于光照下的皮肤区域，表现为急性发病，类似于晒斑，严重者可形成大疱或湿疹样皮疹，甚至发展至非照射部位。,在皮肤组织中的光感物质，又称色基，能吸收比正常组织多的紫外线的能量，这些能量很快即转移到细胞部位，通过光化学作用，产生单态氧O2，氢氧根OH-，并使细胞膜上的蛋白质、脂肪酸，细胞核中的DNA，以及细胞浆中的溶酶体发生变化，引起毒性反应。此种反应可发生于任何人。,P-496,五、结构与抗菌谱的关系,1. 保持对革兰阴性菌的高度活性,P-496,2. 改善对革兰阳性菌的活性,P-496,3. 增加抗厌氧菌的活性,P-496,4喹诺酮类药物通常的毒性, 喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和酮碳基，极易和 金属离子如钙、镁、铁、锌等形成整合物，不仅降低了药 物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇 女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。 光毒性。 药物相互反应(与P450)。 另有少数药物还有中枢渗透性增加毒性(与GABA受体结合)、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。,P-496,P-496,5. 药物代谢动力学与化学结构的关系,P-496,诺氟沙星(氟哌酸),1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸； 1-Ethyl-6