他扎罗汀的研究进展

1 / 8 他扎罗汀的研究进展 健康网讯 :潘小钢综述，毛舒和审校 摘要他扎罗汀是第一个受体选择性、第三代芳香维 要选择性地结合二种维 A 酸受体，但不与维 受体结合。临床安全、有效地用于治疗银屑并痤疮，并用于角化异常性疾并毛囊皮脂腺疾并皮肤癌前期病变，临床开发应用前景广阔。 1 名称、化学结构、构效关系和代谢 1,2 他扎罗汀即乙炔维 A 酸，商品名炔维，分子式 他扎罗汀的分子以直线状三键取代原单双键多烯链，形成坚硬的双芳香基乙炔结构，只能适用于某些维 A 酸受体，因其没有 异构体 ,不会引发潜在的不同维 A 酸受体的活动，该药在结构设计上将原分子中游离羧酸部分用乙脂前体药的形式代替，后者在局部效应和毒性模型中显示有较好的治疗指数。结构中引入烟酸，以保证他扎罗汀乙脂迅速代谢成亲水性游离酸的形式，从而避免药物在体内积蓄及嗜脂性维 A 酸类药半衰期长的问题。将硫原子引入嗜脂环，以利于分子适当的被细胞色素同工酶快速代谢成硫的氧化型，即亚砜和砜。这种氧化途径使药物在体内迅速代谢，活性消失。2 作用机制 3,4 2 / 8 受体选择性他扎罗汀通过活化细胞核受体调节基因转录引发生物学作用。该药是前体 药不与维 A 酸核受体结合，其活性代谢产物与二种维 A 酸受体 (有高度亲合力并激活靶受体，但不与任何维 A 酸 X 受体 (合，特殊的受体选择性使生物学介导途径专一，可避免较广泛的药理作用而引起的副作用。 对基因转录的作用活化的他扎罗汀酸 受体复合物与靶基因启动因子区域维 A 酸反应素结合，而使之活化直接调节基因转录；同时也与核转录因子蛋白结合，负向调节这些因子在多种增生和炎症性疾病中上调，药物对基因直接、间接作用是其抗增生和抗炎症的主要作用机理。 治疗银屑病的机理 5针对银屑病三个主要 发病因素，他扎罗汀调节角质形成细胞的分化异常，改善角质形成细胞的过度增殖，促进炎症消退。具体表现为用药后下调细胞分化标志物从而降低过度分化；明显抑制细胞增生标志物；降低炎症标志物的表达；上调他扎罗汀诱导基因从而发挥抗增生作用，其中 是一种新的肿瘤抑制蛋白，有促进角质形成细胞终末分化作用。 治疗痤疮的机理他扎罗汀治疗寻常性痤疮的基础原理： 直接抗炎作用 :改善过度角化，抑制白细胞活性和早期炎症因子及介质的释放以及免疫调节中转录因子的表达，可做一线药治疗炎症性痤疮。 3 / 8 间接作用 8:调节痤 疮异常角化所致的毛囊皮脂腺导管栓塞，进而溶解微粉刺，抑制其发展成粉刺。这种内环境的改善不利于痤疮丙酸杆菌的繁殖，从而减少了化学趋化因子的释放和中性粒细胞浸润，防止粉刺破裂成为丘疹或脓疱。 他扎罗汀凝胶在治疗银屑病时偶有皮肤刺激性，这使许多医生仍未将其用于痤疮的治疗 9，实际上药物在不同疾病时耐受性也有所不同。早期治疗银屑病时，角质层裂隙及微小裂纹增加了药物透入和刺激倾向，继续治疗随皮损改善，刺激性趋于下降。而痤疮好发部位具有高密度皮脂腺，皮肤较油润，屏障功能未受损害，对局部刺激的敏感性较低。 1997年 许 %他扎罗汀凝胶用于面部寻常性痤疮的治疗，临床疗效及耐受性观察显示： %他扎罗汀凝胶优于 %全反式维甲酸凝胶 10及 %阿达帕林凝胶 11。 3 药代动力学及安全性 1 药代动力学他扎罗汀药代动力学有三个特点：透皮吸收甚少，药物及其代谢产物低于 1%被吸入血液，大部分药物存留在皮肤产生作用。药物在血液中迅速被脂酶转化为具有活性的他扎罗汀酸，再进一步氧化成亚砜、砜以及更极性化的水溶性代谢产物，它们的半衰期为 17 18h。他扎罗汀酸与血浆蛋白的结合率大于 99%，在脂肪中无蓄积。排泄迅4 / 8 速，体外放 射性标记显示，用药后 2 3 天尿检阴性，粪便清除高峰为 2 5 天， 7 天药物已全部清除体外。 安全性他扎罗汀长期应用无口服维 A 酸类药物对血脂、主要脏器、骨骼的副作用，经测试其血浆浓度低于内源性维 酸、达芙文 ,无接触性过敏、光毒性及光变态反应，无致癌及致突变作用。动物皮肤试验未见致畸作用 ,但长期、大量服用可致畸。 议育龄妇女用药应避孕。 三期临床观察外用药可产生轻、中度皮肤刺激作用，如瘙痒、灼热感、红斑、脱屑、干燥，这些反应与用药剂量、剂型有关，不持久，可耐受。为减少局部刺激性，外用药 勿超过体表面积 20%，对生殖器和皱褶部位以 %浓度制剂先试用，或以 %浓度制剂隔日晚间 1 次开始，逐步增加至 %浓度每晚 1次，或选用刺激性较小的霜剂 12。治疗痤疮可用短时接触治疗 13，临床观察每晚 1 次用药 305疗成功率为 64%。治疗银屑病可用皮质类固醇激素类药物和他扎罗汀凝胶早晚各搽 1 次 14。 4 临床应用 银屑病自从 1997 年 许 %和 %他扎罗汀凝胶用于治疗轻、中度寻常型斑块状银屑病以来，该药广泛用于银屑病治疗。临床早期观察 660 例用凝胶及近期 1303 例用霜剂治疗5 / 8 结果显示 12：用药 1 周见效， 4 周明显有效， 12 周达峰值。治疗成功率：凝胶 52% 70%，霜剂 50% 60%；局部不良反应平均发生率凝胶为 %，霜剂为 7%；停药后持续疗效凝胶为8 周，霜剂为 12 周。 %制剂比 %起效迅速，但局部刺激性强，停药后缓解期低浓度制剂长于高浓度制剂。提示以高浓度凝胶快速见效，再以低浓度霜剂维持疗效为最佳选择，或根据皮损部位、严重程度优选相应浓度的制剂。 他扎罗汀凝胶与肤轻松霜剂外用，在改善银屑病鳞屑斑块方面疗效相当，后者在改善红斑方面优于前者。他扎罗汀与高效及中高效皮质类固醇激素联合应用 14可增加总体疗效，延长缓解期，增加了对鳞屑和红斑的效力，减轻了局部刺激作用 (50%)，减少了皮质类固醇激素引起的急性耐受、停药反跳及皮肤萎缩程度。 %凝胶与 %莫米松软膏合用可获得最佳疗效及耐受性。该药与 17 种药物配伍性研究显示： 2 周后降解最少，一般无不良反应，不影响其化学稳定性。 %凝胶在治疗甲银屑病 15中有较好的耐受性，明显减轻甲剥离。该药能改善慢性斑块型银屑病 化学治疗效果， %凝胶副反应较低，基于他们 助减少 痤疮他扎罗汀凝胶用于治疗面部轻、中 度寻常性痤疮安全、可靠、耐受性好。临床观察比较三种 %浓度药物治疗痤疮 12 周显示 10,11：他扎罗汀有效率为 78%，达芙文为 52%，6 / 8 维 A 酸为 49%。他扎罗汀可明显减少非炎症性和炎症性皮损，在暂短的局部刺激反应方面，达芙文小于他扎罗汀，后者又小于维 A 酸。他扎罗汀凝胶与克林霉素洗剂联合应用 16，有效率优于单用他扎罗汀凝胶治疗；在减轻炎症方面，他扎罗汀和红霉素过氧化苯甲酰凝胶联合使用，疗效明显优于其他配方。虽然他扎罗汀加克林霉素或他扎罗汀加红霉素过氧化苯甲酰的联合使用能减轻其单一治疗的副作用，但没有统计学 上的明显差异；在减轻非炎症皮损方面，他扎罗汀凝胶单一治疗优于上述任何联合用药方案。提示优化方案为：非炎症性痤疮首选他扎罗汀单一治疗；炎症性痤疮联合用药。 角化异常性疾病 4他扎罗汀凝胶可有效治疗、改善角化过度、异常性疾病，如：毛囊角化并融合性网状乳头瘤并层板状鱼鳞并寻常性鱼鳞并黑棘皮病等。 毛囊皮脂腺疾并表皮肿瘤和丘疹鳞屑性皮肤病 4近年有报道他扎罗汀用于脂溢性皮炎、酒渣鼻、痤疮样皮炎、嗜酸细胞性毛囊炎、老年粉刺、小棘毛壅症；粉刺痣、线状疣状痣、疣状角化不良瘤；硬化性萎缩性苔藓、扁平苔藓、口腔肥厚型 扁平苔藓 17。 日光性损伤 1824 周临床实验采用 %他扎罗汀霜剂 1 次 /63 例面部日光性损伤，包括：细皱纹、斑状色素沉着、着色斑、弹性纤维变性、毛孔增大、不规则色素脱失、触摸7 / 8 粗糙、皮纹增粗、毛细血管扩张以及光线性角化玻结果显示明显减轻上述多种体征，总治疗成功率为 50%，他扎罗汀酸血浆水平低于内源性维 A 酸标准。 皮肤癌前期病变及皮肤 T 细胞淋巴瘤初探免疫缺陷、应用免疫抑制剂，增加了产生皮肤癌前期病变 (日光性角化、 )19的危险性。应适当防护皮肤的紫外线照射，严密观察，早期发现潜在的 恶变损害。维 A 酸类药物及 5果尚不肯定。 准许应用口服倍克洛汀治疗各期的皮肤 T 细胞淋巴瘤(合征 )20，口服剂量在 300mg/m/d，总体治疗反应率可达 48%。局部皮损外用凝胶，同时结合系统检测及系统治疗。 5 展望 维 A 酸类药物未来研究的基本策略是要解决新类似物的受体亚型及功能选择性问题，随着分子水平研究的进展，新一代具有受体选择性和功能选择