PETCT在淋巴瘤中的应用-复旦大学附属华山医院PET中心.doc

PET/CT在淋巴瘤中的应用复旦大学附属华山医院PET中心 华逢春上个世纪九十年代初期（1990-1991年），随着PET从学院性研究步入临床研究阶段并进行了第一例肿瘤全身显像；1997年美国食品和药品管理局（food and drug administration，FDA）批准了氟-18标记的脱氧葡萄糖（FDG）的临床应用；1999年美国健康卫生财政管理局（Health care financing administration，HCFA）将霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的诊断、分期及再分期的18F-FDG PET检查费用纳入医疗保险可支付部分，2000年3月FDA批准了FDG PET运用于肿瘤及怀疑肿瘤的病人，揭开了FDG PET在肿瘤学以及血液病肿瘤的临床应用。2001年PET/CT的临床应用，加速了PET肿瘤学的基础研究和临床研究进程。本章以淋巴瘤为主，结合美国国立癌症综合网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）淋巴瘤临床实践指南的变化说明PET及PET/CT在血液病中的应用价值及前景。1. PET在淋巴瘤中的应用NCCN变更曲2007年版NCCN的NHL临床实践指南中，当怀疑NHL发生组织学转化时，选用PET扫描或者在无法做PET时用67Ga加倍剂量的延迟显像扫描（二维和SPECT代替），就是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）PET也是非必要的，只是在某些情况下推荐应用的；而2009年版中用PET/CT取代了PET，取消了对67Ga及SPECT的认可；由于采用FDG PET检查结果，使重新修订的疗效评价标准删除了既往不确定的完全缓解（complete remission uncertain，CRu），根据这部分病例的残余组织FDG的摄取与否，相应地归入部分缓解或完全缓解标准内。在2009年版NCCN中，将NHL的亚型是否需要行PET（/CT）检查分为3个层次，如下：对所选病例PET/CT有价值型：滤泡型淋巴瘤（1-2级），但当考虑疾病进展时应该行组织活检或者FDG PET；胃外MALT淋巴瘤（结外边缘带B细胞淋巴瘤）；淋巴结边缘带淋巴瘤；脾边缘带淋巴瘤；外周T细胞淋巴瘤（非皮肤型），治疗结束后PET/CT评价疗效及随访；蕈样霉菌病及赛塞里综合征（Mycosis Fungoides/Sezary Syndrome），T2期以上、大细胞转化型或亲毛囊性蕈样霉菌病，有肿大淋巴结或实验室检查异常者。在特定情况下PET/CT有价值型：套细胞淋巴瘤；原发皮肤B细胞淋巴瘤。PET/CT必须检查型：弥漫大B细胞淋巴瘤，治疗前，治疗结束后PET/CT阳性者改变治疗方案前需要活检，期及期在放疗结束至少8周后（最佳时间尚不清楚）行PET/CT；期及期在化疗3-4疗程后复查PET/CT，所有治疗结束后再次PET/CT，如果阳性需要更改治疗方案需要再次活检。艾滋病相关的B细胞淋巴瘤。2009年版NCCN中，HL的诊断PET/CT完全取代了PET，且已行PET/CT后相应部位不需再行诊断性CT检查。PET的疗效评价部分取消了CRu。PET可用于分期、再分期以及随访HL。标准化疗2-4疗程中PET检查是预后的敏感指标，且是评价ABVD化疗方案很好的独立预后因素。2008年版原发性中枢神经系统肿瘤NCCN临床指南中，原发性神经系统的淋巴瘤应考虑体部PET，以取代CT、骨髓穿刺以及睾丸超声检查。2. PET对淋巴瘤的诊断、鉴别诊断价值恶性淋巴瘤的诊断主要包括以下两个方面：一是确定是否为淋巴瘤及其组织学类型，即淋巴瘤的肯定（病理）诊断；二是通过各种影像学检查方法确定病变累及的部位及范围，即所累及的淋巴结及结外器官，确定其临床分期，以制订临床治疗方案。PET/CT对于比较典型的淋巴瘤的诊断和鉴别诊断有重要的临床意义，由于FDG属于肿瘤非特异度显像剂，对肿瘤的诊断灵敏度较高，但阳性者不能鉴别其肿瘤类型是为何类肿瘤。对于发热待查而临床无明确病变、难以确诊的病例，FDG PET可作为筛查淋巴瘤的方法，初步明确体内是否有病变存在，以排除淋巴瘤，或有异常病变为活检提供定位信息。因为淋巴瘤的大多亚型FDG都是高摄取，且正常组织摄取FDG相对较低，因此对于淋巴瘤来说FDG是一种很好的显像剂，但是感染和炎症的FDG也是高摄取，所以FDG敏感度高而肿瘤特异度差。小淋巴细胞性淋巴瘤可不摄取FDG，MALT可摄取或不摄取FDG，也有不摄取FDG的HL文献报道。对于原发于淋巴结的病变，需要与淋巴结反应性增生、炎症或感染（如淋巴结结核）、结节病相鉴别，这些都有可能导致假阳性。炎症发生时，炎性反应细胞如巨噬细胞、粒细胞等可有FDG的摄取；治疗后由于胸腺的增生也可导致假阳性。另外弓形体、结核杆菌、真菌等感染以及结外器官肉瘤样变都可导致假阳性，治疗后骨髓反应性改变也会混淆病变的鉴别。黏膜相关性淋巴瘤（MALT）、部分小于1cm的病变（特别是低度恶性淋巴瘤）可出现FDG PET的假阴性。结外器官的淋巴瘤还需要于相应器官的原发肿瘤相鉴别。FDG PET显像有时颈部会出现肌肉、棕色脂肪的显影，多为双侧对称，也可不对称。当出现上述情况时需借助PET与CT的融合图像仔细鉴别，如与病变淋巴结鉴别困难，可择日重新进行PET扫描，避免误诊。3. 分期及再分期目前国内外公认的淋巴瘤分期标准由1970年Ann Arbor会议所推荐的临床分期法，1989年Cotswolds会议加以修订的四期标准。由于影像学方法如CT、MRI、PET及PET/CT尚未得到或在临床初期阶段，制定分期标准时并没有参照相关影像学的基础，显然，分期没有考虑病变淋巴结部位及数目，而这是决定治疗决策和影响预后的重要因素。在淋巴瘤分期、再分期中，PET显像一次可得到全身功能信息，比传统分期方法多次、反复检查更准确且更具有经济效益性，PET显像使36%（4/11）NHL病人的分期得到调整，其中上调27%（3/11），下调9%（1/11）。Hutchings等对HL分期表明，PET检查使19%分期上调、5%分期下调，9%的治疗方案改变；而PET/CT相应为17%、5%和7%。PET和PET/CT在评价淋巴结（PET、PET/CT为92%，CT为83%）及器官累及（PET为86%、PET/CT为73%，CT为37%）的灵敏度要优于单独CT；但PET淋巴结的假阳性要高于CT、PET/CT。一项META分析表明，从病人角度分析，FDG PET对淋巴瘤（主要为DBLCL、HL以及滤泡性淋巴瘤）的灵敏度为90.3%、特异度为91.1%；总灵敏度为90.9% （95%可信区间为88.0-93.4%）、假阳性率为10.3% （95% CI为7.4-13.8%）；最大联合灵敏度和特异度为87.8%（95%可信区间为85.0-90.7%）。从病变数目角度分析，总灵敏度为95.6% （95%可信区间为93.9-97.0%）、假阳性率为1.0% （95% CI为0.6-1.3%）；最大灵敏度和特异度为95.6%（95%可信区间为93.1-98.1%）。在HL和侵袭性NHL中，采用低剂量、非增强CT扫描的PET/CT检查在累及的淋巴结及器官方面的灵敏度及特异度均优于常规增强型CT。如果CT扫描时静脉注射造影剂与不增强比较，可增加对肝脏和脾脏病变的准确性；有报道认为低剂量PET/CT（80mAs）扫描与增强的高剂量PET/CT（300mAs）对淋巴结及结外淋巴瘤的分期无明显差异。诚然，高剂量或增强型CT扫描时CT的图像质量较好，病变与血管之间的边界分辨明确，PET/CT的对淋巴瘤的分期比单独PET或CT临床应用更具有优势。Kwee的系统评价结果显示，CT对淋巴瘤分期及再分期灵敏度及特异度较为有限。FDG PET/CT要在灵敏度及特异度都要优于FDG PET及CT。这也是PET/CT临床应用日益广泛的趋势。4. 疗效评价由于肿瘤生物学行为的不同，导致对治疗反应的不一致性，诸如肿瘤生长周期、体积、氧合作用、肿瘤组织不均一性、肿瘤耐药性的存在以及对肿瘤放化疗反应不同等。如何在治疗早期或治疗过程中了解肿瘤的抗药性或对治疗不灵敏度的存在，以便尽早更改治疗方案，对肿瘤的治疗效果及预后重要价值，尤其对高度恶性肿瘤病人能增加其生存率。Romer等研究FDG PET在化疗或免疫治疗的早期预测淋巴瘤对治疗是否有反应。对11例淋巴瘤病人进行动态FDG PET研究，包括化疗前、化疗后1周（7天）及6周（42天）各行一次PET检查，肿瘤标准摄取值（SUV）、肿瘤FDG代谢率（metabolic rate of FDG in tumor，MRFDG）比较结果显示：化疗后1周肿瘤SUV值下降60，化疗2周至6周SUV值会进一步减少42，与化疗前相比FDG 的摄取共降低了79；MRFDG治疗后1周下降67，2周至6周进一步下降71，共下降89。统计表明，化疗前与化疗后1周、化疗后1周与化疗后6周的SUV值、MRFDG的差异有显著意义（p0.001），但FDG摄取减少量与化疗前SUV值以及MRFDG无关，与病人年龄及肿瘤分期亦无相关性。FDG的随访16.0 4.2 月，54的病人处于完全缓解状态。综合分析，1周、6周的FDG摄取参数与临床预后有相关性。1周时，获得长时间缓解者MRFDG要明显低于复发者（p0.045），分别为1.460.75mg/(100mL*min)、2.701.10 mg/(100mL*min)；而此时两者SUV最大值、平均SUV值的差异无显著性。6周时，完全缓解者MRFDG为0.240.22mg/(100mL*min)，而有复发者MRFDG为1.150.62mg/(100mL*min)，P0.018；此时两者SUV最大值与平均SUV值的差异有显著意义（p分别为0.018、0.029）。表明PET能早期即化疗后7天评价淋巴瘤的治疗效果及预后预测。一项META分析表明，PET鉴别HL残余肿瘤组织的总灵敏度为84%（95% CI为71-92%）、总特异度为90%（95% CI为84-94%）；PET鉴别NHL残余肿瘤组织的总灵敏度为72%（95% CI为61-82%）、总特异度为100%（95% CI为94-100%）。放化疗可导致肿瘤周围组织水肿、纤维化和坏死，因此准确鉴别肿瘤治疗后和/或复发及放化疗损伤，对于进一步治疗计划的制定是极有意义的。PET或PET/CT显像则对治疗后残留肿块的肿瘤活性评价有独到的价值，PET/CT可以根据PET来评估CT残余组织的活性程度。Castellucci等对848例淋巴瘤的1120次PET检查图像进行分析，95.8的FDG高摄取病变证实是淋巴瘤的复发及肿瘤组织残余，但是，仍有5左右的FDG阳性是由于炎症的原因所造成的，要加以正确判断。多药耐药（multidrugresistance, MDR）导致的化疗失败是肿瘤治疗中亟待解决的问题，产生MDR的原因是多因素的，但MDR-1基因编码的P-糖蛋白（P-gp）的过度表达是一个重要机制。P-gp是一能量依赖性外排泵，通过影响细胞内的药物聚积使肿瘤细胞对各种疏水性细胞毒药物产生耐药，通过检测多药耐药基因在RNA及蛋白水平的表达情况，可以了解其临床意义及与淋巴瘤疗效的相关性。研究表明淋巴组织本身MDR1基因表达很低，未经化疗的淋巴瘤MDR1基因的表达也很低，但经化疗药物可以诱导淋巴瘤组织MDR1基因过度表达，产生获得性耐药。目前多药耐药（MDR1）基因及P-糖蛋白（P-gp）的表达是较为常用的指标。有必要对PET化疗后阳性患者的耐药性机制进行研究，对于规则化疗后PET阳性者是否产生耐药性、是否需要调整化疗方案进行研究，并与PET阴性的淋巴瘤患者进行比较。5. 预后评价及生存率评估影响淋巴瘤预后的主要因素有年龄、性别、病理类型、分期、全身症状等。淋巴瘤治疗效果的早期评价对于预后评估、病人的进一步处理方案的制定尤为关键。Querellou S等运用PET/CT及常规检查方法对48例侵袭性淋巴瘤(24例NHL、24例HL)的预后进行评估，所有患者行常规检查及3次PET/CT检查：治疗前（PET1）、治疗中（PET2，3例治疗2周期、13例治疗3周期、32例治疗4周期，治疗结束后至少2周）、治疗后（PET3，治疗后12个月后）。治疗中的常规检查评估，28例完全缓解（complete response, CR），其中22例中位随访480天，6例无瘤生存时间（event-free survival，EFS）304天后发现复发；另外16例淋巴瘤部分缓解（partial response，PR），继续治疗后12例CR、3例复发、1例死亡。PET/CT的检查中，24例NHL患者，PET2阴性的EFS中位时间为465天，18例中仅有3例复发；而PET2阳性者，6例中有5例复发，EFS时间更短，仅为233天。24例HL患者中，PET2阴性的EFS中位时间为510天，20例中仅有1例复发；而PET2阳性者，4例中有2例复发，EFS时间更短，仅为270天。Kaplan-Meier生存曲线表明，NHL的EFS (p=0.0006)、生存率（overall survival，OS）(p=0.04)，HL的EFS (p0.0001)的PET2阳性和阴性之间的差异有显著性意义。因此PET及PET/CT可以在化疗的早期（化疗后12个疗程后）根据淋巴瘤病灶数目、活性来预测疗效及预后。6. PET评价干细胞移植的价值对于亲FDG的淋巴瘤患者，干细胞移植前需考虑行PET检查。Schot根据年龄校正的国际预后指数（复发的NHL）和复发霍奇金淋巴瘤积分（复发的HL）不同，上述不同人群在自体干细胞移植前的诱导化疗前及化疗后2疗程PET结果表明，PET低指数的患者自体干细胞移植成功率为80%-100%，为高危险因素的成功率仅为0%-7%。7. PET在骨髓瘤中的应用研究表明FDG PET发现骨髓瘤病变的灵敏度及特异度都较好。PET在鉴别孤立性浆细胞瘤和多发性骨髓瘤的价值尤为明显，并可评价治疗效果以及非分泌型骨髓瘤或髓外为主型病变的随访。有相当一部分病人在明确多发性骨髓瘤病理诊断前，常规影像学考虑转移性肿瘤，PET对其鉴别诊断有一定的价值。FDG PET及PET/CT在淋巴瘤的诊断、分期、疗效监测以及预后评价方面得到了广泛的应用。国际淋巴瘤影像学小组根据已发表的PET文献以及专家们在PET应用于淋巴瘤临床中的经验达成了共识，认为淋巴瘤治疗结束后的PET检查，应至少在化疗或免疫治疗结束3周以上，最好为6-8周进行；放疗或同时放化疗的则为8-12周；治疗结束时，单靠视觉评估足以判定PET结果为阳性或阴性；而判断任何部位最大横径大于2厘米的残余病灶PET活性时，推荐以纵隔血池放射性分布作为对照背景；较小的残余病灶或正常大小的淋巴结（如小于1 cm），如果其代谢活性高于周围组织，应视为PET阳性。共识也同时制定了肝、脾、肺和骨髓组织PET活性的特定判定标准。专家共识强烈推荐使用衰减校正的PET扫描。在治疗过程中用PET扫描进行疗效监测仅限于临床试验或作为前瞻性研究的组成部分。总之，PET/CT对于淋巴瘤的诊断、分期、再分期、疗效评价尤其是早期疗效评价、放射性坏死以及肿瘤复发的鉴别、残留肿块的性质鉴别、预后及生存率评价方面都有着很好的价值，PET/CT推荐流程见图1。FDG PET/CT并不能克服FDG PET的缺点，诸如假阳性、假阴性，因此开发新的氟标记的药物，如反映氨基酸转运、蛋白质合成、核酸合成、细胞膜成分合成的新药具有更好的肿瘤特异度，PET及PET/CT对疾病的临床价值有很大的帮助。问题和展望目前PET类的药物临床广泛应用还比较单一，PET/CT要在血液学舞台中展示其风采，还需要更多新的药物开发和显像剂的合成，正如常规核医学一样标记红细胞、白细胞而快速成像，这些都是新的挑战和课题。FDG PET在淋巴瘤中的应用已经得到了广泛的认可，但是要成为淋巴瘤管理性标志，如成为分期的金标准、预后的独立评价因素等，仍需经历临床的验证和磨砺，存在的一些问题亟待解决。1. 检查费用较贵以及PET分布问题而导致的临床推广及普及的困难。如何像CT、MRI检查一样走向平民化的历程还很漫长；如何