依诺肝素钠说明书翻译.doc

核准日期：2009年8月12日修改日期：依诺肝素钠注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警示语：椎管内血肿。当实施椎管内麻醉（脊麻和硬膜外麻醉）或椎管穿刺时应注意，使用低分子肝素或肝素类物质预防血栓并发症的病人，有可能引起椎管内血肿，导致长期甚至永久性瘫痪，以上事件很少发生。放置硬膜外导管或反复硬膜外穿刺，合并使用影响止血功能的药物，如非甾体类抗炎药（NSAIDs）、血小板抑制剂或其它抗凝药物等，血肿发生率可能会更高。此种情况，应监测病人神经损害的症状和体征，如发现有可能损伤神经，应紧急处理。医生在对此类病人实施椎管内干预（麻醉或穿刺）时，应进行利弊权衡。【药品名称】通用名称：依诺肝素钠注射液商品名称：克赛Clexane英文名称：Enoxaparin Sodium Injection汉语拼音：Yinuogansuna Zhusheye【成份】化学名称：依诺肝素钠(低分子肝素钠) 化学结构式：分子量：3500至5500道尔顿辅料：注射用水【性状】本品为无色或淡黄色的澄明液体。 【适应症】2000 Axa IU 和4000 Axa IU注射液: 预防静脉血栓栓塞性疾病 (预防静脉内血栓形成) ，特别是与骨科或普外手术有关的血栓形成。 6000 Axa IU, 8000 Axa IU 和10000 Axa IU注射液: 治疗已形成的深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞，临床症状不严重，不包括需要外科手术或溶栓剂治疗的肺栓塞。 治疗不稳定性心绞痛及非Q波心肌梗死，与阿司匹林合用。 用于血液透析体外循环中，防止血栓形成。 治疗急性ST段抬高型心肌梗死,与溶栓剂联用或同时与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）联用。 【规格】（1）0.2ml :2000 AxaIU （2）0.4ml: 4000 AxaIU （3）0.6ml: 6000 AxaIU （4）0.8ml :8000 AxaIU （5）1.0ml :10000 AxaIU 【用法用量】预防静脉血栓栓塞性疾病，治疗深静脉栓塞，治疗不稳定性心绞痛及非Q波心肌梗死时应采用深部皮下注射给予依诺肝素；血液透析体外循环时为血管内途径给药；对于ST段抬高型急性心肌梗死，初始的治疗为静脉注射，随后改为皮下注射治疗。 本品为成人用药 禁止肌内注射 每毫升注射液含10000 AxaIU，相当于100mg依诺肝素。每毫克（0.01ml）依诺肝素约等于100 AxaIU。 皮下注射技术: 根据患者体重调整依诺肝素的注射剂量，注射前需将多余量排出，而在注射之前无需排出注射器内的气泡。预装药液注射器可供直接使用。应于患者平躺后进行注射。应于左、右腹壁的前外侧或后外侧皮下组织内交替给药。 注射时针头应垂直刺入皮肤而不应成角度，在整个注射过程中，用拇指和食指将皮肤捏起，并将针头全部扎入皮肤皱折内注射。 只用于治疗ST段抬高型急性心肌梗死的静脉注射技术：通过静脉通路给予依诺肝素，不能与其他药物混合或同时注射。为避免依诺肝素与其他药物混合，应在给予依诺肝素的前后，使用足量的生理盐水或葡萄糖溶液冲洗静脉通路以清除其它药物。依诺肝素和0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液合用是安全的。 初始3000AxaIU的静脉给药对于初始3000AxaIU的静脉给药，用预填充的依诺肝素，注射器内保留3000AxaIU（0.3ml），排出多余的液体。可将3000AxaIU的剂量直接注射入静脉血管内。冠脉血管成形术的额外静脉负荷剂量： 如果最后一次皮下给药在囊球扩张前8小时以上，冠脉血管成形术患者需要额外的30AxaIU/kg静脉给药。为了确保该小注射量的准确性，推荐稀释药物至300AxaIU/ml。为了得到300AxaIU的溶液，使用6000AxaIU的预填充依诺肝素钠注射液，推荐使用50ml输液袋使用例如生理盐水（0.9%）或5%葡萄糖溶液进行如下操作：用注射器从输液袋中取出30ml溶液弃除。注入全部6000AxaIU依诺肝素钠预填充注射液到剩余20ml溶液的输液袋中。轻轻混合输液袋中药物。用注射器吸取所需的稀释液用于静脉注射。稀释完全后，根据如下公式计算稀释体积ml=患者体重kg*0.1或用下表得出所需注射液的体积。推荐在使用前制备稀释液。在稀释完成后静脉给药注射体积体重需要剂量（30IU/kg）稀释到300IU/ml时需注射体积KgIUml4513504.550150055516505.560180066519506.570210077522507.580240088525508.590270099528509.5100300010一般建议由于肝素有诱导血小板减少症（HIT）的风险，因此治疗期间需常规监测血小板计数。应严格遵循推荐剂量或遵医嘱。 在外科患者中，预防静脉血栓栓塞性疾病 当患者有中度血栓形成危险时（如腹部手术），本品推荐剂量为2000 AxaIU (0.2 ml) 或4000 AxaIU (0.4 ml), 每日一次皮下注射。在普外手术中，应于术前2小时给予第一次皮下注射，当患者有高度血栓形成倾向时（如矫形外科手术），本品推荐剂量为术前12小时开始给药，每日一次皮下注射4000 AxaIU (0.4 ml)。 在蛛网膜下腔/硬膜外麻醉及经皮冠脉腔内成形术时，应特别注意给药间隔，见特殊警告。 依诺肝素治疗一般应持续7至10天。某些患者适合更长的治疗周期,若患者有静脉栓塞倾向，应延长治疗至静脉血栓栓塞危险消除且患者不需卧床为止。在矫形外科手术中，连续3周，每日一次给药4000 AxaIU是有益的。 在内科治疗患者中，预防静脉血栓栓塞性疾病 依诺肝素推荐剂量为每日一次皮下给药4000 AxaIU (0.4 ml)。依诺肝素治疗最短应为6天，直至患者不需卧床为止，最长为14天。 治疗深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞，临床症状不严重任何不确定的深静脉血栓应通过适当的检查尽快确诊。用法和剂量：依诺肝素可用于皮下每日一次注射150 AxaIU/kg或每日两次100 AxaIU/kg。当患者为复杂性栓塞性疾病时，推荐每日两次给药100 AxaIU/kg。在体重高于100kg或低于40kg的患者中，依诺肝素的剂量尚无评价。对于体重高于100kg的患者，依诺肝素的疗效可能轻微降低。对于体重低于40kg的患者，出血的风险可能增加。对于这些病人必须进行特殊的临床监测。深静脉血栓治疗期间：除非有禁忌，依诺肝素应尽早替换为口服抗凝药治疗。依诺肝素治疗应该不超过10天，包括达到口服抗凝药治疗效果所需时间，除非不能达到目的（见4.4部分使用注意事项：血小板监测）。因此应尽早使用口服抗凝药治疗。 治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗 皮下注射依诺肝素推荐剂量为每次100 AxaIU/kg，每12小时给药一次，应与阿司匹林同用(推荐剂量：最小负荷剂量为160mg，之后每日一次口服75至325 mg )。 一般疗程为2至8天，直至临床症状稳定。 用于血液透析体外循环中，防止血栓形成 推荐剂量为100 Axa IU/kg。对于有高度出血倾向的血液透析患者，应减量,即双侧血管通路给予依诺肝素50 Axa IU/kg或单侧血管通路给予75Axa IU/kg。应于血液透析开始时，在动脉血管通路给予依诺肝素钠。上述剂量药物的作用时间一般为4小时。然而，当出现纤维蛋白环时，应再给予50至100 Axa IU/kg的剂量。 与溶栓剂联用或同时与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）联用，治疗急性ST段抬高型心肌梗死在初始静脉注射给予3000 AxaIU后的15分钟内皮下给药100 AxaIU/kg，随后每隔12小时皮下注射一次100 AxaIU/kg（最初两次皮下注射剂量最大为10 000AxaIU）.首剂依诺肝素应在溶栓治疗前15分钟至溶栓治疗（无论是否有纤维蛋白特异性）后30分钟之间给予。推荐疗程为8天，或使用至出院（未到8天）。合并用药：应在症状出现后尽早给予阿司匹林，维持剂量为每日口服75至325 mg，至少30天，除非有其它指征。行冠脉血管成形术患者：如果最后一次依诺肝素皮下注射是在球囊扩张前不到8小时，则不需再次给药.如果最后一次依诺肝素皮下注射是在球囊扩张前8小时以上，则需静脉给予30AxaIU/kg剂量的依诺肝素。为了提高给药剂量的准确性，推荐将药物稀释到300 Axa IU/ml（见只用于治疗ST段抬高型急性心肌梗死的静脉注射技术部分的描述）。75岁或以上的患者，在治疗ST段抬高型急性心肌梗死时不应给予静脉负荷剂量注射。应给予每隔12小时皮下注射75AxaIU/kg剂量（最初两次注射最大剂量为7500 AxaIU剂量）。【不良反应】已有超过15 000名患者在临床研究中接受依诺肝素治疗，由此对依诺肝素进行了评估。包括在1776名有血栓栓塞性并发症风险的骨科或腹部手术患者中用于预防深静脉血栓；在1169名严重活动受限的急性内科疾病患者中用于预防深静脉血栓；559名用于治疗伴有或不伴有肺栓塞的深静脉血栓患者；1578名用于治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗（MI）患者；10 176名用于治疗急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者。在这些临床试验期间，依诺肝素钠的用法用量根据适应症的不同而有所不同。手术后的或严重活动受限的急性内科疾病患者，用于预防深静脉血栓的依诺肝素钠给药剂量为40 mg皮下注射每日1次。在伴有或不伴有肺栓塞（PE）的深静脉血栓（DVT）的治疗中，患者接受每12小时1次1 mg/kg 皮下注射依诺肝素，或每日1次1.5 mg/kg皮下注射依诺肝素。在治疗不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死的临床研究中，依诺肝素钠的剂量为每12小时1次1 mg/kg皮下注射，在急性ST段抬高型心肌梗死的临床研究中，依诺肝素钠给药方案为30 mg静脉快速给药，随后每12小时1次1 mg/kg皮下注射。这些临床研究中观察到的及上市后经验报告的不良反应如下：发生率的定义如下：非常常见（ 1/10）；常见（ 1/100 到 1/10）；不常见（1/1000 到 1/100）；罕见（ 1/10,000 到 1/1,000）和非常罕见（ 400 G/L此外的上市后经验：罕见：伴有血栓症的免疫-过敏性血小板减少症病例；在一些病例中，血栓症合并了器官梗死或肢体缺血（参见注意事项：血小板计数的监测）。其它临床相关不良反应根据系统器官类别、发生率分类、严重程度的降序，下表中包括所有适应症的不良反应。器官类别所有适应症免疫系统异常常见：过敏反应罕见：过敏/过敏样反应肝胆异常非常常见：肝酶增高（主要为转氨酶*）皮肤和皮下组织异常常见：荨麻疹、瘙痒、红斑不常见：大疱性皮炎一般疾病和给药部位情况常见：注射部位血肿、注射部位疼痛、其它注射部位反应*不常见：局部刺激；注射部位皮肤坏死辅助检查罕见：高钾血症*：如注射部位水肿、出血、超敏反应、炎症、肿块、疼痛或反应（NOS）*：转氨酶水平 正常上限的3倍此外的上市后经验：l 皮肤和皮下组织异常罕见：-皮肤血管炎、皮肤坏死通常出现在注射部位（这些现象之前通常会发生紫癜或红斑、浸润和疼痛）。必须停止依诺肝素钠治疗。-注射部位结节（炎性结节，非依诺肝素的囊性包裹）。数天后可消退，不应该导致治疗停止。【禁忌】下列情况禁用本品： - 对于依诺肝素，肝素或其衍生物，包括其它低分子肝素过敏 - 出血或严重的凝血障碍相关的出血（与肝素治疗无关的弥漫性血管内凝血除外） - 有严重的II型肝素诱导的血小板减少症史，无论是否由普通肝素或低分子肝素导致（以往有血小板计数明显下降） - 活动性消化道溃疡或有出血倾向的器官损伤 - 临床显著活动性出血- 脑出血- 由于缺乏相关数据，除需要透析的特殊病例，有严重肾功能衰竭患者（测量体重，按Cockcroft公式，肌酐清除率约30ml/min（见【注意事项】）。对于严重肾功能衰竭患者，应使用普通肝素。- 接受治疗性低分子肝素用药的患者不能行蛛网膜下腔麻醉或硬膜外麻醉。本品不推荐用于下列情况： - 急性大面积缺血性脑卒中，伴或不伴意识障碍。如果是由于栓塞引起的卒中，不能在事件发生72小时内注射依诺肝素。无论是脑卒中的病因，梗死面积或临床严重程度，依诺肝素及其他低分子肝素治疗剂量的疗效尚未建立。- 轻到中度肾功能损害（肌酐清除率在30-60ml/min） - 难以控制的动脉高压 - 急性感染性心内膜炎（一些栓塞性心脏疾病除外）另外，本品在与药物合用时需谨慎(见【药物相互作用】)。有任何疑问请咨询医师或药师 【注意事项】用药注意事项在下述情况中应小心使用本品：止血障碍、肝肾功能不全患者，有消化道溃疡史，或有出血倾向的器官损伤史，近期出血性脑卒中，难以控制的严重高血压，糖尿病性视网膜病变；近期接受神经或眼科手术和蛛网膜下腔/硬膜外麻醉(见【注意事项】)。与所有抗凝药合用时，将发生出血（见不良反应）。如果发生出血，应立即查明出血原因并给予适当干预。 在老年患者特别是80岁的患者，未发现预防剂量的低分子肝素引起出血事件增加，而治疗剂量时则可引起出血并发症。建议密切观察。 肾功能不全患者： 在应用低分子肝素治疗前，需评估肾功能，特别是75岁及以上老年人，主要利用Cockcroft公式以及近期测定的体重确定肌酐清除率（Clcr）评估。男性患者：Clcr=（140-年龄）体重/（0.814血清肌酐），此处年龄单位为“岁”，体重为kg，血清肌酐为mol/l.对于女性患者，需将此公式结果乘以0.85。当血清肌酐单位为mg/ml时，此数值需乘以8.8。在肾功能损害的患者，用低分子肝素的暴露量增加导致出血危险性增大，所以在严重肾功能不全患者（肌酐清除率约为30ml/min）需调整用药剂量，推荐剂量：预防：每日一次2000 AxaIU；治疗剂量：每日一次100 AxaIU/kg。中度及轻度肾功能不全患者，建议治疗时严密监测。 肝功能不全患者：应给予特别注意。 低体重患者（女性45kg，男性30ml/min）：在某些病例，用治疗剂量的依诺肝素时，为了防止用药过量需要监测循环中抗Xa因子的活性（见【注意事项】）。【药物相互作用】为了避免药物间可能产生的相互作用，须将正在使用的药物告知医师或药师。 某些药物或治疗类别可能增加高钾血症的发生率：钾盐，保钾利尿药，转换酶抑制剂，血管紧张素II抑制剂，非类固醇类抗炎药，肝素（低分子肝素或普通肝素），环孢素以及他克莫司，甲氧苄啶。与以上药物合用时有潜在风险。不推荐联合使用下述药物 (合用可增加出血倾向)：用于解热镇痛抗炎剂量的乙酰水杨酸 (及其衍生物)，非甾类抗炎药 (全身用药)，右旋糖酐40 (肠道外使用)。 当本品与下列药物共同使用时应注意：口服抗凝剂，糖皮质激素(全身用药)需要慎用的合并用药：抗凝剂，阿昔单抗，用于抗血小板凝集剂量的乙酰水杨酸(用于治疗不稳定性心绞痛及非Q波心肌梗死)， 贝拉普罗，氯吡格雷，依替巴肽，依洛前列素，噻氯匹定，替罗非班【药物过量】- 意外的过量皮下注射低分子肝素有导致出血并发症的可能。假如出血，某些患者可能需使用鱼精蛋白硫酸盐治疗，但需考虑以下因素：其疗效远低于其用于普通肝素过量时的疗效。由于不良反应（特别是过敏性休克），鱼精蛋白硫酸盐的利益/风险比率应在使用前详细评估。鱼精蛋白给药量依赖于： 注射的肝素剂量（如果上次给予依诺肝素在8小时内，鱼精蛋白100抗肝素单位可中和低分子肝素100AxaIU）； 注射肝素后的时间：- 如果依诺肝素钠给药后8小时以上或需要再次注射鱼精蛋白时，则每100AxaIU的依诺肝素钠需给予鱼精蛋白50 抗肝素单位。- 如果依诺肝素钠注射后12小时以上，则不需要注射鱼精蛋白。这些建议主要针对肾功能正常接受重复给药的患者。通过缓慢静脉注射鱼精蛋白（硫酸盐或盐酸盐）产生中和作用。但是，抗Xa 活性并不能完全被中和。而且，由于低分子肝素的药代动力学特点，中和作用是短暂的，因此可能需要将计算出的鱼精蛋白总剂量在24小时分多次注射（2到4次）。- 原则上，即使是大剂量低分子肝素在服用后也不会出现严重后果（没有事件被报道），主要原因是低分子肝素经胃肠道吸收非常低。应告之医师用药情况以防过量或毒性反应。【临床试验】与溶栓剂联用或同时与经皮冠状动脉介入治疗(PCI)联用，治疗急性ST段抬高型心肌梗死在一个大型多中心研究，有20479名ST段抬高型急性心肌梗死患者接受了溶栓治疗，随机分别接受:依诺肝素3000AxaIU静脉给药后立即给予100AxaIU/kg皮下注射，随后每隔12小时皮下注射100AxaIU/kg一次，或是静脉注射60AxaIU/kg(最高剂量4000 Axa IU)普通肝素治疗，随后根据aPTT调整剂量持续输注。皮下注射依诺肝素直到患者出院或达到最大疗程8天(75%患者至少6天)。接受肝素治疗的一半患者用药不到48小时（89.5%患者大于或等于36小时）。所有患者同时服用阿司匹林至少30天。对于75岁或以上患者依诺肝素剂量需要适当调整：每隔12小时皮下注射75 Axa IU/kg，无需初始静脉注射。在研究中，有4716（23%）名患者在抗血栓形成治疗中，盲态下应用实验药物进行了冠脉血管成形术。如果在球囊扩张前最后一次皮下注射依诺肝素没有超过8小时，则患者不需要另外给药，如果球囊扩张前最后一次皮下注射依诺肝素超过8小时，则需要另外给予一次30AxaIU/kg的静脉给药。依诺肝素显著降低主要终点事件的发生率（联合终点事件包括心肌梗死复发以及所有入组后30天内发生死亡的事件）：依诺肝素组为9.9%，普通肝素组为12.0%（相对风险下降率为17%（p0.001）.心肌梗死复发率在依诺肝素组明显较低（3.4%比5%，p0.001,相对危险降低为31%）。死亡发生率在依诺肝素组较低，两组间并没有明显的统计学差异（6.9%比7.5%，p=0.11）。在主要终点方面依诺肝素的疗效是一致的，与各亚组无关：年龄，性别，心肌梗死部位，糖尿病史或心肌梗死病史，注射溶栓药物类型以及第一次临床症状和开始治疗的时间间隔。依诺肝素相对于普通肝素在主要疗效标准方面，在入组后30天内接受了冠脉血管成形术的患者（10.8%比13.9%，相对风险下降率为23%）和没有接受冠脉血管成形术的患者（9.7%比11.4%,相对风险下降比为15%）都显示出明显的疗效。在30天实验中，大出血在依诺肝素组(2.1%)发生率明显高（P0.0001）于普通肝素组(1.4%)。相对于普通肝素组（0.1%），依诺肝素组的胃肠道出血发生率较高（0.5%），而两组的颅内出血发生率相似（依诺肝素组0.8%，普通肝素组为0.7%）。整个临床效应的联合标准分析统计显示依诺肝素组相对于普通肝素组有明显的优势（p0.0001）：包括死亡，心肌梗死复发，或30天内重大出血（TIMI标准）在内的主要标准方面，依诺肝素的相对风险下降率为14%（11.0%比12.8%），而包括死亡，心肌梗死复发或30天内颅内出血在内的复合指标，相对风险下降率为17%（10.1%比12.2%）。【药理毒理】药理治疗分类: 抗血栓形成药。 -依诺肝素是一种低分子肝素，它将标准肝素的抗血栓和抗凝活性分开。主要特点是相对于抗凝血因子IIa即抗凝血酶活性，其抗Xa活性更高。对于依诺肝素，这两种活性比值是3.6.-预防剂量，其不会明显影响aPTT。-治疗剂量，在活性峰值时，其可以将aPTT时间比对照时间延长1.5到2.2倍。aPTT时间延长反映了残留的抗凝血酶活性。目前尚无在动物中进行的长期研究表明依诺肝素潜在的致癌作用。在Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验、人类淋巴细胞染色体畸变试验等体外试验，以及大鼠骨髓染色体畸变试验等体内试验中，均未发现依诺肝素具有致突变作用。皮下给予每日最多20 mg/kg的依诺肝素并不影响雄性和雌性大鼠的生育能力和繁殖能力。在怀孕大鼠和兔中每日皮下给予最多30 mg/kg的依诺肝素进行致畸研究，未发现依诺肝素的致畸作用或胎儿毒性。在给予大鼠和狗每日15 mg/kg依诺肝素，共13周皮下注射的毒性研究中，以及在给予大鼠和猴每日10 mg/kg依诺肝素，共26周皮下和静脉注射的毒性研究中，除了抗凝作用外，均未发现不良反应。【药代动力学】依诺肝素的药代动力学参数是分别在单次和重复皮下注射推荐剂量，以及随之单次静脉注射推荐剂量时，通过对血浆抗Xa和抗IIa活性的时间测定而评估的。生物利用度经皮注射依诺肝素能迅速并几乎完全被吸收（几乎100%）。血浆活性峰值是在给药后3到4小时之间。血浆活性峰值（用Axa IU单位表示）在预防剂量时为0.180.04（给药2000 AxaIU后）和0.430.11（给药4000AxaIU后），治疗剂量时为1.010.14（给药10000AxaIU后）。静脉注射3000AxaIU后，随之每隔12小时皮下注射100 AxaIU/kg，将导致首个抗Xa因子的峰值水平为1.16 AxaIU/ml（n=16），平均暴露水平接近稳态的88%。在治疗的第二天达到稳态水平。依诺肝素药代动力学特性显示在推荐剂量范围内为线性特点。组间以及组内患者间变化很低。在健康志愿者进行重复每天一次皮下注射4000 AxaIU，在给药后第2天达到稳态水平，并且平均依诺肝素活性高于单次给药后达到稳态水平约15%。单次给药药代动力学可预估稳态下依诺肝素活性水平。在每天两次重复皮下注射100 AxaIU/kg 后，在第3天和第4天达到稳态水平，同时平均暴露水