循证医学第五章Meta分析概要.ppt

2019/4/27,1,循证医学,Evidence-Based Medicine,流行病学教研室 谢娟,第五章 Meta分析 在循征医学实践中的应用,2019/4/27,2,内容提要,Meta分析概述 Meta分析的基本步骤 影响Meta分析结果常见的偏倚和控制,2019/4/27,3,一、 Meta分析概述,20世纪60年代开始，在医学文献中，陆续出现了对多个独立研究的统计量进行合并的报道。1976年G.V.Glass首先将合并统计量对文献进行综合分析研究的这类方法称为“Meta-Analysis”。 20世纪80年代末，该方法被引入我国，中文译名有荟萃分析，二次分析、汇总分析、集成分析等。但无论何种中文译名都有不足之处。因此，很多学者建议仍然使用“Meta分析“这一名称。,2019/4/27,4,一、 Meta分析概述,“The Cochrane Library”一书中，将Meta分析定义为：Meta-Analysis is statistical technique for assembling the results of several studies in a review into a single numerical estimate.（Meta分析是文献评价中将若干个研究结果合并成一个单独数字估计的统计学方法）。 David Sackett等人将Meta分析定义为：A systematic review that uses quantitative methods to summarize the results.（运用定量方法汇总多个研究结果的系统评价）。,2019/4/27,5,一、 Meta分析概述,（一）定义 Meta分析是对具有相同目的且相互独立的多个研究结果进行系统的综合评价和定量分析的一种研究方法。,2019/4/27,6,一、Meta分析概述,（二）Meta 分析的目的 通过扩大样本含量，增加统计学检验效能 评价多个研究结果间的异质性 回答单个研究不能回答的问题 原始研究常常纳入特定类型的患者和明确定义的干预措施。选择上述特征不同的研究可以评估效应的一致性，如果必要，还可评估效应差异的原因。 定量估计研究效应的平均水平 寻找新的假说和研究思路,2019/4/27,7,检验效能,假设检验是统计推断的重要内容,它是应用数学上的反证法和小概率事件实际推断原理,根据样本统计量对总体作出推断,结论具有概率性. 对于任何一次假设检验,不论其结论是拒绝H0,还是接受H0,都有判断错误的可能,即可能犯两类错误.第一类错误(也称型错误)是指拒绝了实际上成立的H0,其概率大小用a表示.假设检验时,研究者可根据研究的目的来确定值的大小,如规定=0.05(即犯第一类错误的概率为0.05),当拒绝H0时,则理论上100次抽样检验中平均有5次发生这样的错误.第二类错误(也称型错误)是指接受了实际不成立的H0,其概率大小用来表示,值的大小一般很难确切估计,只有与特定的H1结合起来才有意义.通常把1-称为检验效能(也称把握度),它的意义是:当两总体确有差别时,按规定的检验水准能够发现该差别的能力.,2019/4/27,8,一、Meta分析概述,（三）Meta分析的指征 需要作出一项紧急决定，而又缺乏时间进行一项新的相关研究； 目前没有能力开展大规模的临床试验； 有关药物和其他治疗，特别是副作用评价方法的研究； 多个研究结果矛盾时。,2019/4/27,9,一、Meta分析概述,（四）Meta分析的条件： 两个及以上的原始研究； 各研究之间的特性没有可影响它们结果的差异； 各研究的结果采用相似的方法进行测量； 各研究的资料都可用(当有的资料仅部分可用时应多加小心)。,2019/4/27,10,一、Meta分析概述,（五）不建议使用Meta分析的情况： 如果各研究间有临床差异，Meta分析则可能无意义，且可能掩盖真正的效果差异(不能依从于统计学方法而需要讨论和临床判断)； 如果每一个(或某些)研究存在偏倚，Meta分析就会简单地综合这些错误; 如果存在严重发表和/或报告偏倚，Meta分析可能产生不恰当的合成。,2019/4/27,11,SR与Meta分析的区别与联系,广义上常将Meta分析也称为SR(定量的SR)。 SR是一种综合文献的研究方法，即按照特定的问题，系统、全面地收集全世界所有已发表或未发表的临床研究结果，采用临床流行病学严格评价文献的原则和方法，筛选出符合质量标准的文献并进行科学的定性或定量合成，最终得出综合可靠的结论。 SR可以是定量SR(包括Meta分析)，也可以是定性SR(不包括Meta分析) 。,2019/4/27,12,SR与Meta分析的区别与联系,SR的质量要高于简单的Meta分析。 Meta分析可以在未经系统分析的情况下简单地将相关研究的结果进行定量合成，尽管合成的结果比单个研究的结果在数学上更为精确，但是由于容易受选择偏倚的影响，获得的结论不一定真实、可靠。,2019/4/27,13,二、Meta分析的基本步骤,提出问题制定研究计划 检索文献 选择符合标准的研究 纳入研究的质量评价 提取纳入文献数据信息 资料的统计学处理 敏感性分析 形成结果报告,确立题目制订研究方案 检索文献 选择文献 评价文献质量 收集文献数据 分析资料和报告结果 解释结果(讨论和结论) 更新系统评价,Meta分析,系统评价,2019/4/27,14,步骤1：提出问题，制定研究计划,提出问题 针对具体的临床问题 可能得到回答 问题的构成要素：简明、准确、具体,2019/4/27,15,步骤1：提出问题，制定研究计划,制定研究计划书 研究目的 研究现状和意义 文献检索的途径和方法 文献纳入和剔除的标准 数据收集的方法 数据统计分析步骤,2019/4/27,16,步骤2：检索资料,预检索 计算机检索结合手工检索 包括所有可能的资源 不限于标准的期刊 (如可能包括未发表的资料) 所有的语言- -而不仅仅是英文 有明确的检索策略，并加以详细说明 应用了哪些数据库 检索了哪些主题词 可以根据这些能重复你的结果 尽可能获得所有相关文献的全文,2019/4/27,17,步骤3：选择符合纳入标准的研究,纳入标准 研究对象 研究设计类型 暴露或干预措施 研究结局 研究开展的时间或文献发表的年份和语种 样本量 随访年限,2019/4/27,18,步骤3：选择符合纳入标准的研究,纳入标准过严的弊端 可能符合要求的文献很少，失去了做Meta分析的意义 纳入标准过宽的弊端 可能大大降低Meta分析结果的可靠性和有效性,2019/4/27,19,步骤4：纳入研究的质量评价,真实性的评价 内在真实性 外在真实性 临床意义的评价 临床适用性的评价,2019/4/27,20,Sackett DL,A:推荐； B:建议推荐； C:应用应谨慎； D:应用受限,2019/4/27,21,RCT质量评价的Jadad 量表,记分为15分 12分：低质量 35分：高质量,2019/4/27,22,RCT质量评价的Jadad 量表,随机化方法 2分：通过计算机产生的随机数字或类似的方法 1分：试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产生的方法 0分：如采用交替分配病例或类似方法的半随机化,2019/4/27,23,RCT质量评价的Jadad 量表,盲法： 2分：描述了实施双盲的具体方法，如使用完全一致的安慰剂或类似的方法 1分：试验称为双盲法，但未交代具体的方法 0分：未采用双盲法或盲的方法不恰当,2019/4/27,24,RCT质量评价的Jadad 量表,失访与退出： 1分：具体描述了失访与退出的数量和理由 0分：未报告失访或退出的数目或理由,2019/4/27,25,观察性研究质量评价的工具,病例对照研究的质量评估标准 NEWCASTLE - OTTAWA QUALITY ASSESSMENT SCALE CASE CONTROL STUDIES 队列研究的质量评估标准 NEWCASTLE - OTTAWA QUALITY ASSESSMENT SCALE COHORT STUDIES -已被Cochrane协作网的非随机研究方法学组用于培训中并推荐使用,2019/4/27,26,图 病例对照研究原理示意图,2019/4/27,27,2019/4/27,28,步骤5：提取纳入文献的数据信息,研究出处、研究者 研究的内容 研究设计类型、方法 研究对象：量、来源、诊断标准、入选和排除标准 干预措施：干预及方法、时间、随访期 结局的测量：指标、测定方法、质控 结果数据、图表 结论,2019/4/27,29,步骤6：资料的统计学处理,制定统计分析方案 选择适当的效应指标 纳入研究之间的异质性检验 模型选择及统计分析 效应合并值的假设检验与统计推断 采用图表表示各个独立研究及效应合并值点估计、区间估计,2019/4/27,30,步骤6(3)：纳入研究的异质性检验,系统评价中研究间任何种类的变异都被称为异质性。 异质性检验的目的：检查各个独立研究的结果是否具有一致性（可合并性）。 由于Meta分析制定了严格的文献纳入及排除标准，确保只有那些具有相同研究目的的文献纳入进来，最大限度地减少了异质性来源。 但是由于一些潜在混杂因素的存在，仍有可能出现不同质的情况，因此Meta分析前必须进行异质性检验。,2019/4/27,31,2019/4/27,32,步骤6(3)：纳入研究的异质性检验,产生异质性的原因： 研究设计 RCT vs 非随机对照研究 不同质量的研究 临床设计 观察对象:年龄、性别、人种、疾病程度、病程长短 病例的纳入和排除标准 干预措施:剂量、给药途径、疗程 结果测量:指标、量度、测量时间、测量方法 统计模型及分析方法 不同研究间疗效之间的变异 基于数据计算的结果 用不同检验得到不同的结果 不同P值大小结果的合并,2019/4/27,33,步骤6(3)：纳入研究的异质性检验,系统评价中研究间任何种类的变异都被称为异质性。 所研究的受试者、干预措施和结局的变异可被称为临床多样性（有时称为临床异质性）； 研究设计中的多样性和偏倚风险可称为方法学多样性（有时称为方法学异质性）； 在不同研究中所评估的干预效应中的多样性被称为统计学异质性，并且它是研究间临床和/或方法学多样性的结果。 按照惯例，将“统计学异质性”简称为“异质性”。,2019/4/27,34,系统评价的范围将在很大程度上决定系统评价纳入研究差异的大小。 系统评价通常比单个临床试验关注的范围更广 一个常见类比是系统评价将苹果和橘子放在一起，将他们合并在一起可能产生毫无意义的结果。 如果关注苹果和橘子自身，则这是正确的；但如果他们被用于回答更宽泛的关于水果的问题，则不正确。,2019/4/27,35,步骤6(3)：纳入研究的异质性检验,异质性检验的方法：Q检验法 P0.10认为没有异质性 P0.05认为有异质性定量描述异质程度 0.05P0.10为边缘值 需要注意 纳入研究数目较少，有时不能检测出异质性； 纳入研究数目过多，即使研究间结果是同质的，也可能出现P情况。 对Q检验结果的解释要慎重！,2019/4/27,36,步骤6(3)：纳入研究的异质性检验,I2：异质性的定量分析 I2值的取值范围：从0%至100% 0%时无异质性，I2值越大，异质性越大； 0%至40%，可能不重要； 30%至60%，可能存在中度异质性； 50%至90%，可能存在实质性异质性； 75%至100%，存在较大异质性。 小于70可接受，超过70则建议分开描述，不合并。100% I2描述了去除抽样误差（机遇）后的异质性。,Q:卡方统计量 df:自由度,2019/4/27,37,步骤6(3)：纳入研究的异质性检验,对异质性的处理： 重新检查数据的提取是否准确； ？ ？放弃/忽略/探索异质性； 造成异质性的原因明确大可将部分研究排除； 选择不同处理模型 各研究的结果同质，可以采用固定效应模型； 各研究的结果不同质，可以采用随机效应模型或放弃Meta分析； 异质性检验的统计量在边缘值附近，最好同时采用上述两种模型分别进行计算后做出分析判断。,2019/4/27,38,图 Meta分析中异质性资料处理的方法,放弃,2019/4/27,39,异质性分析与统计模型,2019/4/27,40,步骤6(4)：模型选择及统计分析,2019/4/27,41,计算 太多数学的内容，有很多计算机软件可以实现。比较权威而且免费： RevMan 5.2.6 RevMan_5.2_User_Guide 常用软件SAS、STATA也可以,步骤6(4) ：模型选择及统计分析,2019/4/27,42,2019/4/27,43,2019/4/27,44,2019/4/27,45,2019/4/27,46,步骤6(6):采用图表表示研究结果,森林图(forest plots)是展示Meta分析结果的标准方式，它在平面直角坐标系中，以一条垂直的无效线(横坐标刻度为1或0)为中心，用平行于横轴的多条线段描述了每个被纳入研究的效应量和可信区间，用一个棱形(或其它图形)描述了多个研究合并的效应量及可信区间。 森林图是以统计指标和统计分析方法为基础，用数值运算结果绘制出的图型。 它非常简单和直观地描述了Meta分析的统计结果。,2019/4/27,47,步骤6(6):采用图表表示研究结果,研究结果(线宽表示其95%CI),研究结果点估计值,其大小代表该研究在Meta分析中的权重,各个研究合并后的效应估计,无效应线,异质性检验，P0.05同质,总效应检验， P0.05合并效应量无统计学意义,I2指数:异质性部分在总变异中所占的比重，反映异质性的严重程度。 I250%，存在比较明显的异质性。,权重指该指标在整体评价中的相对重要程度，多用各研究内方差的倒数。,2019/4/27,48,步骤7：敏感性分析,敏感性分析(sensitivity analysis) 概念：指在排除结果异常的研究后，重新进行Meta分析的结果并与未排除前的结果进行比较，以探讨该研究对合并效应量的影响程度及结果可靠性。 目的：用于评价一定假设条件下所获效应合并值的稳定性。,2019/4/27,49,步骤7：敏感性分析,敏感性分析的方法 按不同研究特征对纳入的文献进行分层Meta分析，比较合并效应间有无显著性差异； 采用不同模型计算效应合并值点估计和区间估计，比较合并效应间有无显著性差异； 从纳入研究中剔除质量相对较差的文献后重新进行Meta分析，比较前后合并效应间有无显著性差异； 改变研究的纳入和剔除标准后，对纳入的研究重新进行Meta分析，比较合并效应间有无显著性差异。,2019/4/27,50,步骤8：形成结果报告,课题研究的背景和对象； 资料检索的方法； 统计分析的方法； 结果报告； 讨论。,2019/4/27,51,三、偏倚的种类和控制,Meta分析结果的评价标准： Meta分析提出的临床问题是否敏感？效应指标应在生物学上是唯一的，不是模棱两可的； 文献检索方法是否详尽清楚？ 原始文献的纳入标准是否合适？ 是否对每个纳入研究都逐一进行了真实性评价；评价结果的可重复性如何？ 结果合并是否合适？,2019/4/27,52,三、偏倚的种类和控制,（一）偏倚的种类 报告偏倚 一旦研究结论的传播受种种结果自身特性及其指向的影响，就会产生报告偏倚。 文献库偏倚 检索策略或检索工具不具有代表性 纳入标准偏倚 目前尚无公认的研究纳入的统一标准 英语偏倚,2019/4/27,53,2019/4/27,54,抗忧郁药品临床试验论文的选择性发表,在74个FDA注册的研究中，约有 31% 即3449位临床试验的参试者的数据结果并没有公布； 经FDA审核被认为具有正面结果的37个临床研究均被发表，另有一项具有正结果的临床试验未被发表； 那些未取得正结果的临床试验，除了三个被发表，其他30多项，有22项未发表公布，11项通过正面解释的方式被发表； 根据公布的文献，有94%的临床试验显示正结果。相比之下，美国食品药品管理局数据分析显示，只有51%的临床试验是正结果。 NEJM, 2008, 358: 252-260,2019/4/27,55,三、偏倚的种类和控制,(二)偏倚的测量 敏感性分析 进行彻底的敏感性分析，是检查上述偏倚的最佳途径； 如果敏感性分析前后结果差别不大，表明最初的Meta分析的结果较为可靠； 如果分析前后的结果不一致，则在解释结果和下结论时应慎重，提示可能有潜在的因素影响，需进一步研究明确。,2019/4/27,56,三、偏倚的种类和控制,(二)偏倚的测量 漏斗图(funnel plot):识别有无发表偏倚 以效应值作为横坐标，样本含量作为纵坐标绘制散点图。 如果没有偏倚，该散点图会像一